Сучасні підходи до проведення радіонуклідної терапії множинних кісткових метастазів у хворих на рак молочної залози

Вступ

Рак молочної залози (РМЗ) у жінок займає перше місце у структурі захворюваності злоякісними новоутвореннями. За даними аутопсій, метастатичне ураження кісток найчастіше виявляють у хворих на РМЗ (73%) та рак передміхурової залози — 68%. За відсутності метастазів у інших органах і системах саме у цих пацієнтів метастатичне ураження кісток набуває хронічного перебігу. Відтак, покращання якості життя у хворих із множинними кістковими метастазами — один із пріоритетних напрямків сучасної онкології (Вышинская Г.В. и соавт., 2006).

Кісткова тканина є джерелом неактивних факторів росту, що активуються під час процесу резорбції кістки та мають здатність стимулювати ріст ракових клітин молочної залози. Пухлинні клітини при РМЗ продукують фактори, які прямо чи опосередковано індукують формування остеокластів. У свою чергу, в результаті резорбції кістки остеокластами кістковий матрикс виділяє фактори росту, що стимулюють ріст пухлини та кісткову деструкцію (Вышинская Г.В. и соавт., 2006; 2007).

Крім того, пухлинні клітини продукують адгезивні молекули, за допомогою яких вони зв’язуються зі стромальними клітинами кісткового мозку і кістковим матриксом. Зв’язування запускає механізм збільшення синтезу пухлинними клітинами ангіогенних факторів, а також факторів резорбції кістки, що надалі сприяє росту пухлини в кістковій тканині (Вышинская Г.В. и соавт., 2007).

Така зворотна взаємодія між раковими клітинами молочної залози та мікросередовищем кістки призводить до формування хибного кола, що підсилює як кісткову деструкцію, так і прогресування пухлини.

Відомо, що у 30–70% пацієнтів із первинно встановленим діагнозом раку вже є кісткові метастази, які спричиняють розвиток больового синдрому. Больовий синд­ром, вираженість якого збільшується у процесі прогресування хвороби, різко погіршує якість життя та призводить до стійкої інвалідизації. Для запобігання та усунення болю широко використовують медикаментозну терапію, проте застосування анальгетиків не забезпечує стовідсоткового результату; також існують побічні ефекти та обмеження тривалості застосування подібних препаратів. З моменту появи кісткових метастазів хворий практично втрачає шанси на одужання, і, відповідно, основним завданням стає адекватне паліативне лікування (Крылов В.В. и соавт., 2006; Christen­sen M.H., Petersen L.J., 2012).

Сучасні підходи до лікування при кісткових метастазах різноспрямовані: променева терапія, хіміотерапія, гормональна терапія, застосування бісфосфонатів, системна радіонуклідна терапія, а також паліативне хірургічне втручання (Baczyk M. et al., 2007; Das T. et al., 2009). Заслуговує уваги можливість поєднаного застосування різних методів лікування з метою підвищення їх терапевтичної ефективності.

Класична системна радіонуклідна терапія, яка застосовується на сьогодні у хворих із множинними кістковими метастазами, не відрізняється чітко визначеним підходом і вважається переважно протибольовою терапією. Передбачається, що поєднання класичної системної радіонуклідної терапії та бісфосфонатів на фоні адекватної гормональної терапії дозволить покращити терапевтичний ефект та, відповідно, закріпити і подовжити його у період між курсами радіонуклідного лікування. Особливий інтерес викликає такий бісфосфонат третього покоління, як золедронова кислота. Встановлена властивість цього препарату до інгібіції росту клітин ендотелію, з чим пов’язують потенційний антиангіогенний ефект. Золедронова кислота також може запобігати появі метастазів за рахунок пригнічення інвазії екстраклітинного матриксу пухлинними клітинами. Ряд робіт свідчить, що комбінація цього препарату зі стандартними протипухлинними препаратами (таксани, тамоксифен, дексаметазон) або дистанційною променевою терапією призводить до синергічного підсилення апоптозу злоякісних клітин (Крылов В.В., Кравцова О.А., 2005). Важливо також відзначити, що у хворих онкологічного профілю ризик розвитку остеопорозу значно вищий, ніж у популяції (як за рахунок специфічних речовин, що виробляє пухлина, так і за рахунок проведення медикаментозної терапії — андрогенна та естрогенна депривація, застосування глюкокортикоїдів), що впливають на кісткову тканину. Доцільність застосування бісфосфонатів у такій ситуації беззаперечна, адже вони запобігають виникненню остеопорозу та зберігають мінеральну цілісність кісток.

При лікуванні хворих зі злоякісними пухлинами має значення не лише система «пухлина — тканина», а й організм у цілому. При опромінюванні можна досягти регресії пухлини при відносному збереженні нормальних тканин. У цьому разі зберігається здатність нормальних тканин до резорбції та репарації, що вкрай важливо для розсмоктування клітин пухлини, які загинули, та заміщення дефекту тканини в ділянці, що передувала пухлині. Системна радіонуклідна терапія дозволяє максимально сконцентрувати терапевтичну дозу в ділянці пухлини, зокрема, за курс лікування ³²Р метастатична ділянка отримує дозу 16–60 Гр, при застосуванні ⁸⁹Sr — 24–78 Гр (Pandit-Taskar N. et al., 2004; Paes F.M., Serafini A.N., 2010; Lutz S. et al., 2011; Roqué I. Figuls M. et al., 2011).

Гормональний супровід є важливим етапом лікування хворих на РМЗ, особливо при виникненні метастичного ураження. Адекватний вибір препаратів при дисе­мінації процесу включає застосування тамоксифену, прогестинів, інгібіторів ароматази. У свою чергу, гормональна депривація може викликати або підсилювати остеопоротичні зміни в кістках, а відтак — сприяти кістковій метастатичній дисемінації. Отже, застосування бісфосфонатів є необхідною умовою для збереження кісткової системи та досягнення ефекту при проведенні відповідних терапевтичних заходів.

Підходи до лікування при множинних метастазах поєднують системну радіонуклідну терапію з гормонотерапією та застосуванням бісфофонатів, що дозволяє удосконалити традиційну радіонуклідну терапію і використовувати її не лише з метою отримання анальгезивного ефекту. Комбінована радіонуклідно-медикаментозна терапія передбачає досягнення девіталізації метастатичного ураження кісток, часткової регресії метастатичного процесу та можливої репарації. Такий підхід дозволить підвищити якість життя хворих, збільшити безрецидивні періоди і вплинути на тривалість життя в цілому.

Мета роботи — оцінити ефективність комбінованої радіонуклідно-медикаментозної терапії у хворих на РМЗ із множинними кістковими метастазами.

Об’єкт і методи дослідження

Проведено аналіз даних 579 хворих (жінки віком 27–86 років), пролікованих методом радіонуклідної терапії за період 2000–2012 рр. у монорежимі (n=285) та у супроводі гормональної терапії (тамоксифен, летрозол, тореміфен та ін.), бісфосфонатів (клодронова кислота, золедронова кислота тощо) (n=294). Усі препарати призначали згідно з інструкціями. Оцінка включала такі критерії: якість життя пацієнток, тривалість періоду ремісії, гематологічну токсичність, появу додаткових ділянок кісткової деструкції. При огляді пацієнток враховували рухову активність, можливість самообслуговування, локалізацію болю та його інтенсивність за шкалою вербальних оцінок (ШВО) ВООЗ — Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status: 0 — відсутність болю, 1 — слабкий, 2 — помірний, 3 — сильний, 4 — надзвичайно сильний. Загальний статус пацієнток проводили за шкалою Карновського. Протипоказаннями до проведення радіонуклідної терапії, згідно з інструкцією, вважали: період вагітності або годування грудьми, тяжке пригнічення кісткового мозку (тромбоцити крові <100·10⁹/л чи лейкоцити <2,5·10⁹/л), прогнозований термін життя <6 міс. Пацієнтам зі зниженою активністю кісткового мозку чи нирковою недостатністю терапію проводили з урахуванням співвідношення користь/ризик.

Результати та їх обговорення

Усі хворі, яким призначали радіонуклідну терапію (як у монорежимі, так і в медикаментозному супроводі), мали на момент початку лікування виражені зміни в скелеті (рисунок) та больову симптоматику (табл. 1, 2).

Рисунок

Сцинтиграма хворої з множинними кістковими метастазами РМЗ

При призначенні лікування враховували дані обов’язкового сцинтиграфічного дослідження, яке проводили не пізніше ніж за 2–4 тиж до лікування. Сцинтиграфія всього скелета враховувала кількість ділянок ураження, їх локалізацію та інтенсивність накопичення радіофармпрепарату. Найкращі результати у процесі лікування отримані хворими, які мали на початок проведення радіонуклідної терапії невелику кількість метастатичних ділянок із помірноінтенсивним патологічним включенням радіофармпрепарату (за даними остеосцинтиграфії).

Застосування системної радіонуклідної терапії при сильному та нестерпному болі виявилося малоефективним, отже, відбір хворих для проведення такого лікування слід здійснювати на більш ранніх етапах, коли ще зберігаються резервні можливості організму.

Також отримані дані свідчать, що ефективність радіонуклідної терапії починає знижуватися через певний час (4–6 міс); повторні курси, призначені в цей період, дозволяють запобігти поверненню больових відчуттів (залежно від початкового статусу хворого) та закріпити ефект лікування.

Переносимість радіонуклідної терапії охарактеризовано як добру, проте при проведенні повторних курсів можуть виникати явища мієлотоксичності, що, ймовірно, пов’язане зі збільшенням ураження обсягу кісткової системи та зниженням ресурсу кровотворення. Це підтверджують також дані літератури (Paes F.M. et al., 2011).

Важливо, що хворі, які приймали між курсами радіонуклідної терапії бісфосфонати, відзначали більш виражене і триваліше зниження больової симптоматики. Сцинтиграфічні дані, отримані в цей період, свідчили про зниження інтенсивності включення радіофармацевтичного препарату в ділянках ураження, а в деяких випадках — про зменшення кількості вогнищ ураження.

Анальгезивний ефект був виражений при проведенні радіонуклідної терапії як в монорежимі, так і в медикаментозному супроводі, проте при застосуванні ра­діонуклідно-медикаментозної терапії і анальгезивний ефект, і пролонгація ремісії були більшими. Також відзначено вищу якість життя у пацієнток, які отримували радіонуклідно-медикаментозну терапію (табл. 3, 4).

Висновки

1. З метою вчасного призначення радіонуклідної терапії у хворих на РМЗ доцільно проводити обстеження кісткової системи в максимально ранні терміни після встановлення діагнозу.

2. Радіонуклідну терапію оптимально розпочинати при помірному болю.

3. Курси радіонуклідної терапії слід проводити на фоні медикаментозного супроводу (гормональна терапія, бісфосфонати).

4. Для підвищення ефективності радіо­нуклідної терапії мають бути витримані відповідні часові періоди.

Список використаної літератури

• Вышинская Г.В., Рыжков А.Д., Семенов Н.Н., Ротобельская Л.Е. (2006) Костные метастазы — наиболее частая зона метастазирования рака молочной железы: механизм развития костных метастазов, диагностика, проблемы терапии, прогностические факторы. В кн.: Кампова-Полевая Е.Б., Чистякова С.С. (ред.) Клиническая маммология: современное состояние проблемы. ГЭОТАР-Медиа, Москва, с. 362–399.
• Вышинская Г.В., Семенов Н.Н., Рыжков А.Д. и др. (2007) Возможности терапии костных метастазов. Сопроводительная терапия в онкологии, 1–2: 47–53.
• Крылов В.В., Кравцова О.А. (2005) Динамика показателей качества жизни у больных с метастазами в кости в результате паллиативной радионуклидной терапии самарием-оксаби­фором,153Sm. Медицина и качество жизни, 2: 23–30.
• Крылов В.В., Цыб А.Ф., Дроздовский Б.Я. (2006) Радионуклидная терапия у больных с метастатическими поражениями костей. Мед. радиология и радиац. безопасность, 3: 65–74.
• Baczyk M., Czepczyński R., Milecki P. et al. (2007) 89Sr versus 153Sm-EDTMP: comparison of treatment efficacy of painful bone metastases in prostate and breast carcinoma. Nucl. Med. Commun., 28(4): 245–250.
• Christensen M.H., Petersen L.J. (2012) Radionuclide treatment of painful bone metastases in patients with breast cancer: a systematic review. Cancer Treat Rev., 38(2): 164–171.
• Das T., Chakraborty S., Sarma H.D. et al. (2009) (170)Tm-EDTMP: a potential cost-effective alternative to (89)SrCl(2) for bone pain palliation. Nucl. Med. Biol., 36(5): 561–568.
• Lutz S., Berk L., Chang E. et al.; American Society for Radiation Oncology (ASTRO) (2011) Palliative radiotherapy for bone metastases: an ASTRO evidence-based guideline. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 79(4): 965–976.
• Paes F.M., Ernani V., Hosein P., Serafini A.N. (2011) Radiopharmaceuticals: when and how to use them to treat metastatic bone pain. J. Support. Oncol., 9(6): 197–205.
• Paes F.M., Serafini A.N. (2010) Systemic metabolic radiopharmaceutical therapy in the treatment of metastatic bone pain. Semin. Nucl. Med., 40(2): 89–104.
• Pandit-Taskar N., Batraki M., Divgi C.R. (2004) Radiopharmaceutical therapy for palliation of bone pain from osseous metastases. J. Nucl. Med., 45(8): 1358–1365.
• Roqué I. Figuls M., Martinez-Zapata M.J., Scott-Brown M., Alonso-Coello P. (2011) Radioisotopes for metastatic bone pain. Cochrane Database Syst. Rev., (7): CD003347.

Адреса для листування:
Фірсова Марія Миколаївна
04112, Київ, вул. Дорогожицька, 9
НМАПО імені П.Л. Шупика, кафедра радіології

Одержано 14.10.2013