Цінність неінвазивних методів діагностики гастроезофагеальної рефлюксної хвороби

Вступ

На сьогодні проблема гастро­езофагеальної рефлюксної хвороби (ГЕРХ) активно обговорюється у вітчизняних і зарубіжних медичних виданнях (Чернобровий В.М., Мелащенко С.Г., 2011). За Монреальським консенсусом, ГЕРХ — це стан/хвороба, що асоціюється із симптомами та/або ускладненнями, пов’язаними з рефлюксом шлункового вмісту до стравоходу (Vakil N. et al., 2006; 2007).

Згідно з алгоритмом, який рекомендовано Американською гастроентерологічною асоціацією, виконання ендоскопії верхніх відділів травного каналу є першим обов’ язковим кроком у діагностиці ГЕРХ (Kahrilas P.J. et al., 2008). Проте, наявність ерозивних дефектів слизової оболонки дистального відділу стравоходу відмічають лише у 40% хворих на ГЕРХ, у решти пацієнтів патологія ендоскопічно не підтверджується (Kahrilas P.J. et al., 2008). У разі відсутності уражень стравоходу за даними візуальної діагностики за допомогою ендоскопії або рентгеноскопії йдеться про ендоскопічно негативний варіант захворювання, що потребує верифікації діагнозу шляхом проведення функціональних тестів. Золотим стандартом діагностики довгий час вважався добовий внутрішньо­стравохідний рН-моніторинг (Шипулин В.П. и соавт., 2011). Однак висока вартість методу, інвазивність, незручності при проведенні дослідження, яких повністю не вдається позбутися навіть у разі застосування радіокапсули «Bravo», обґрунтовують доцільність проведення діагностичного тесту з інгібіторами протонної помпи (ІПП). Патогенетичний зв’язок ГЕРХ та ІПП є настільки вираженим, що консенсус Vevey-2009 (The Vevey NERD Consensus Group) містить положення про те, що за відсутності терапевтичної відповіді на ІПП діагноз неерозивної ГЕРХ є малоймовірним (Modlin I.M. et al., 2009).

Разом з тим, не всі дослідники погоджуються з надійністю тесту із застосуванням ІПП у діагностиці ГЕРХ, оскільки, за їх спостереженнями, чутливість тесту становить 78%, а специфічність — 54% (Numans M.E. et al., 2004). Варіабельність показників інформативності зумовлена відсутністю уніфікації в проведенні ІПП-тесту (Шипулин В.П. и соавт., 2011). Однією з причин нечутливості до ІПП є некислотні гастроезофагеальні рефлюкси в осіб з гіперсенситивним стравоходом. Саме поняття про некислотні рефлюкси сформоване завдяки впровадженню в практику техніки стравохідного мультиканального інтралумінального імпеданс-рН-моні­торингу (Шипулин В.П. и соавт., 2011). Проте висока вартість дослідження, малодоступність для більшості медичних закладів, певна обтяжливість для пацієнтів не дають змоги широко застосовувати дану методику навіть в економічно розвинених країнах.

Тривають пошуки нових морфологічних ознак ушкодження слизової оболонки стравоходу шлунковим вмістом. По-перше, це дасть змогу відмежувати неерозивну ГЕРХ від функціональної печії, по-друге, — контролювати ефективність терапії, у тому числі із застосуванням ІПП (Шипулин В.П. та співавт., 2011). Стосовно цього перспективним є вивчення у біоптатах слизової оболонки розширених міжклітинних просторів за допомогою трансмісійної електронної мікроскопії (Alvaro-Villegas J.C. et al., 2010). Метод має суттєву перевагу щодо контролю лікування із застосуванням ІПП порівняно з рН-метричною технікою завдяки можливості безпосередньої оцінки ураження. Перешкодою до широкого впровадження в клінічну практику є вартість обстеження та відсутність спеціального обладнання у медичних закладах.

Отже, жодна з окремо вказаних методик не є діагностичним стандартом, оскільки діагностична помилка може досягати достатньо великої частки обстежених хворих. До того ж, окремі методики є дороговартісними або технічно складними у проведенні, що обумовлює часті відмови пацієнтів від їх проведення. Окрім того, застосування інвазивних методів діагностики пов’язане з ризиком травматизації слизової оболонки стравоходу та інфікування Helicobacter pylori. Таким чином, доцільними є розробка та впровадження в клінічну практику неінвазивної доступної методики діагностики ГЕРХ.

Останнім часом велику увагу приділяють вивченню передепітеліальних механізмів захисту слизової оболонки стравоходу від агресивного вмісту рефлюктату. Перед­епітеліальний захист включає слину та секрет підслизових залоз стравоходу, які першими контактують із агресивними факторами (Дорофеев А.Э. и соавт., 2011). Слина відіграє важливу роль у забезпеченні ефективного хімічного кліренсу стравоходу, підтриманні гомеостазу в’ язкоеластичного гелевого шару слизової оболонки стравоходу. Також існують рефлекторні зв’язки між рецепторним апаратом слизової оболонки стравоходу й еферентними нервовими волокнами слинних залоз, які можуть порушуватися за наявності ГЕРХ (Дорофеев А.Э. и соавт., 2011). Отже, важливим є вивчення вмісту окремих компонентів слини у хворих на ГЕРХ.

У попередніх дослідженнях (Бичков М.А. та співавт., 2011) встановлено, що пацієнти з ГЕРХ мають статистично нижчий рівень кальцію в слині порівняно з практично здоровими добровольцями. Разом з тим, існує проблема визначення точки відліку «хворий/здоровий» через значне перекриття площин розподілу рівнів кальцію у слині контрольної та дослідної групи. Зручним методом оцінки ефективності діагностичного тесту є аналіз операційної характеристичної кривої (Receiver Operating Characteristic Curve — ROC), широко відомий у наукових колах, особливо за кордоном. ROC-аналіз передбачає порівняння операційних характеристик тесту — чутливості та специфічності, інтегральною характеристикою для оцінки ефективності тесту є площа під ROC-кривою — AUROC (area under ROC) (Zar J.H., 2007).

Мета дослідження — проведення ROC- аналізу доцільності застосування неінвазивної методики діагностики ГЕРХ за рівнем кальцію слини.

Об’єкт і методи дослідження

Проаналізовано зразки слини 11 хворих на ГЕРХ (середній вік — 29,7±3,5 року). Досліджували нестимульовану слину, зібрану через 30 хв після чищення зубів і ретельного ополіскування порожнини рота дистильованою водою. Вимірювали вміст кальцію в слині за допомогою кальційчутливого барвника арсеназо-ІІІ. Ре­ферентні значення рівня кальцію в слині людини встановлені на 9 практично здорових волонтерах (середній вік — 23,2±2,3 року).

Усім пацієнтам проводили анкетування за модифікованою анкетою Лікерта, а також ендоскопічне обстеження верхніх відділів травного каналу та рН-моніторинг слизової оболонки дистального відділу стравоходу. Під час анкетування визначали типові для ГЕРХ (печія, відрижка кислим) скарги. Аналогічні критерії застосовували для заперечення діагнозу ГЕРХ у конт­рольній групі. Застосовували наступні ендоскопічні критерії гастроезофагеального рефлюксу (неерозивної ГЕРХ): недостатність кардіального жому, почервоніння слизової оболонки, закидання шлункового та/або дуоденального вмісту в нижній відділ стравоходу; ерозивної ГЕРХ — ерозивно-­виразкові ураження слизової оболонки стравоходу.

Статистичну обробку даних здіснювали за допомогою методів варіативної статистики. Комп’ютерну обробку даних проводили за допомогою програмного забезпечення SPSS Statistics 17.0. Статистично достовірними вважали дані при р<0,05.

Результати та їх обговорення

За даними анкетування 11 хворих на ГЕРХ, щоденна печія виявлена у 10 (90,9%), відрижка кислим — у 8 (72,7%), неприємний кислий присмак у роті — у 8 (72,7%) пацієнтів. Ендоскопічні ознаки ерозивної форми ГЕРХ зафіксовані у 2 (18,2%) хворих, гастроезофагеальний рефлюкс ендоскопічно діагностований у 6 (54,6%) пацієнтів. За даними рН- моніторингу дистального відділу слизової оболонки стравоходу, патологічний «кислий» рефлюкс підтверджений у всіх хворих на ГЕРХ.

Середнє значення рівня кальцію в слині у хворих дослідної групи становило 0,63±0,09 ммоль/л, контрольної — 1,02±0,12 ммоль/л (р<0,01).

Побудована ROC-крива (рис. 1) зумовила визначення оптимальної «точки відсічення» та досягнення найкращих результатів щодо чутливості та специфічності даного діагностичного методу. У дослідженні «точка відсічення» відповідає значенню 0,68 ммоль/л — тобто, у пацієнтів з рівнем кальцію у слині <0,68 ммоль/л ймовірно виявлено ГЕРХ.

Рис. 1

Графічне зображення співвідношення між чутливістю та специфічністю за допомогою ROC-кривої

При вказаній «точці відсічення» (рис. 2) чутливість тесту становить 88,7%, специфічність — 72,7%. AUROC=0,848 (за загальноприйнятою методикою така модель відноситься до «дуже добрих»). Асимптоматична значимість такої моделі, безперечно, є статистично достовірною (р=0,009).

Рис. 2

Рівень кальцію у слині обстежених (FN (False Negative) — хибнонегативні результати; FP (False Positive) — хибнопозитивні результати)

За результатами дослідження, частка пацієнтів із захворюванням, яким правильно ідентифікований діагноз, становила 89%, у 73% обстежених осіб обґрунтовано заперечено наявність цієї патології. Прогностична цінність позитивного результату становить 72,7%, негативного — 88,9%. Загальна прогностична цінність тесту становить 90%. Частота виявлення хвороби згідно із нашими дослідженнями (окрема вибірка хворих — 20 осіб), становить 55%. Відношення правдоподібності позитивного результату для даного тесту становить 3,92. Тобто, у особи з наявністю ГЕРХ шанси на позитивний результат тесту у 4 рази вищі, ніж у здорової людини. Відношення правдоподібності негативного результату — 0,15. Тобто, у здорової особи шанси отримати негативний результат тесту у 6,6 раза вищі, ніж у хворої.

Із застосуванням Баєсовських методик та номограми Фагана (T.J. Fagan) визначено, що при частоті захворювання 55% та відношенні правдоподібності ~4, у людини з позитивним результатом тесту ймовірність ГЕРХ становить ~80%, а у особи з негативним результатом тесту — лише 15%.

Таким чином, визначення концентрації кальцію у слині потенційно може стати простим і надійним діагностичним маркером ГЕРХ. Дана методика є неінвазивною, не потребує високовартісної апаратури і придатна до широкого застосування в клінічній практиці.

Висновки

Визначення вмісту кальцію у слині можна застосовувати як простий неінвазивний діагностичний маркер ГЕРХ зі специфічністю 72,7% та чутливістю 88,7%.

Для встановлення прогностичної цінності зниження концентрації кальцію при ГЕРХ необхідне проведення подальших досліджень.

Перспективи подальших досліджень полягають у впровадженні даної діагностичної методики на первинному рівні надання медичної допомоги (окремо або в комплексі з іншими неінвазивними методиками). Методика дозволяє з високою вірогідністю спростовувати діагноз ГЕРХ при негативному результаті та обґрунтовано застосовувати інвазивні методи обстеження для точної верифікації діагнозу при позитивному результаті.

Список використаної літератури

• Дорофеев А.Э., Афанасьев М.В., Рассохина О.А., Сибилев О.В. (2011) Некоторые механизмы эзофагопротекции у больных гастро­эзофагеальной рефлюксной болезнью и их коррекция. Сучасна гастроентерологія, 1(57): 78–83.
• Бичков М.А., Бичкова С.В., Швидкий Я.Б. (2011) Зміни складу слини у пацієнтів ревматологічного профілю зі скаргами на печію. Актуальні проблеми сучасної медицини: вісник Української медичної стоматологічної академії, 4(36): 15–17.
• Чернобровий В.М., Мелащенко С.Г. (2011) Резистентність до інгібіторів протонної помпи при гастроезофагеальній рефлексній хворобі: шляхи розв’язання проблеми (огляд літератури). Сучасна гастроентерологія, 3(59): 78–86.
• Шипулин В.П., Чернявский В.В., Купчик Л.М. (2011) Рецидивы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: возможные пути решения проблем. Сучасна гастроентерологія, 4(60): 107–111.
• Alvaro-Villegas J.C., Sobrino-Cossío S., Hernández-Guerrero A. et al. (2010) Dilated intracellular spaces in subtypes of gastroesophagic reflux disease. Rev. Esp. Enferm. Dig., 102(5): 302–307.
• Kahrilas P.J., Shaheen N.J., Vaezi M.F. et al. (2008) American Gastroenterological Association Medical Position Statement on the management of gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology, 135(4): 1383–1391, 1391.e1–5.
• Modlin I.M., Hunt R.H., Malfertheiner P. et al. (2009) Diagnosis and management of non-erosive reflux disease — the Vevey NERD Consensus Group. Digestion, 80(2): 74–88.
• Numans M.E., Lau J., de Wit N.J., Bonis P.A. (2004) Short term treatment with proton pump inhibitors as a test for gastroesophageal reflux disease. A meta-analysis of diagnostic test characteristics. Ann. Intern. Med., 140(7): 518–527.
• Stanghellini V., Armstrong D., Mönnikes H., Bardhan K.D. (2004) Systematic review: do we need a new gastro-oesophageal reflux disease questionnaire? Aliment. Pharmacol. Ther., 19(5): 463–479.
• Vakil N., van Zanten S.V., Kahrilas P. et al. (2006) The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence based consensus. Am. J. Gastroenterol., 101(8): 1900–1920; quiz 1943.
• Vakil N., van Zanten S.V., Kahrilas P. et al. (2007) The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus. Z. Gastroenterol., 45(11): 1125–1140.
• Zar J.H. (2007) Biostatistical analysis (5th Edition). Prentice-Hall, Inc., New York, 960 p.

Адреса для листування:
Бичков Микола Анатолійович
79010, Львів, вул. Пекарська, 69
Львівський національний медичний
університет імені Данила Галицького,
кафедра терапії № 1
факультету післядипломної освіти
E-mail: [email protected]