РОЛЬ НЕКОТОРЫХ НЕЙРОИММУННЫХ И СОСУДИСТЫХ ФАКТОРОВ ПРИ ИШЕМИЧЕСКИХ ПОВРЕЖДЕНИЯХ ГОЛОВНОГО МОЗГА

В структуре сосудистых заболеваний головного мозга ведущее место занимают острые ишемические нарушения мозгового кровообращения. Поэтому среди пациентов с последствиями мозгового инсульта и выраженной степенью инвалидизации большинство перенесли его ишемический вариант. Особенно настораживает рост заболеваемости среди молодого трудоспособного населения (Leys D., 2003; Яворская В.А. и соавт., 2004; Spieler J.F., Amarenco P., 2004).

В практическом плане для многих разделов неврологии и нейрохирургии представляет интерес выяснение особенностей иммунного ответа при антигенной стимуляции, исходящей из головного мозга. В настоящее время детально изучается характер и направленность иммунных реакций при таких видах патологии, как черепно-мозговая травма, нейроонкологические заболевания, эпилепсия, паркинсонизм, шизофрения, пострадиационная энцефалопатия, патологическая реакция на психоэмоциональный стресс (Бурцев Е.М. и соавт., 1990; Крыжановский Г.Н., Магаева С.В., 1990; Дзяк Л.А. и соавт., 1995; Лисяный Н.И., 1996; Зозуля Ю.П., Лісяний М.І., 1998; Дамбинова С.А. и соавт., 2001). Патогенетическое и прогностическое значение этих реакций при острых нарушениях мозгового кровообращения, в частности при ишемическом инсульте, изучено недостаточно.

Нервная и иммунная системы, помимо своих специфических функций, в комплексе с эндокринной системой выполняют общую функцию сохранения гомеостаза организма. В исследованиях последних лет доказано, что иммунная система, ее органы и клетки отвечают как на прямое воздействие, так и на действие нейромедиаторов, нейропептидов, нейрогормонов. На клетках иммунной системы определяются рецепторы к перечисленным гуморальным веществам (Зозуля Ю.П., Лісяний М.І., 1998). В проведенных исследованиях доказано, что высшие отделы ЦНС, в частности кора левого и правого полушарий, влияют на иммунную систему. Иммунная система также изменяет активность и функцию нервных клеток, может вызывать их повреждение и гибель.

Взгляды исследователей на взаимосвязь нервной и иммунной систем организма полярны: одни авторы ее полностью отрицают, а другие признают настолько тесную связь, что считают лимфоцит мигрирующим циркулирующим нейроном, который принимает и обрабатывает антигенную информацию в организме. Взаимодействие нервной и иммунной систем, осуществляемое по принципу взаиморегуляции, определяет риск расстройства одной из них при патологии другой. Участие дублирующих факторов регуляции в нейроиммунных взаимодействиях ограничивает риск развития таких расстройств, компенсируя недостаточность или гиперпродукцию одних регуляторов за счет соответствующих изменений других (Крыжановский Г.Н., Магаева С.В., 1998).

По современным представлениям, структура центрального аппарата нервной регуляции функций иммунной системы включает: гипоталамус, гиппокамп, миндалину, холинэргические нейроны базального ядра Мейнерта, норадренэргические нейроны голубоватого места, дофаминсинтезирующие нейроны вентрального поля покрышки среднего мозга и черного вещества, ГАМКэргические нейроны хвостатого ядра, серотонинэргические нейроны ядер шва. Роль указанных отделов мозга в регуляции функций иммунной системы определяется комплексом данных. Доказано, что структуры гипоталамуса, гиппокампа, миндалины, среднего мозга, голубоватого места вовлекаются в реакцию на иммуноген. С первых минут нарушения антигенного гомеостаза формируется пространственно-временной паттерн биоэлектрической активности, характерной для реакции на иммуногены. Ключевым звеном аппарата нервной регуляции является гипоталамус. Есть, например, данные о том, что он весьма рано (через несколько минут) получает информацию о внедрении в организм антигена (или о вызываемых им изменениях). Гипоталамус дает начало сложному эфферентному пути передачи центральных нейрорегуляторных влияний на иммунокомпетентные клетки, которые обладают соответствующими рецепторами к факторам нервной регуляции (нейротрансмиттерам, нейропептидам), а также к гормонам эндокринных желез. Можно полагать, что иммунные расстройства возникают при патологии практически любого отдела мозга, если в патологический процесс вовлекается, в конечном счете, гипоталамус, причем тяжесть нарушений функции иммунной системы зависит от тяжести изменений состояния именно гипоталамических структур. Поражение структур и нарушение функций центральных звеньев нейроиммуномодуляции приводит к нарушениям функций иммунной системы вплоть до развития иммунодефицитного состояния. В свою очередь, нарушения в системе иммунитета влияют на течение воспалительного процесса, дистрофических и репаративных процессов в мозге. Известно, что активированные антигеном Т- и В-лимфоциты проникают через гематоэнцефалический барьер с помощью молекул адгезии, экспрессированных на эндотелии сосудов головного мозга (Лисяный Н.И., 1996). Иммунокомпетентные клетки (макрофаги, Т- и В-лимфоциты, нейтрофилы) взаимодействуют с антигенпрезентующими клетками мозга (микроглией, астроглией), которые индуцируют специфический иммунный ответ, в частности выработку цитотоксических цитокинов и медиаторов (интерферона, фактора некроза опухоли (ФНО) и др.) (Лисяный Н.И., 1999). Цитокины — небольшие белки (молекулярная масса от 8 до 80 кДа), действующие аутокринно (то есть на клетку, которая их продуцирует) или паракринно (на клетки, расположенные вблизи). Образование и высвобождение этих высокоактивных молекул обычно происходит кратковременно и жестко регулируется. К настоящему времени у человека идентифицировано уже более 100 различных цитокинов, и постоянно появляются сообщения об открытии новых. Цитокины воздействуют на клетку, связываясь со специфическими рецепторами на цитоплазматической мембране и вызывая этим обратную реакцию, ведущую к индукции, усилению или подавлению активности ряда регулируемых ими генов. Трудности в изучении цитокинов возникают из-за того, что медиаторы редко образуются по отдельности и действуют поодиночке. То есть для цитокинов характерен сложный сетевой характер функционирования, при котором продукция одного из них влияет на образование или проявление активности ряда других. In vivo отдельная клетка организма редко становится мишенью какого-либо цитокина. Гораздо чаще отдельные цитокины служат как бы буквами некоего алфавита, образующими целое цитокиновое «слово», и реакция клетки возникает в результате воздействия на ее поверхность именно такого «слова» (Ройт А. и соавт., 2000). Как можно тогда разобраться в сложной сети взаимодействий одних цитокинов с другими и понять роль каждого из них в организме? Наиболее эффективным для этого оказался применяемый на мышах молекулярно-генетический метод «генного нокаута» — разрушение гена того или иного цитокина либо его рецептора. Этот метод помог выяснить, что определенные цитокины, например интерлейкин (ИЛ)-7, ФНО-альфа и -бета, существенно важны для формирования иммунной системы в период внутриутробного развития. Последствия устранения других цитокинов, в частности ИЛ-2, -4, -12 и интерферона-гамма, проявляются ярче всего, когда животное испытывает вызванный инфекцией «стресс». Исходя из результатов этих исследований, можно считать вполне вероятным, что каждый цитокин при всем многообразии своих функций имеет одну или несколько специфических, в связи с которой он и сохранился в процессе эволюции (Кетлинский С.А., Калинина Н.М., 1995; Ковальчук Л.В., 1997; Barone F.C. еt al., 1997; Возианов А.Ф. и соавт., 1998; Фрейдлин Л.С., Назаров П.Г., 1999; Vila N. еt al., 2000). Некоторые провоспалительные цитокины высвобождаются вскоре после начала ишемии головного мозга. В своих исследованиях N. Vila и соавторы (2000) оценивали роль ИЛ-6, ФНО-альфа в ранний период ишемического инсульта. Предполагалось, что цитокины участвуют в нескольких механизмах, которые могут потенцировать ишемические повреждения головного мозга, включая высвобождение индуцируемой формы синтазы оксида азота астроцитами, мобилизацию, активацию и адгезию к эндотелию инфильтрирующих лейкоцитов, содействие локальному прокоагулянтному состоянию и регуляцию апоптотических программ. Также доказана положительная корреляция между уровнем ИЛ-6 в плазме крови и компонентами острой фазы, такими как температура тела, уровень глюкозы в сыворотке крови и фибриноген. Выраженность реакций острой фазы была описана как чувствительный показатель неблагоприятного клинического исхода при острой ишемии (Фрейдлин Л.С., Назаров П.Г., 1999; Vila N. еt al., 2000). Исследовали также связь между уровнями высвобождения провоспалительных цитокинов и локализацией очага ишемии (Tarkowski E. еt al., 1995; 1999). Так, более высокие концентрации ИЛ-6 чаще определяют у пациентов с кортикальным инфарктом, чем у пациентов с субкортикальной ишемией. Предположительно эти данные свидетельствуют о различиях при высвобождении цитокинов серым и белым веществом в ответ на ишемию (например, глиальные клетки и нейроны). Однако повреждающий эффект ИЛ-6 присутствовал, несмотря на первоначальный размер, топографию и механизмы развития инсульта (Vila N. еt al., 2000).

Следует отметить, что иммунный ответ очень тесно связан с процессами свертывания крови и фибринолиза. Эта зависимость в значительной степени обусловлена наличием в иммунных клетках — Т- и В-лимфоцитах — активных соединений, обладающих свойствами прокоагулянтов, антикоагулянтов, активаторов и ингибиторов фибринолиза. Однако роль цитокинов в опосредованных через Т- и В-лимфоциты реакциях изучена недостаточно. Известно, что ИЛ-4 и -10 секретируются на фоне предварительной продукции провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1, ФНО и др., действие которых на гепатоцит приводит к образованию белка острой фазы. Часть из этих соединений (фибриноген, альфа1-антитрипсин, альфа2-макроглобулин) имеют непосредственное отношение к процессу свертывания крови и фибринолизу. Более того, провоспалительные цитокины, оказывая влияние на эндотелиальные клетки и макрофаги, способствуют увеличению продукции и секреции прокоагулянтов и, в частности, тканевого фактора, а также уменьшению образования антикоагулянтов — тромбомодулина и протеина С, что сопровождается развитием гиперкоагуляции. В то же время ИЛ-4 и -10 представляют собой противовоспалительные цитокины. Следовательно, под их воздействием можно ожидать изменений гемостатических реакций на более поздних этапах иммунного ответа (Haynes W.G., Webb D.J., 1994; Asselin S. еt al., 1997; Barone F.C. еt al., 1997; van Kooten F. еt al., 1997; Fisher M., Bogousslavsky J., 1998; Kostulas N. еt al., 1999). Таким образом, многократно подтверждалась особая роль воспаления в патофизиологии острой ишемии головного мозга. Роль же сосудистой стенки в регуляции клеточного и гуморального иммунитета изучена недостаточно. Открытие R.F. Furchgott и J.V. Zawadzki (1980) значения клеток эндотелия в расслаблении артерий в ответ на введение ацетилхолина было первым шагом к пониманию его ключевой роли в поддержании нормальной структуры и функции сосудов. Неповрежденный эндотелий обеспечивает поддержание гладкой нетромбогенной поверхности стенки сосуда и действует как избирательный барьер, контролирующий проницаемость и транспорт жидкостей и макромолекул. Эндотелий функционирует как эндокринный и паракринный орган, имеющий многочисленные регуляторные функции, в том числе:

• поддержание тонуса и структуры стенки сосудов;

• регуляция роста гладкомышечных клеток, ремоделирование сосудов;

• регуляция тромбообразования и фибринолитических функций;

• участие в воспалительных и иммунных механизмах;

• регуляция адгезии лейкоцитов и тромбоцитов к его поверхности;

• модуляция окисления липидов, регуляция проницаемости сосудов (Юну П. и соавт., 1995; van Kooten F. еt al., 1997; Несукай Е.Г., 1999).

Эндотелий занимает стратегическую анатомическую позицию между циркулирующей кровью и гладкомышечными клетками сосудов и способен воспринимать гемодинамические и гуморальные сигналы из крови. В ответ на изменения гемодинамики и гуморальные сдвиги эндотелий выделяет и синтезирует биологически активные вещества, которые влияют на сократимость, структуру и функции гладкомышечных клеток, сосудов, функцию тромбоцитов, коагуляцию и адгезию моноцитов, в том числе вазодилататоры, ингибиторы роста клеток — оксид азота, брадикинин, простациклин, вазокострикторы, стимуляторы роста клеток — ангиотензин II, эндотелин, анион супероксида. Оксид азота (эндотелийзависимый фактор расслабления), являясь мощным эндогенным вазодилататором, играет ведущую роль в регуляции тонуса сосудов. При физиологических состояниях в покое в эндотелии происходит постоянное выделение оксида азота, что приводит к поддержанию сосудов в расслабленном состоянии, а также предотвращает прилипание циркулирующих клеток крови к эндотелию, ингибирует адгезию тромбоцитов, препятствует взаимодействию тромбоцитов со стенкой сосуда. Кроме того, базальный уровень оксида азота предотвращает избыточный рост и миграцию гладкомышечных клеток сосудов. В нормальных условиях существует также динамическое равновесие компонентов фибринолитической системы, что препятствует внутрисосудистому тромбозу и поддерживается активаторами плазминогена, в основном тканевым активатором плазминогена и специфическими быстродействующими ингибиторами активатора плазминогена, которые синтезируются клетками эндотелия и гладкомышечными клетками сосудов (Кузник Б.И. и соавт., 1989; Бурцев Е.М. и соавт., 1990; Haynes W.G., Webb D.J., 1994; Намазбеков М.Н., 1996; Лобанок Л.М., Лукина Л.С., 1999; Зозуля Ю.А., Сенько Л.Н., 2000).

В последние десятилетия невропатологи, нейрохирурги, иммунологи осуществляли многочисленные попытки разрешить проблему лечения пациентов с ишемией головного мозга. Многие исследования связаны с изучением роли воспаления, оценкой иммунного статуса у больных с этой патологией. Поэтому важное значение приобретает терапевтическая коррекция не только соответствующих неврологических и психических проявлений, но и иммунных расстройств.

ЛИТЕРАТУРА

• Бурцев Е.М., Шпрах В.В., Осипова Н.Ф. (1990) Факторы риска острого и хронического течения церебральных ишемий. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 90(1): 16–20.
• Возианов А.Ф., Бутенко А.К., Зак К.П. (1998) Цитокины. Биологические и противовоопухолевые свойства. Наук. думка, Київ, 317 с.
• Дамбинова С.А., Одинак М.М., Скулябин Д.И., Хунтеев Г.А., Скворцова В.И. (2001) Лабораторные методы при эпилепсии и нарушениях мозгового кровообращения. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 1: 58–64.
• Дзяк Л.А., Кириченко А.Г., Голик В.А., Пашковский В.И. (1995) Клинико-иммунологические критерии прогнозирования течения и исходов ишемического инсульта. В кн.: Актуальні проблеми надання екстреної медичної допомоги при невідкладних станах. Київ, с. 77–78.
• Зозуля Ю.А., Сенько Л.Н. (2000) Мультифункциональность и метаболизм оксида азота в центральной нервной системе (обзор литературы). Журн. АМН України, 6(1): 3–25.
• Зозуля Ю.П., Лісяний М.І. (1998) Нейрогенний імунодефіцит при вогнищевих ураженнях головного мозку та його клінічне значення. Журн. АМН України, 4(1): 44–63.
• Кетлинский С.А., Калинина Н.М. (1995) Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета. Иммунология, 3: 30–44.
• Ковальчук Л.В. (1997) Новый класс биологически активных пептидов — иммуноцитокинов в клинической практике. Рос. мед. журн., 1: 59–51.
• Крыжановский Г.Н., Магаева С.В. (1990) Нейроиммунные процессы в механизмах недемиелинизирующей патологии ЦНС. Итоги науки и техники. Нейроиммунология: молекулярные и клинические аспекты, т. 25, ВИНИТИ, Москва, с. 121–168.
• Крыжановский Г.Н., Магаева С.В. (1998) Патология нервной регуляции в генезе иммунных расстройств при заболеваниях центральной нервной системы. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 5: 60–64.
• Кузник Б.И., Васильев Н.В., Цыбиков Н.Н. (1989) Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма. Медицина, Москва, 110 с.
• Лисяный Н.И. (1996) Нейроиммунные взаимоотношения, их значение для неврологии. Укр. вісн. психоневрології, т. 4, вип. 5(12): 23–25.
• Лисяный Н.И. (1999) Иммунная система головного мозга. ВИПОЛ, Киев, 216 с.
• Лобанок Л.М., Лукина Л.С. (1999) Функциональная роль эндотелия сосудов: патофизиологические и клинические аспекты. Мед. новости, 4: 21–29.
• Намазбеков М.Н. (1996) Острые артериальные тромбозы и эмболии. Грудная и сердечно-сосудистая хирургия, 6: 121–130.
• Несукай Е.Г. (1999) Эндотелий — новая мишень для терапевтического воздействия при сердечно-сосудистых заболеваниях. Укр. кардіол. журн., 6: 82–88.
• Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. (2000) Иммунология (Пер. с англ.). Мир, Москва, 592 с.
• Фрейдлин Л.С., Назаров П.Г. (1999) Регуляторные функции провоспалительных цитокинов и острофазных белков. Вестн. Рос. АМН, 9: 28–32.
• Юну П., Саложин К.В., Насонов Е.Л., Насонова В.А. (1995) Клиническое значение антител к сосудистому эндотелию. Клин. медицина, 5: 5–7.
• Яворская В.А., Фломин Ю.В., Дьолог Н.В., Гребенюк А.В. (2004) Профилактика инсульта с позиций доказательной медицины: АВС. Укр. мед. часопис, 4(42): 49–59.
• Asselin S., Breban M., Fradelizi D. (1997) Action of cytokines IL-12 and IL-4 on T helper cells. Cellular immunity or humoral immunity? Presse Med., 26(6): 278–283.
• Barone F.C., Arvin B., White R.F., Miller A., Webb C.L., Willete R.N., Lysko P.G., Feuerstein G.Z. (1997) Tumor necrosis factor a mediator of focal ischemic brain injury. Stroke, 28(6): 1233–1244.
• Fisher M., Bogousslavsky J. (1998) Further evolution toward effective therapy for acute ischemic stroke. JAMA, 279(16): 1298–1303.
• Furchgott R.F., Zawadzki J.V. (1980) The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature, 288(5789): 373–376.
• Haynes W.G., Webb D.J. (1994) Contribution of endogenous generation of endothelin-1 to basal vascular tone. Lancet, 344(8926): 852–854.
• Kostulas N., Pelidou H., Kivisakk P., Kostulas V., Link H. (1999) Increased IL-1beta, IL-8, and IL-17 mRNA expression in blood mononuclear cells observed in a prospective ischemic stroke study. Stroke, 30(10): 2174–2179.
• Leys D. (2003) Ischemic strokes in young adults. Rev. Med. Interne, 24(9): 585–593.
• Spieler J.F., Amarenco P. (2004) Socio-economic aspects of stroke management. Rev. Neurol. (Paris), 160(11): 1023–1028.
• Tarkowski E., Rosengren L., Blomstrand C., Jensen C., Ekholm S., Tarkowski A. (1999) Intrathecal expression of proteins regulating apoptosis in acute stroke. Stroke, 30(2):321–327.
• Tarkowski E., Rosengren L., Blomstrand C., Wikkelso C., Jensen C., Ekholm S., Tarkowski A. (1995) Early intrathecal production of interleukin-6 predicts the volume of brain lesion in stroke. Stroke, 26(8): 1393–1398.
• van Kooten F., Ciabattoni G., Patrono C., Dippel D.W., Koudstaal P.J. (1997) Platelet activation and lipid peroxidation in patients with acute ischemic stroke. Stroke, 28(8): 1557–1563.
• Vila N., Castillo J., Davalos A., Chamorro A. (2000) Proinflammatory cytokines and early neurological worsening in ischemic stroke. Stroke, 31(10): 2325–2329.

 

Адрес для переписки:

Бровченко Марианна Станиславовна

01030, Киев, бульв. Тараса Шевченко, 17

Киевская городская клиническая больница № 18

>РОЛЬ ДЕЯКИХ НЕЙРОІМУННИХ ТА СУДИННИХ ФАКТОРІВ ПРИ ІШЕМІЧНИХ ПОШКОДЖЕННЯХ ГОЛОВНОГО МОЗКУ

Цимбалюк В И, Бровченко Марина Станіславівна

Резюме. У дослідженнях останніх років доведено, що нейроімунні зв’язки при ішемічних ураженнях головного мозку змінюються і тим самим призводять до порушень функції імунної системи, розвитку аутоімунних реакцій до антигенів мозку і таким чином впливають на перебіг основного захворювання. В огляді наведено дані про зміни деяких імунологічних показників при ішемічних ураженнях головного мозку.

Ключові слова:ішемія головного мозку, цитокіни, ендотелій, система гемостазу

>ROLE OF SOME NEUROIMMUNE AND VASCULAR FACTORS IN CEREBRAL ISCHEMIC DISORDERS

Tsymbaluk V I, Brovchenko Marina S

Summary. Recent studies have revealed changes of neuroimmune links in cerebral ischemic disorders which results in the immune system dysfunction, the development of autoimmune reactions against cerebral antigens and thus affects the course of main disease. Review represents data on the some immune indices alterations in cerebral ischemic injuries.

Key words: cerebral ischemia, cytokines, endothelium, hemostatic system