Физиология и патология становления репродуктивной системы: проблемы, приоритеты, перспективы

22 мая 2013 г. в Харькове на базе ГУ «Институт охраны здоровья детей и подростков НАМН Украины» прошел Научный симпозиум «Физиология и патология становления репродуктивной системы». В ходе его работы ведущие специалисты в области детской гинекологии и эндокринологии обсудили вопросы патогенеза и клинических проявлений нарушений полового развития у детей и подростков, возникающих на фоне различной патологии генетического, эндокринологического и воспалительного генеза, ознакомили слушателей с современными подходами, новыми методами диагностики и терапии наиболее распространенных заболеваний репродуктивной системы.

Директор ГУ «Институт охраны здоровья детей и подростков НАМН Украины» профессор Николай Коренев, открывая работу симпозиума, отметил, что тема репродуктивного здоровья детей и подростков в настоящее время остается крайне актуальной, поскольку частота патологии половой системы (как у мальчиков, так и у девочек) продолжает повышаться. На сегодняшний день, по его мнению, срочного решения требуют вопросы, связанные с ранней диагностикой, первичной профилактикой, своевременным учетом, а также лечением распространенных заболеваний репродуктивной системы. В частности, особое внимание необходимо уделить усовершенствованию организации медицинского обеспечения детей и подростков с данной патологией.

Профессор Елена Плехова, заместитель директора по научной работе ГУ «Институт охраны здоровья детей и подростков НАМН Украины», рассказала о нейрогормональной регуляции полового созревания. Преобразования функционирования гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы (ГГГС) в пубертатный период являются важным этапом генетически детерминированной программы, реализация которой начинается с внутриутробного периода развития. К 12-й неделе беременности начинают функционировать нейросекреторные клетки медиобазального гипоталамуса, обес­печивающие пульсаторную секрецию лютеинизирующего рилизинг-гормона (ЛРГ) и гонадотропинов. После 20-й недели беременности начинает формироваться обратная отрицательная связь. Активация ГГГС имеет место и в ранний постнатальный период (первые 6 мес жизни у мальчиков и 1–2 года — у девочек), которая затем сменяется длительным торможением. Поэтому, по словам докладчика, начало полового созревания следует рассматривать как реактивацию функционирования ГГГС, а не как начальный процесс ее созревания.

Период полового созревания — многоступенчатый процесс, включающий несколько этапов:

• ранний пубертатный (происходит реактивация ГГГС, повышение чувствительности гипофиза к ЛРГ, появление вторичных половых признаков);
• собственно пубертатный (нейрогормональное обеспечение созревания половых клеток);
• поздний пубертатный (дефинитивная стадия развития половой системы, происходит формирование обратных связей в ГГГС, характерных для взрослых).

Пусковым механизмом начала полового созревания является реактивация пульсаторной секреции ЛРГ, которая приводит к повышению чувствительности гипофиза к ЛРГ, что в последующем влечет за собой усиленную активацию продукции гонадотропных и половых гормонов, а также формирование в ранний пубертатный период суточных ритмов функционирования ГГГС.

Е. Плехова подробно остановилась на факторах, контролирующих пульсаторную секрецию ЛРГ в пубертатный период, основываясь на результатах проведенных исследований. Она отметила, что важным фактором начала полового созревания является формирование суточных ритмов. Результаты исследования показали, что с началом полового созревания продукция мелатонина в ночные часы временно снижается, что совпадает с формированием ночных пиков выработки гонадотропных гормонов и повышением концентрации тестостерона в утренние часы. При определении уровня мелатонина в диагностических целях необходимо помнить о том, что уровень его суточной экскреции у мальчиков в 1,5–2 раза выше, чем у девочек. Независимо от пола максимальные показатели мелатонина определяются в зимний период времени.

Низкое содержание мелатонина в первые годы жизни (как у мальчиков, так и девочек) является основанием для преждевременного полового созревания. У детей с центральной задержкой полового развития (ЗПР) наблюдается значительное повышение мелатонина, в отличие от нарушений полового развития, связанных с первичным гипогонадизмом у мальчиков и синдромом Шерешевского — Тернера у девочек. При определении содержания мелатонина у девочек с преждевременным половым созреванием показано, что угнетение его синтеза является одним из важнейших патогенетических звеньев формирования прежде­временного полового развития, при этом снижение уровня меланинпродуцирующей активности эпифиза в раннем возрасте не обеспечивает торможения гонадотропной функции гипофиза.

Е. Плехова подчеркнула, что дальнейшее изучение нейроэндокринных механизмов физиологии и патологии полового созревания позволит понять новые аспекты патогенеза этих состояний и разработать новые технологии лечения.

Профессор Ольга Грищенко, заведующая кафедрой перинатологии, акушерства и гинекологии Харьковской медицинской академии последипломного образования, представила вниманию слушателей доклад, посвященный нарушениям функции половой системы у девушек при дисплазии соединительной ткани (ДСТ). Она отметила, что на сегодняшний день ДСТ сочетает ряд генных синдромов: дифференцированные (синдром Марфана, Элерса — Данлоса) и недифференцированные формы с мультифакторными механизмами развития. В современной популяции, как правило, преобладают недифференцированные формы. При этом сложность диагностики данной патологии обусловлена отсутствием единых диагностических критериев и терминологии, а дифференцированные и недифференцированные синдромы ДСТ находятся в различных классах и рубриках МКБ-10.

Докладчик отметила, что анализ отдаленного катамнеза новорожденных с тяжелыми формами неонатальных заболеваний показал, что >50% детей, рожденных в сроке гестации до 32-й недели, перенесших сепсис, геморрагический синдром, внутрижелудочковое кровоизлияние, ателектаз легких, имеют клинико-генеалогические признаки недифференцированной ДСТ (нДСТ). Существует «диспластический марш» — характерная последовательность появления признаков нДСТ, которая формируется еще в период внутриутробного развития, клинически проявляется в детстве и сопровождает больного всю жизнь. Определенную роль в прогрессировании нДСТ играют экологические факторы, нерациональное питание, а также полное отсутствие или нерациональная физическая активность.

В продолжение выступления О. Грищенко уделила внимание синдрому поликистозных яичников (СПКЯ) отметив, что данная патология диагностируется у 1,45–7,5% девушек и проявляется гирсутизмом, олигоменореей, акне, ожирением, что в последующем может привести к бесплодию.

Подходы к лечению СПКЯ включают нормализацию менструального цикла, восстановление нормальной взаимосвязи в системе гипоталамус-гипофиз-надпочечники-яичники (нормализация уровней лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона, андрогенов и пролактина), обеспечение надежной контрацепции и хирургическое лечение.

Докладчик отметила, что у пациенток с СПКЯ и симптомокомплексом ДСТ целесообразно применять комплексную консервативную терапию, направленную на:

• коррекцию гиперпролактинемии;
• коррекцию гиперандрогении;
• профилактику и лечение гипоменструального синдрома;
• коррекцию процессов коллагенообразования;
• профилактику и коррекцию экстрагенитальных заболеваний, обусловленных врожденной патологией соединительной ткани.

О роли социальных и медико-биологических факторов в возникновении нарушений функции женской половой системы шла речь в выступлении профессора Софии Левенец, заведующей отделением детской гинекологии ГУ «Институт охраны здоровья детей и подростков НАМН Украины». Она остановилась на медико-биологических факторах риска снижения репродуктивного потенциала у подростков, к которым относят:

• отягощенную наследственность по расстройствам функции половой системы невоспалительного генеза;
• отягощенный перинатальный анамнез (в критические периоды развития гипоталамо-гипофизарного комплекса, яичников и матки);
• ранний репродуктивный возраст матери в период беременности;
• сопутствующую хроническую экстрагенитальную патологию, особенно патологию центральной нервной системы, а также эндокринной, пищеварительной и мочевыделительной систем;
• оперативные вмешательства в ранний пубертатный период и в течение 1-го года после менархе;
• раннее (до 11 лет) или позднее (после 14,5 лет) менархе;
• нейроэндокринное ожирение или значительная потеря массы тела за короткий период.

Социальные факторы риска также играют большую роль в нарушении функции репродуктивной системы. К ним относят проживание в большом индустриальном центре, воспитание девочки в неудовлетворительных микросоциальных условиях (неполная семья, отсутствие участия родителей в воспитании ребенка, пребывание в интернате, деструктивное по отношению к ребенку отношение семьи), тяжелые психоэмоциональные и физические (спортивные) нагрузки, особенно в препубертатный период и в первый год становления менструальной функции. С. Левенец отметила, что процесс полового созревания у девочек, проживающих в зоне с высокой техногенной нагрузкой окружающей среды, протекает на фоне гиперактивации симпатоадреналовой системы. Поэтому включение в лечебно-­профилактический комплекс адаптогенов, вегетотропных препаратов, фитопрепаратов, обладающих выраженным дофаминергическим эффектом, повышает эффективность традиционных методов лечения и профилактики нарушений функции половой системы. При этом следует помнить, что периодами повышения чувствительности половой системы к повреждающим факторам являются критические периоды перинатального развития, ранний пубертатный период и первый год после менархе.

Наталья Багацкая, заведующая лабораторией медицинской генетики ГУ «Инс­титут охраны здоровья детей и подростков НАМН Украины», рассказала о вкладе наследственных и средовых факторов в формирование патологии полового созревания у мальчиков-­подростков. По данным Всемирной организации здравоохранения, частота бесплодия в мире составляет 15%, в Украи­не из 15 млн пар около 1–2 млн являются бесплодными. При этом частота женского и мужского бесплодия различна: согласно современным данным, на долю мужского бесплодия приходится 30–50%, причем эндокринозависимые его формы регистрируют в 20–55% случаев. Предполагается, что до 50% тяжелых форм нарушений репродуктивной функции у мужчин обусловлены генетическими нарушениями, в частности мутацией в гене CFTR, микроделециями локуса AZF (в субрегионах AZFa, AZFb, AZFc) Y-хромосомы, которые не только могут передаваться по наследству, но и приводить в ряде случаев к рождению детей с различными генетическими заболеваниями.

Одной из наиболее распространенных дисфункций половой системы у мальчиков пубертатного возраста является ЗПР — состояние, когда уровень полового созревания отстает от нормы, характерной для данного региона на ≥2 года, не связанное с первичным поражением гонад (первичный гипогонадизм) или регуляторных центров (вторичный гипогонадизм). Данную патологию в различных популяциях регистрируют у 3–6% подростков. Значительно чаще, до 25%, ЗПР отмечают у детей-сирот и детей, лишенных родительской опеки, которые воспитываются в школах-интернатах, приютах, специализированных учебных учреждениях для детей с нарушенными формами поведения, в группах социального риска. Именно поэтому, по словам докладчика, сохранение и укрепление репродуктивного здоровья мальчиков-подростков является необходимым условием для благоприятных демографических перспектив страны, что требует решения на государственном уровне.

В ходе исследования, целью которого было определение факторов наследственности и среды в семьях мальчиков-подростков с ЗПР, проживающих в различных условиях (в городе, крупном районном центре, селе), установлено влияние средовых (28%) и наследственных (72%) факторов в формировании данного заболевания. Доказано семейное накопление патологии у родственников трех степеней родства с преимущественным выявлением ЗПР у лиц мужского пола (отцов, братьев). Наследственная отягощенность по патологии полового созревания чаще регистрировалась в семьях мальчиков с ЗПР, проживавших в городе (86,5%) и районных центрах (80,5%) по сравнению с семьями сельских подростков (53,8%). Негативные факторы среды превалировали у матерей мальчиков с ЗПР, жителей города (патологическое течение беременности и родов), а вредные условия работы чаще регистрировали у родителей, проживавших в район­ных центрах. Также отмечено, что мальчики с ЗПР, проживавшие в городе, чаще воспитывались в неполных и деструктивных семьях и испытывали стресс в школе.

Н. Багацкая отметила, что полученные данные могут быть использованы для раннего выявления лиц повышенного риска при медико-генетическом консультировании с целью своевременного проведения у этих мальчиков комплекса профилактических мероприятий.

Алексей Бухмин, доцент кафедры общей, детской и онкологической урологии Харьковской медицинской академии последипломного образования, обратил внимание на то, что большинство патологий половой системы у мужчин закладываются еще в детском возрасте — при неправильной или несвое­временной диагностике и лечении заболеваний половых органов у мальчиков. Во взрослой жизни эти мужчины сталкиваются с различными проблемами, связанными как с семейными отношениями, так и с возможностью дальнейшего продолжения рода.

А. Бухмин отметил, что при проведении профилактических осмотров в городе Первомайске Харьковской области у 20% мальчиков выявлена патология, требующая хирургического лечения, при этом ее частота во многом зависела от возраста обследуемых. Так, в дошкольном возрасте наиболее часто выявляли патологию крайней плоти, водянку яичка, кисту семенного канатика, пахово-мошоночную грыжу, крипторхизм. У мальчиков школьного возраста при выявлении патологии половой системы и проведении оперативной коррекции в раннем детском возрасте отмечено значительное уменьшение случаев крипторхизма, однако в то же время, наблюдалось появление такой патологии, как гипотрофия/гипоплазия яичка. В пубертатный период среди патологии половой системы первое место занимало варикоцеле, выявляемое примерно у 17% обследованных. В последние годы у детей и подростков также отмечается увеличение количества заболеваний, передающихся половым путем, что, по словам докладчика, связано как с отсутствием предохранения при половом акте, так и с ослаблением традиционных норм запретов, урбанизацией, ранним началом половой жизни и несоблюдением личной гигиены.

При проведении осмотров и выявлении патологии необходимо обращать внимание на факторы репродуктивного риска, к которым относится двусторонний крипторхизм (у 60% пациентов с данной патологией возникают проблемы с зачатием), варикоцеле, водянка яичка, киста яичка и семенного канатика (выявляют у 40% пациентов).

В продолжение выступления докладчик остановился на медико-социальных проблемах детской урологии. В частности, срочного решения требуют вопросы, связанные с подготовкой специалистов амбулаторного звена (детских урологов-андрологов) для реабилитации при значимых патологических состояниях репродуктивной системы после окончания стационарного периода, финансовой нагрузкой по лечению заболеваний репродуктивной системы, а также необходимостью введения понятий «репродуктивная инвалидность» и «репродуктивная реабилитация».

Светлана Турчина, ведущий научный сотрудник отделения эндокринологии ГУ «Институт охраны здоровья детей и подростков НАМН Украины», в своем выступлении коснулась механизмов нарушения полового созревания у подростков с диффузным нетоксическим зобом (ДНЗ), обратив внимание на тесную взаимосвязь тиреоидной и репродуктивной системы. Нарушения характера полового созревания и репродуктивной функции при тиреопатии могут приводить к преждевременному или замедленному половому созреванию. У женщин при тиреоидной патологии возможны нарушения менструальной функции, ановуляторный цикл, дисфункциональные маточные кровотечения, галакторея, невынашивание беременности, мертворождение и бесплодие. Не менее значима данная патология и для мужчин, поскольку у них может формироваться гинекомастия, наблюдаться снижение либидо, патоспермия и бесплодие.

В настоящее время, несмотря на проводимые профилактические мероприятия, распространенность патологии эндокринной системы среди детей остается на достаточно высоком уровне как в младшей, так и в старшей возрастной группе. В общей структуре распространенности эндокринопатий ведущее место (55%) занимает ДНЗ. Результаты проводимых на базе Института исследований позволили установить, что частота ДНЗ среди школьников города Харькова определяется не столько возрастом, сколько уровнем полового созревания. Определено, что на частоту ДНЗ у девочек влияет даже порядок формирования вторичных половых признаков. Так, у девочек, у которых первой начинала увеличиваться грудь, чаще диагностировали увеличение щитовидной железы. Максимальное количество детей с ДНЗ насчитывалось в группе с начальными признаками полового созревания (ранний пубертат).

В ходе исследования по изучению характера полового созревания и механизмов его нарушения у подростков с ДНЗ установлено, что у тех из них, у кого в пре- или ранний пубертатный период имело место диффузное увеличение щитовидной железы, отмечена ЗПР (у 26% мальчиков и 13,5% девочек). У мальчиков с присутствовавшими на начальных этапах манифестации ДНЗ признаками тиреоидной дисфункции в дальнейшем ЗПР диагностировали в 4 раза чаще. У девочек с ДНЗ чаще диагностировали нарушения менструальной функции (альгодисменорея, опсоменорея, вторичная аменорея).

Результаты исследования позволили сделать выводы о том, что ведущими механизмами ЗПР у подростков с ДНЗ являются формирование симптомов тиреоидной дисфункции, увеличение продукции пролактина, особенно на фоне формирования признаков гипотиреоза, а также повышение концентрации секс-стероидсвязывающего глобулина, что ведет к снижению уровня биологически активных стероидов. В то же время у данной группы пациентов отсутствует ингибирующее влияние гормонов эпифиза при наличии сохраненной чувствительности гонад к стимулирующему действию гонадотропина.

Елена Будрейко, доктор медицинских наук, заведующая отделением эндо­кринологии ГУ «Институт охраны здоровья детей и подростков НАМН Украины», представила вниманию слушателей доклад, посвященный особенностям диагностики и терапии гиперпролактинемии у детей и подростков, отметив, что данной патологии в последнее время уделяется большое внимание, хотя она по-прежнему остается малоизученной, особенно в детской эндокринологии. Как правило, гиперпролактинемия — это повышение концентрации пролактина крови >20 нг/мл для мужчин, >27 нг/мл — для женщин и >15 нг/мл — для подростков.

Синдром гиперпролактинемии у девочек и женщин характеризуется ЗПР, нарушением менструального цикла (олиго-, аменорея) в 80%, бесплодием — в 70%, галоктореей — в 78% случаев. У мальчиков и мужчин отмечается снижение или отсутствие либидо и потенции (50–85%), гинекомастия (6–23%), ЗПР и регресс вторичных половых признаков (2–21%), бесплодие вследствие олигоспермии (3–15%), галакторея (очень редко — в 0,5–8% случаев). При наличии органической патологии центральной нервной системы происходит нарушение зрения, признаки сдавления мозговых структур, неврологической патологии. Помимо репродуктивных нарушений, у 40–60% пациентов с гиперпролактинемией отмечают различной степени ожирение, нередко сопровождающееся инсулинорезистентностью. У большинства больных присутствует дислипидемия и повышается индекс атерогенности, происходит нарушение углеводного обмена, повышение лептина в плазме крови. Кроме того, прогрессивно уменьшается костная масса и развивается остеопороз.

Диагностика гиперпролактинемии включает:

• определение уровня пролактина (несколько определений; в норме у подростков <15 нг/мл);
• определение макропролактина (критерий проведения скрининга на макропролактинемию — уровень пролактина >700 мЕд/л);
• визуализация изменений со стороны головного мозга (с помощью магнитно-­резонансной и компьютерной томографии).

Основной метод лечения при данной патологии — медикаментозная терапия с применением производных алкалоидов спорыньи, в частности дофаминомиметиков (бромокриптина, хинаголида, каберголина). При гиперпролактинемии также проводят лучевую терапию и хирургические методы лечения.

Марина Сергиенко, доцент кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии Донецкого национального медицинского университета имени Максима Горького, в своем выступлении коснулась актуальных вопросов подростковой маммологии. Наиболее часто у девочек-подростков отмечается такая патология молочных желез, как препубертатная мастодиния, мастит, ассиметрия молочных желез, подростковая мастопатия, фиброаденома, редко — добавочная молочная железа, расщепленный сосок, рак молочной железы. По словам докладчика, данная патология может являться следствием отклонений в онтогенезе, реализации генетических факторов, эндокринных нарушений или воспалительных изменений. Как правило, эти заболевания не опасны, не угрожают жизни подростков и требуют лишь динамического наблюдения и регулярной коррекции.

Важная проблема у девочек — нелактационный мастит, пик развития которого приходится на возраст 13–18 лет. Факторами, способствующими его развитию в подростковом возрасте, являются очаги хронической инфекции, особенности строения молочной железы, а также различные нарушения гормонального гомео­стаза. По данным разных авторов, частота этой патологии варьируется в пределах 5–35,9%, что, по словам докладчика, свидетельствует либо о несовершенстве диагностики, либо об отсутствии четких критериев, определяющих наличие подростковой мастопатии или дисгормонального заболевания молочных желез.

М. Сергиенко отметила, что при установлении диагноза необходимо помнить о том, что у девочек-подростков молочная железа представлена дольками второго типа, обладающими большей чувствительностью к влиянию эстрогенов, чем дольки третьего типа. С другой стороны, для них характерен более низкий уровень эстрадиола, чем у женщин репродуктивного возраста, что, возможно, компенсирует эту особенность. У девочек на определенном этапе, до установления овуляторного менструального цикла (по данным разных авторов, 6–12 мес, иногда 1,5–2 года после менархе), отмечается физиологическая гипогестагения. В это время возможны болезненность, нагрубание, неоднородность структуры молочных желез, которые не требуют специального лечения и самостоятельно купируются через 3–6 мес. В случае сохранения жалоб или первом их возникновении у девочки, гинекологический возраст которой составляет 1–1,5 года, по словам докладчика, можно предполагать мастопатию.

В ходе работы научного симпозиума особое внимание также было уделено проблемам усовершенствования специализированной помощи подросткам с патологией репродуктивной системы, современным подходам к лечению при маточном кровотечении, псевдокрипторхизме, гипоандрогенных состояниях у мальчиков, ЗПР у подростков, а также при других заболеваниях. Завершилось мероприятие подведением итогов и принятием резолюции.

Марина Колесник,
фото автора