Дермато-нефро-цереброкардиальные проявления болезни Фабри

Болезнь Фабри была впервые выявлена двумя врачами-дерматологами, работавшими независимо друг от друга: Иоганном Фабри в Германии и Уильямом Андерсоном в Англии. Название эта болезнь получила в честь первого автора, опубликовавшего свои наблюдения годом раньше (1898).

Этиопатогенез

Болезнь Фабри состоит в наследственном дефиците α-галактозидазы. Тип наследования — рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой. Ген заболевания (GALA-ген) картирован на длинном плече Х-хромосомы, в локусе Хq22.

Дефицит лизосомального фермента α-галактозидазы А приводит к прогрессирующему накоплению глоботриаозилцерамида (globotriaosylceramide) в различных органах и тканях: в эндотелии сосудов (в том числе мозга и сердца), почках (почечные клубочки и канальцы), глазах (эпителиальные клетки роговицы), ганглиях вегетативной нервной системы.

Клинические проявления

Клиническая манифестация чаще происходит после 10 лет жизни в виде кризов, описанных И. Фабри (обжигающая боль в ладонях и стопах, парестезии, гипогидроз, субфебрилитет). Приступы боли могут длиться несколько дней, сопровождаться на фоне субфебрилитета еще и повышением скорости оседания эритроцитов. При этом иногда ошибочно диагностируют ревматизм. Характерна симптоматика сенсорной полинейропатии с выраженной болью и дизестезиями, возможно поражение черепных нервов. Акропарастезии с возрастом становятся более частыми и тяжелыми. На поздних стадиях болезни возможно снижение когнитивных функций.

Через 2–3 года от начала заболевания развивается полная клиническая картина, включающая симптомы со стороны кожи (симметричные ангиокератомы, многочисленные ангиоматозные красно-фиолетовые пятна), почек (мочевой синдром — протеинурия, гематурия, цилиндрурия с возможным развитием хронической почечной недостаточности — ХПН), глаз (дистрофические изменения роговицы с ее помутнением), нервной системы (хроническая цереброваскулярная недостаточность), сердечно-сосудистой (гипертрофия левого желудочка, стенокардия, вплоть до инфаркта миокарда) и костной системы.

Ангиокератомы локализуются симметрично на бедрах, спине, ягодицах, наружных половых органах, в области коленных суставов и пупка, на задней поверхности ушной раковины. Ангиокератомы плоские и не бледнеют при надавливании, цвет их варьирует от темно-красного до голубовато-черного. Характерен гипо- или ангидроз кожи. Возможно также поражение слизистой оболочки ротовой полости и конъюнктивы.

Нефрогенная артериальная гипертензия усиливает сердечно-сосудистые нарушения и способствует поражению церебральных сосудов. В моче определяется повышение содержания тригексозилцерамида, протеинурия, гематурия. В крови отмечают транзиторное повышение уровня креатинина, а также гипергомоцистеинемию, гиперлипидемию. Если обследование не подтверждает других системных заболеваний (системная красная волчанка, склеродермия и др.), периодическая боль и субфебрилитет со временем становятся «привычным фоном» и могут быть пропущены при сборе анамнеза в дальнейшем.

Прогрессивно снижается клубочковая фильтрация почек с развитием ХПН. Цереброваскулярные проявления включают ишемический инсульт с геморрагической трансформацией. Изменения со стороны желудочно-кишечного тракта характеризуются тошнотой, рвотой, диареей, болью в животе. Отмечается деформация дистальных межфаланговых суставов, асептический некроз головок бедренной и таранной костей, выраженный остеопороз позвонков. Возможны гипохромная микроцитарная анемия, задержка роста и полового созревания. Смерть наступает от уремии или сосудистых поражений головного мозга и сердца.

Церебральная симптоматика развивается как следствие ишемического инсульта, особенно у пациентов в возрасте старше 30 лет, с появлением гемипарезов, афазии и др. На начальных стадиях при недостаточной выраженности кожных, почечных, глазных симптомов у некоторых пациентов возникает необходимость проведения дифференциального диагноза с рассеянным склерозом (РС) (особенно после получения результатов магнитно-резонансной томографии — МРТ).

В последующем на протяжении ряда лет сохраняются базисные клинические проявления:

• акропарестезии (ощущение покалывания, бегания мурашек, холода, сопровождающееся побледнением кожи кистей и стоп; в более тяжелых случаях — боль в кистях, стопах и голенях);
• ангиокератомы;
• гипогидроз;
• устойчивые парестезии;
• головная боль, головокружение;
• шум в ушах;
• зрительные нарушения;
• повышенная утомляемость, депрессия;
• желудочно-кишечные расстройства (синдром раздраженного кишечника);
• субфебрилитет;
• боль в спине.

Диагностика

В молодом или зрелом возрасте болезнь Фабри, ранее протекавшая субклинически, может проявиться повторными инсультоподобными эпизодами в разных сосудистых бассейнах, которые иногда трудноотличимы от проявлений РС и трактуются как клинически изолированный синдром. Инсульты при болезни Фабри обусловлены мультифокальной ангиопатией мелких церебральных сосудов с постепенно прогрессирующими стенозами, поэтому ишемические эпизоды могут развиваться подостро. Сходство с РС проявляется и нередко выявляемым в ликворе мягким плеоцитозом.

По данным МРТ также нелегко дифференцировать болезнь Фабри и РС. Участки поражения могут локализоваться преимущественно в белом веществе и иметь вид перивентрикулярных и субкортикальных округлых очагов, гиперинтенсивные на Т2-ВИ (взвешенные изображения) и FLAIR (Fluid Attenuated Inversion Recovery), изо- или гипоинтенсивных — на Т1-ВИ. Очаги при болезни Фабри связаны с мультифокальной васкулопатией, поражающей мелкие сосуды и способствующей развитию преимущественно хронической, реже — острой ишемии. Это обусловливает соответствующие отличия МРТ-характеристик очагов. Основная масса их сосредоточена вокруг задних рогов и в области треугольников боковых желудочков — «задний тип» мультифокального поражения.

Подтверждением диагноза болезни Фабри служит выявление в плазме крови очень низкого уровня активности α-галак­тозидазы А (норма 4–22 нмоль/ч/мл). Анализ ДНК позволяет выявить одну из мутаций, характеризующих заболевание. Особенно важно провести исследование кожного лоскута или выполнить диагностическую нефробиопсию.

Таким образом, диагноз болезни Фабри основывается на клинических проявлениях, выявлении активности α- галактозидазы А в плазме крови, лейкоцитах, слезной жидкости, культивируемых фибробластах, биоптатах тканей, а также повышении уровня сфингогликолипидов (в частности тригексозилцерамида) в моче, плазме крови. Дифференциальный диагноз проводят с наследственной геморрагической телеангиэктазией, при которой наблюдаются телеангиэктазии в различных частях тела, кровотечения, но отсутствуют характерные для болезни Фабри приступы боли, поражение почек, мозга и сердца, желудочно-кишечного тракта. Дифференциальный диагноз с ревматизмом основан на характерных для болезни Фабри кожных изменениях и различиях биохимических показателей.

Фармакотерапия

У пациентов с болезнью Фабри применяют как симптоматическое лечение, так и заместительную ферментную терапию (α-галактозидаза А) для восстановления физиологического уровня фермента, уменьшения накопления липидов в тканях и нормализации функции внутренних органов с последующим улучшением качества жизни пациентов и снижением смертности.

Для устранения выраженного болевого синдрома применяют габапентин; для предупреждения приступов боли — фенитоин и карбамазепин, препараты глюкокортикоидов.

При поражении сердечно-сосудистой системы применяют органопротекторную терапию: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (лизиноприл), блокаторы рецепторов ангиотензина ІІ, блокаторы кальциевых каналов (лерканидипин), нитраты, при необходимости — сердечные гликозиды.

При ХПН — сорбенты, противоанемическую терапию (эритропоэтины); в терминальной стадии — гемодиализ.

Последним достижением в лечении болезни Фабри является применение рекомбинантных препаратов, замещающих дефицитный фермент. Такая терапия способствует замедлению прогрессирования заболевания, стабилизации функции почек, уменьшению выраженности боли и проявлений со стороны сердечно-сосудистой системы.

Также пациентам рекомендуют соблюдать диету с ограничением белка животного происхождения, назначают препараты, уменьшающие тревожность (гамма-аминомасляная кислота), витамины группы В.

При достоверной диагностике верные немедикаментозные и медикаментозные рекомендации существенно продлевают жизнь больных и улучшают ее качество.

Выводы

Публикацией данной статьи автор хочет акцентировать внимание прежде всего терапевтов, врачей общей практики — семейной медицины, нефрологов и неврологов на том, что заболевание начинается в подростковом возрасте с безболезненных ангиокератом, а далее присоединяются соматические (полиорганные) проявления — тяжелая патология почек, сердца, головного мозга.

Список рекомендованной литературы

• Данилов А.Б. (1998) Комплексный регионарный болевой синдром. В кн.: Вегетативные расстройства. Вейн А.М. (ред.), МИА, Москва, с. 604–616.
• Тейлор Р. (1998) Гипергидроз и ангидроз. В кн.: Трудный диагноз, т. 1, Москва, с. 271–280.
• Тареева И.Е. (ред.) (2000) Нефрология. Медицина, Москва, с. 359–360.
• Тотолян Н.А. (2005) МРТ в дифференциальной диагностике поражения головного мозга при демиелинизирующих и системных аутоиммунных заболеваний. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 5: 42–46.
• Пэунеску-Подяну А. (1986) Трудные больные. Бухарест, 328 с.
• Callegaro D., Kaimen-Maciel D.R. (2006) Fabry’s disease as a differential diagnosis of MS. Int. MS J., 13(1): 27–30.
• Das A.M., Naim H.Y. (2009) Biochemical basis of Fabry disease with emphasis on mitochondrial function and protein trafficking. Adv. Clin. Chem., 49: 57–71.
• Hopkin R.J., Bissler J., Banikazemi M. et al. (2008) Characterization of Fabry disease in 352 pediatric patients in the Fabry Registry. Pediatr. Res., 64(5): 550–555.
• Hughes D.A., Ramaswam U., Elliott P. (2008) Guidelines for the diagnosis and management of Anderson-Fabry disease. London, England: Department of Health, 32 p.
• Mehta A., Beck M., Eyskens F. et al. (2010) Fabry disease: a review of current management strategies. QJM, 103(9): 641–659.
• Naleschinski D., Arning K., Baron R. (2009) Fabry disease — pain doctors have to find the missing ones. Pain, 145(1–2): 10–11.
• Ortiz A., Cianciaruso B., Cizmarik M. et al. (2010) End-stage renal disease in patients with Fabry disease: natural history data from the Fabry Registry. Nephrol. Dial. Transplant., 25(3): 769–775.
• Torra R. (2008) Renal manifestations in Fabry disease and therapeutic options. Kidney Int. Suppl., 111: S29–32.
• West M., Nicholls K., Mehta A. et al. (2009) Agalsidase alfa and kidney dysfunction in Fabry disease. J. Am. Soc. Nephrol., 20(5): 1132–1139.
• Zarate Y.A., Hopkin R.J. (2008) Fabry’s disease. Lancet, 372(9647): 1427–1435.

Адрес для переписки:
Евтушенко Ирина Станиславовна
83003, Донецк, просп. Ильича, 16
Донецкий национальный медицинский университет имени Максима Горького,
кафедра клинической фармакологии, клинической фармации и фармакотерапии