Применение вызванных потенциалов головного мозга для изучения когнитивных функций

Введение

Диагностика когнитивных нарушений и изучение патофизиологических механизмов их формирования является актуальной нейрофизиологической проблемой. В развитых странах уже в ближайшем будущем прогнозируется угрожающий рост распространенности деменции (Kanaya A.M., et al., 2009). В связи с этим внимание исследователей направлено на изучение когнитивных нарушений (КН) как при неврологической патологии (Yamashita K. et al., 1992; Корепина О.С. и соавт., 1998; Чуркина И.Г., 2001; Fernández-Lastra A. et al., 2001; Гнездицкий В.В. и соавт., 2010), так и при целом ряде других заболеваний и факторов риска, таких как гипертоническая болезнь, метаболический синдром, сахарный диабет, атеросклероз (Yamashita K. et al., 1992; Kügler C.F. et al., 1995; Fillit H. et al., 2008; Гнездицкий В.В. и соавт., 2009; Бачинська Н.Ю., 2010; van den Berg E. et al., 2010; Копчак О.О., 2011).

Когнитивные, или «эндогенные» потенциалы отражают электрические процессы, обусловленные собственной активностью мозга. Их формирование обусловлено процессами, связанными с психическими познавательными функциями, такими как память, функция ожидания, различение, переработка информации, принятие решения, выбор реакции. Сущность анализа когнитивных процессов мозга заключается в том, что выделяются не просто реакции на тот или иной афферентный стимул, а анализируются эндогенные события, происходящие в мозгу, связанные с распознаванием и запоминанием стимула.

Современным методом выделения эндогенных событий, позволившим улучшить анализ и понимание когнитивных процессов, является исследование когнитивного потенциала Р300. Этот вид вызванных потенциалов (ВП) в последнее время все более широко используется в клинической практике при оценке доклинической стадии КН и деменций различного типа (Yamashita K. et al., 1992; Kügler C.F. et al., 1995; Kindermann S.S. et al., 2000; Fernández-Lastra A. et al., 2001; Golob E.J. et al., 2002). С 1993 г. методика Р300 включена в рекомендации Международной и Американской ассоциаций энцефалографии и клинической нейрофизиологии (International Federation of Societies for Electroencephalography and Clinical Neurophysiology) для исследования ВП (International Federation of Societies for Electroencephalography and Clinical Neurophysiology, 1993; De­uschl G., Eisen A. (Eds), 1999; Гнездицкий В.В., Корепина О.С., 2011) (табл. 1).

Методика Р300 основывается на подаче в случайной последовательности серий из двух слуховых стимулов, которые нерезко различаются по параметрам. При обычном выделении ответов на эти отличающиеся стимулы, без условия их опознания, регистрируются длиннолатентные слуховые ВП (V-волна), которые незначительно отличаются друг от друга из-за разницы параметров стимулов (Гнездицкий В.В., Шамшинова А.М., 2001; Гнездицкий В.В., Корепина О.С. 2011). Однако ситуация резко меняется, когда дается инструкция, что один из стимулов будет значимым и его нужно опознать и подсчитать. В то же время физические свойства стимулов не меняются. При выделении и усреднении в такой серии ответов на незначимые стимулы регистрируется волна, сходная с таковой в обычной последовательности. В то же время характер ответов на значимые стимулы резко отличается от обычной серии появлением большой позитивной волны (или комплекса) в области 300 мс (Гнездицкий В.В., Шамшинова А.М., 2001; Гнездицкий В.В., Корепина О.С., 2011).

Выделение ответов в условиях распознавания стимулов, отличающихся от других по каким-либо параметрам, может быть сделано на любую модальность стимула: слуховую, зрительную (на паттерн и на вспышку), соматосенсорную. Более надежное выделение этих ответов происходит при использовании слуховых тоновых щелчков с отличающимся тоном (Deuschl G., Eisen A. (Eds), 1999; Monfort V. et al., 2000; Fernández-Lastra A. et al., 2001; Jentzsch I., Sommer W., 2001).

В настоящее время имеются противоречивые данные о том, какие структуры участвуют в генерации тех или иных составляющих Р300. Многие авторы (Polich J. et al., 1997; Monfort V. et al., 2000; Коберская Н.Н., 2003; Гордеев C.А., 2007) отмечают максимальную выраженность Р300 в области vertex, возможно, поэтому рутинной во многих лабораториях стала оценка схемы каналов С3,С4 (Коберская Н.Н., 2003; Гнездицкий В.В., Корепина О.С., 2011). ВП P300 имеют широкую топографию распределения по поверхности головы с преобладанием в лобно-центральных и реже — в теменно-центральных отделах (Гнездицкий В.В., Корепина О.С., 2011).

С целью сокращения избыточности получаемой информации при проведении рутинных исследований количество каналов, по которым оцениваются основные амплитудно-частотные параметры, как правило, сокращается. Однако схемы, используемые для анализа в различных лабораториях, существенно отличаются. Международная ассоциация энцефалографии и клинической нейрофизиологии рекомендует параметры регистрации Р300 для клинического применения (см. табл. 1), где используются активные электроды Fz, Cz, Pz. В российских лабораториях наиболее распространенной является схема активных электродов С3, С4 (Гнездицкий В.В., Корепина О.С., 2011).

По данным многоканальных записей, Р300 максимально выражен в следующих областях: лобной (F3, F4) — 45%, центральной (С3, С4) — 45%, теменной (Р3, Р4) — 10% (Гнездицкий В.В., Корепина О.С., 2011). При этом отмечается значимая межполушарная асимметрия: Р300 преобладает по амплитуде слева в 64% и справа — в 36% случаев.

В связи с отсутствием общепринятой методики исследования ВП целью проведенного нами исследования стало установление рациональной схемы отведений ВП для оценки когнитивных функций методом Р300 посредством анализа системы многоканальных записей ВП Р300 у здоровых испытуемых.

Объект и методы исследования

В исследование включили 30 практически здоровых добровольцев, рекрутированных среди медицинских работников, которые подписали информированное согласие на участие в исследовании. Среди них было 12 (40%) мужчин и 18 (60%) женщин в возрасте 25–65 лет, средний возраст — 44,2±8,7 года. У всех обследованных не было клинико-анамнестических данных о наличии сердечно-сосудистых и неврологических заболеваний, что подтверждалось данными электрокардиограммы в 12 отведениях, измерения артериального давления (АД), общего анализа крови и заключения невролога. В исследование не включались лица, у которых в анамнезе были черепно-мозговые травмы, нарушения сердечного ритма, повышение АД, а также курильщики.

Исследование ВП Р300 проведено на электроенцефалографическом (ЭЭГ) комп­лексе «Нейроком» НТЦ «ХАИ-Медика» (Украина). Оно включало многоканальную регистрацию слуховых когнитивных ВП в ситуации избирательного внимания. Запись производилась по 19 каналам, с использованием международной системы «10–20%» (Jasper H.H., 1958) (Fр1/2, F3/4, F7/8, С3/4, Р3/4, О1/2, Т3/4, Т5/6, Fz, Сz и Рz) монополярно с использованием референтных ушных электродов А1–А2. Испытуемый находился в затемненном кабинете в состоянии спокойного бодрствования, в положении сидя, с закрытыми глазами. Параметры фоностимуляции соответствовали международным рекомендациям: значимые и незначимые слуховые стимулы (всего 100 стимулов) предъявлялись бинаурально в случайном порядке. Значимые слуховые стимулы предъявлялись с вероятностью 30%. Они представляли собой короткие тоновые посылки (длительность 50 мс, частота — 2000 Гц, громкость — 70 дБ). Незначимые слуховые стимулы (тоновые посылки длительностью 50 мс с частотой 1000 Гц и громкостью 70 дБ) предъявлялись с вероятностью 70%. Межстимульный интервал в среднем составлял 2 с и варьировал в пределах ±15% (1700–2300 мс). Предварительно испытуемых инструктировали о необходимости считать звуки более высокого тона (2000 Гц). В процессе исследования испытуемый мысленно подсчитывал количество значимых стимулов, поддерживая при этом высокий уровень внимания. Ответы усреднялись отдельно на значимый и незначимый стимулы.

Для значимых стимулов по каждому каналу определялись следующие показатели:

• латентный период (ЛП) Р300;
• амплитуда пика Р300 (N2–P3);
• автоматически рассчитанный коэффициент корреляции (К%) между четными и нечетными стимулами, то есть выраженные в % результаты когерентного накопления четных и нечетных эпох ЭЭГ-сигналов (рис. 1).

Рис. 1

Исследование ВП Р300 у обследованного А., 38 лет. Этап обработки многоканальной записи: значимые стимулы с разложением на четные и нечетные. Справа приведены показатели К%

Отбор отведений проводился в три этапа. На первом этапе отбирались каналы с более короткими показателями ЛП Р300. На следующем этапе из полученного перечня отбирали каналы с бóльшими показателями амплитуды зубца N2–Р3. На заключительном этапе исследования для отобранных в итоге каналов контролировали К%, что позволяло оценить достоверность и воспроизводимость полученных данных.

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета Statistica 6.0. Для оценки соответствия вида распределения нормальному использовался критерий Шапиро — Уилка (W), значимость различий распределений при отборе каналов определялась с помощью непараметрического критерия Вилкоксона для парных сравнений.

Результаты и их обсуждение

Алгоритм отбора оптимальных каналов для изучения ВП Р300 состоял из трех этапов (рис. 2). На первом этапе из 19 каналов были отобраны 10 с более короткими показателями ЛП Р300 (см. табл. 2). Поскольку распределения ЛП в ряде случаев отличались от нормальных, отбор каналов проводился на основе значений медианы. В результате обработки полученных данных в группу отведений с наименьшими ЛП Р300 вошли каналы F3, F4, Fz, где показатели составили 310 мс для F3 и 312 мс — для F4 и Fz. Наиболее близкими к ним оказались отведения С3, С4 и Сz, где ЛП Р 300 составил 318; 318 и 314 мс соответственно.

Рис. 2

Алгоритм отбора оптимальных каналов для анализа ВП Р300

На втором этапе из отобранных 10 каналов по значению медианы были выделены шесть c более высокой амплитудой зубца N2–P3 (табл. 3). При этом сохранялась равная представленность каналов по полушариям. Более высокие показатели получены по центральным отведениям Fz (25 мкВ) и Сz (23 мкВ). В парасагиттальных отведениях амплитуда зубца N2–P3 в лобно-прецентральных каналах F3, F4 несколько превышала таковую в центральных С3 и С4. Следует отметить, что применение критерия Вилкоксона подтвердило статистически значимые различия между распределениями параметров отобранных и неотобранных каналов. Так, для LC3 и LT4: Т=37,5; р=0,0038; для AFp1 и АС4: Т=20; р=0,0003.

На третьем этапе при анализе К% для четных и нечетных стимулов установлено, что К% для отобранных 6 каналов (F3, F4, Fz, С3, С4, Сz) удовлетворяет требованиям воспроизводимости и составляет ≥75%, при этом К% для этих каналов выше, чем у других, ранее исключенных каналов (табл. 4). Это подтверждает диагностическую значимость отобранных каналов.

Следовательно, наиболее полно удовлетворяет всем требованиям (более короткое значение ЛП Р300, более выраженная амплитуда зубца N2–P3, К% ≥75%) является группа отведений F3, F4, Fz, С3, С4, Сz.

С целью улучшения диагностики симп­томов лобно-прецентрального корко-подкоркового разобщения на фоне цереброваскулярных нарушений может представлять интерес изучение внутриполушарного соотношения показателей между отобранными каналами. С этой целью после выделения значимых каналов были рассчитаны соотношения показателей ЛП Р300 и амплитуд зубца N2–P3 в соседних отведениях парасагиттально (табл. 5).

Отчетливо видно, что ЛП Р300 в лобно-прецентральных каналах F3, F4, Fz несколько меньше, чем в центральных каналах С3, С4, Сz при анализе соотношений по каждой из гемисфер. Анализ соотношения амплитуд демонстрирует нерезкое преобладание лобно-прецентральных отведений над центральными по полушариям и по сагиттальной линии. Однако такие межрегионарные отличия у здоровых испытуемых являются минимальными, что, возможно, обусловлено тесными интегративными связями структур, участвующих в генерации когнитивных процессов, и может служить ориентиром для выявления нарушений в случаях развития патологических состояний, нарушающих эти связи.

Основными структурами, ответственными за генерацию Р300, являются гиппокамп, лобные доли, теменные области (Polich J., Kok A., 1995; Polich J. 1996). Определенную роль могут играть также подкорковые структуры, прежде всего таламус (Кропотов Ю.Д., 2010). Ранние компоненты ВП Р300, отражающие чисто сенсорную часть, связанную с физическими параметрами стимула, а также со специ­фической и неспецифической активацией систем приема и обработки информации, характеризуют этап восприятия стимула. Фаза N2 связана с опознанием стимула в височной области. Одновременно с подключением ассоциативных теменных долей происходит первичное опознание стимула, проявляющееся негативностью в интервале 100–250 мс после стимула (Jentzsch I., Sommer W., 2001). Наконец, заключительный этап связан с окончательной идентификацией стимула, требующей сравнения его с образцом в памяти и принятия решения в отношении связанного с ним действия (игнорирование, запоминание, оговоренное инструкцией действие и т.д.). С этими событиями связан потенциал Р300, причем особое значение в его формировании придается процессам направленного внимания и кратко­временной памяти. Именно поэтому параметры Р300 так чувствительны к сложности и специфике задачи распо­знавания и запоминания, то есть к состоянию когнитивных функций. Пик Р300 связан преимущественно с участием лобных долей. Эти данные подкрепляются результатами картирования и трехмерной локализации источников Р300 по данным анализа электрических и магнитных ВП (Коберская Н.Н., 2003; Гордеев C.А., 2007; Кропотов Ю.Д., 2010;).

Широкое клиническое использование оценки ВП как относительно недорогого, неинвазивного и в то же время информативного метода изучения мозговых функций в настоящее время наблюдается преимущественно в странах Западной Европы, США, Японии (International Federation of Societies for Electroencephalography and Clinical Neurophysiology, 1993). Отдельные работы также выполняются в России (Гнездицкий В.В., Корепина О.С., 2011). Безусловно, существует потребность в более широком внедрении методики ВП Р300 в Украине, в частности с целью ранней диагностики когнитивных нарушений.

Следует указать на определенное ограничение нашего исследования, связанное с включением в него участников различного возраста, пола, а также правшей и левшей. Высокий уровень воспроизводимости полученных данных, а также возрастная структура участников исследования свидетельствуют о возможности применения отобранных отведений для ранней диагностики легких и умеренных когнитивных нарушений, возникающих у мужчин и женщин в молодом и среднем возрасте. При этом не требуется дополнительных трудоемких тестов для определения доминантной руки/гемисферы, поскольку была сохранена равная представленность по обоим полушариям. В то же время необходимым представляется проведение исследований с применением зрительных, двигательных и других модальностей ВП.

Выводы

Практика уменьшения количества каналов при исследовании ВП Р300 до схемы С3, С4 не позволяет получать полноценную информацию о состоянии когнитивных нарушений. Предложенная схема каналов позволит более полно оценивать когнитивные функции, в том числе с учетом центрально-прецентральных соотношений. Можно предположить, что это позволит улучшить раннюю диагностику когнитивных нарушений и послужит одним из критериев адекватности проводимой терапии.

Список использованной литературы

• Бачинская Н.Ю. (2010) Синдром умеренных когнитивных нарушений. НейроNews, 2(1): 12–17.
• Гнездицкий В.В., Корепина О.С. (2011) Атлас по вызванным потенциалам мозга. ПресСто, Иваново, 532 с.
• Гнездицкий В.В., Кошурникова Е.Е., Шахпаронова Н.В (2010) Роль компьютерной ЭЭГ и Р300 при анализе постинсультной афазии различного типа. Материалы ХII Междунар. конф. «Актуальные направления в неврологии: сегодня и завтра. Судак, с. 178–184.
• Гнездицкий В.В., Куликова С.Н., Кошурникова Е.Е. (2009) Особенности ЭЭГ и Р300 в оценке когнитивных нарушений. Функциональная диагностика. Неврология, 3: 43–49.
• Гнездицкий В.В., Шамшинова А.М. (2001) Oпыт применения вызванных потенциалов в клинической практике. Антидор, Москва, 473с.
• Гордеев C.А. (2007) Применение метода эндогенных связанных с событиями потенциалов мозга Р 300 для исследования когнитивных функций в норме и клинической практике. Физиология человека, 2(33): 121–133.
• Коберская Н.Н. (2003) Когнитивный потенциал Р 300. Неврол. журн., 6: 34–42.
• Копчак О.О. (2011) Особливості когнітивних порушень у хворих із метаболічним синдромом. Міжнарод. неврол. журн., 5(43): 70–75.
• Корепина О.С., Гнездицкий В.В., Ревенок Е.В. и др. (1998) Вызванные потенциалы в оценке сенсорных, активирующих и когнитивных функций мозга человека в норме и при сосудистой деменции корокового и подкоркового типа. Журн. высш. нервн. деятельности им. И.П. Павлова 4(48): 707–718.
• Кропотов Ю.Д. (2010) Количественная ЭЭГ, когнитивные ВП мозга человека и нейротерапия. Заславский, Донецк, 512с.
• Чуркина И.Г. (2001) Когнитивный потенциал Р 300 у больных с рассеянным склерозом. Анналы ФПНПК. ММА им. Сеченова, Москва, с. 36.
• Deuschl G., Eisen A. (Eds) (1999) Recommendations for the practice of clinical neurophysiology: guidelines of the International Federation of Clinical Neurophysiology. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. Suppl., 52: 1–304.
• Fernández-Lastra A., Morales-Rodríguez M., Penzol-Díaz J. (2001) Neurophysiological study and use of P300 evoked potentials for investigation in the diagnosis and of follow-up of patients with Alzheimer s disease. Rev. Neurol., 32(6): 525–528.
• Fillit H., Nash D.T., Rundek T., Zuckerman A. (2008) Cardiovascular risk factors and dementia. Am. J. Geriatr. Pharmacother., 6(2): 100–118.
• Golob E.J., Johnson J.K., Starr A. (2002) Auditory event-related potentials during target detection are abnormal in mild cognitive impairment. Clin. Neurophysiol., 113(1): 151–161.
• International Federation of Societies for Electroencephalography and Clinical Neurophysiology (1993) Recommendations for the Practice of Clinical Neurophysiology. Amsterdam, Elsevier, 191 p.
• Jasper H.H. (1958) The ten-twenty electrode system of the International Federation. Electroencephalorg. Clin. Neurophysiol., 10: 371–375.
• Jentzsch I., Sommer W. (2001) Sequence-sensitive subcomponents of P300: topographical analyses and dipole source localization. Psychophysiology,;38(4): 607–621.
• Kanaya A.M., Lindquist K., Harris T.B. et al. (2009) Total and regional adiposity and cognitive change in older adults: The Health, Aging and Body Composition (ABC) study. Arch. Neurol., 66(3): 329–335.
• Kindermann S.S., Kalayam B., Brown G.G. et al. (2000) Executive functions and P300 latency in elderly depressed patients and control subjects. Am. J. Geriatr. Psychiatry, 8(1): 57–65.
• Kügler C.F., Vlajic P., Funk H. et al. (1995) The event-related P300 potential approach to cognitive functions of nondemented patients with cerebral and peripheral arteriosclerosis. J. Am. Geriatr. Soc., 43(11): 1228–1236.
• Monfort V., Pouthas V., Ragot R. (2000) Role of frontal cortex in memory for duration: an event-related potential study in humans. Neurosci. Lett., 286(2): 91–94.
• Polich.J, Kok A. (1995) Cognitive and biological determinants of P300: an integrative review. Biol. Psychol., 41(2): 103–146.
• Polich J. (1996) Meta-analysis of P300 normative aging studies. Psychophysiology, 33(4): 334–353.
• Polich J., Alexander J.E., Bauer L.O. et al. (1997) P300 topography of amplitude/latency correlations. Brain Topogr., 9(4): 275–282.
• van den Berg E., Reijmer Y.D., de Bresser J. et al. (2010) A 4 year follow-up study of cognitive functioning in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia, 53(1): 58–65.
• Yamashita K., Kobayashi S., Koide H. et al. (1992) P300 event-related potentials correlated with cerebral blood flow in nondemented patients with lacunar infarction. Clin. Exp. Neurol., 29: 99–106.

Адрес для переписки:
Васильева Наталия Юрьевна
02660, Киев, ул. Братиславская, 5а
НМАПО имени П.Л. Шупика, кафедра кардиологии и функциональной диагностики
E-mail: [email protected]