Блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском и коморбидными состояниями. Линотор®

Введение

В настоящее время общепризнанной стратегией лечения больных с артериальной гипертензией (АГ) является не столько достижение контролируемого артериального давления (АД), сколько предупреждение и/или максимально возможное отдаление во времени поражения органов-­мишеней. Следствием такого поражения является развитие сердечно-сосудистых осложнений и тяжелых клинических состояний — прогрессирующего атеросклероза, аритмии, инфаркта миокарда (ИМ), мозгового инсульта, хронической сердечной недостаточности (ХСН), хронической почечной недостаточности (ХПН).

Согласно последним Рекомендациям Европейского общества по артериальной гипертензии и Европейского кардиологического общества (European Society of Hypertension/European Society of Cardio­logy — ESH/ESC) 2007 г. и их пересмотру 2009 г., современные подходы к ведению пациентов с АГ базируются на стратификации индивидуального кардиоваскулярного риска пациента и формировании медикаментозной тактики ведения больного с учетом уровня АД, факторов риска, субклинического поражения органов-­мишеней и ассоциированных клинических состояний — сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек (Mancia G. et al., 2007; 2009).

В докладе ESH по итогам семинара, проведенного в сентябре 2009 г. и посвященного анализу существующих клинических и экономических барьеров на пути к широкому внедрению во врачебную практику превентивной терапии, отмечено, что фундаментальной основой современных клинических подходов, в особенности на уровне первичного звена, должны стать тщательная оценка кардиоваскулярного риска пациента и определение конечных клинических целей. Особый акцент сделан на повышении качества стратификации индивидуального риска пациента и применении всего арсенала средств, соответствующих как степени риска, так и достижению индивидуальных целей для каждого больного (Zannad F. et al., 2012).

Органопротекторный аспект клинических протоколов лечения пациентов с АГ, формирующихся с позиций доказательной медицины, базируется на концепции сердечно-сосудистого континуума.

Эта концепция, предложенная V. Dzau и E. Braunwald в 1991 г., на сегодняшний день является общепризнанной в понимании развития важнейших сердечно-сосудистых заболеваний и обосновании превентивной медикаментозной терапии.

Патофизиологический каскад сердечно-сосудистого континуума

Концепция сердечно-сосудистого континуума отражает прогрессирующую цепь патогенетических событий, развитие которых происходит на протяжении десятков лет жизни человека. Пусковым звеном сердечно-сосудистого контину­ума является ряд специфических состояний — факторов кардиоваскулярного риска, к которым относят АГ, сахарный диабет (СД), дислипидемию, абдоминальное ожирение, курение (Dzau V., Braunwald E., 1991).

Ключевыми этапами развития сердечно-­сосудистого континуума являются активация нейрогормональных систем, дисфункция эндотелия и ремоделирование органов (Dzau V. et al., 2006).

Непрерывная цепь взаимосвязанных функциональных и структурных изменений в различных органах и системах в рамках сердечно-сосудистого континуума предполагает наличие общих патофизиологических процессов, среди которых важнейшим является активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая по сути является матрицей сердечно-сосудистого континуума. Активация этого нейрогуморального комплекса играет ключевую роль в патогенезе АГ, ее осложнений и метаболических нарушений на всех этапах сердечно-сосудистого континуума (Кобалава Ж.Д., 2008).

Фокусирование клинических усилий на модификации факторов риска, являющихся ранними компонентами сердечно-сосудистого континуума, предоставляет возможность затормозить прогрессирующее развитие сердечно-сосудистых заболеваний на ранних этапах, поскольку в более поздних стадиях (атеросклероз, ИМ и сердечная недостаточность (СН)) достижение обратного развития в органах-мишенях или замедление прогрессирования заболевания является труднодостижимой задачей (Cheung B.M., 2006).

Активация РААС как предиктор прогрессирующего течения сердечно-сосудистых заболеваний

C момента открытия ренина в 1898 г. в историю изучения РААС вписан целый ряд ярких и в некотором роде драматических страниц — признание прессорной роли ренина мировой научной общественностью в 1934 г., открытие ангиотензиногена, ангиотензина I, ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и, наконец, главного эффектора системы — ангиотензина II (Atlas S.A., 2007).

Современные представления о РААС значительно расширены за счет открытия новых компонентов системы и путей их активации. В классическом определении РААС является пептидергической системой с эндокринными характеристиками (Atlas S.A., 2007). Субстрат системы — ангио­тензиноген — образуется в печени и под воздействием ренина, образующегося в клетках юкстагломерулярного аппарата почек, расщепляется в циркулирующем русле крови до декапептида ангиотензиногена I. Последний под воздействием АПФ (металлопротеиназы, содержащейся в большом количестве на поверхности эндотелиальных клеток легочного сосудистого русла) трансформируется в октапептид ангиотензин II (Paul М. et al., 2006; Atlas S.A., 2007).

Ангиотензин II, являющийся основным эффекторным гормоном РААС, впоследствии воздействует на специфические ангиотензиновые рецепторы и вызывает различные физиологические и патофизио­логические эффекты. Наиболее изученными из них являются эффекты, связанные с активацией АТ₁-рецепторов к ангиотензину II, — кардиоваскулярные (вазоконстрикция, повышение АД, гипертрофия сосудистой стенки и миокарда, повышение сократимости миокарда), почечные (канальцевая реабсорбция натрия, подавление синтеза ренина), симпатоадреналовые (активация симпатоадреналовой системы, стимуляция секреции альдостерона в коре надпочечников) (Carey R.M., Siragy H.M., 2003; Paul М. et al., 2006; Atlas S.A., 2007).

АТ₁-рецепторы также опосредуют эффекты ангиотензина II в отношении клеточного роста, пролиферации, воспалительного ответа и оксидативного стресса (Atlas S.A., 2007). Эти рецепторы, являющиеся типичными представителями семейства G-белок-сопряженных рецепторов (G-protein-coupled receptors), широко представлены на мембранах большинства клеток в органах-мишенях.

Представления о РААС, сформированные в течение десятилетий, претерпели существенные изменения в связи с последними открытиями ученых, которые значительно усложнили прежнее видение системы: открыты различные рецепторы к ангиотензину II (АТ₁, АТ₂, АТ₃, АТ₄) и различные пути их активации, выявлен укороченный пептид — гептапептид ангиотензин (1–7), расценивающийся в настоящее время как эндогенный иАПФ с эффектами, противоположными ангиотензину II, определены альтернативные пути активации ангиотензина II, в том числе химазный (Atlas S.A., 2007; Santos R.A. et al., 2008).

Ключевым моментом трансформации прежних представлений о системе стало введение концепции локальной, или тканевой, РААС и тканевого синтеза ангиотензина II в связи с выявлением ренина, типичного «почечного энзима», в «нетипичных» органах — миокарде, периферических сосудах, мозгу, жировой ткани, надпочечниках, коже (Phillips M.I., 1999; Carey R.M., Siragy H.M., 2003).

Скептическое отношение многих ученых к данной концепции было преодолено достижениями в двух областях — молекулярной биологии и молекулярной генетике (Paul M. et al., 2006).

Выделение компонентов РААС из циркулирующей крови и различных тканей позволило сформировать концепцию о РААС как о двухкомпонентной системе, состоящей из циркулирующего и тканевого (паракринного/аутокринного) звеньев (Phillips M.I., 1999; Atlas S.A., 2007).

Циркулирующее звено РААС как система «быстрого реагирования» обеспечивает кратковременный контроль сердечно-сосудистого и почечного гомеостаза, например компенсаторные реакции при возникновении гипертензивного криза, острой СН за счет кратковременных эффектов — вазоконстрикции, повышения АД, задержки жидкости, активации гликогенолиза и т.д. (Журавлева Л.В., Лопина Н.А., 2011).

Локальная (тканевая) РААС, представленная в органах-мишенях (сердце, почках, мозгу, сосудах) — это система длительного регулирования, обеспечивающая тоническое медленное действие на структуру и функции органов (Журавлева Л.В., Лопина Н.А., 2011). Помимо АГ, долгосрочные эффекты повышенной продукции ренина, ангиотензина II и симпатического гипертонуса включают развитие дислипидемии, нарушений сердечного ритма, гиперкоагуляции, эндотелиальной дисфункции, инсулинорезистентности, увеличение массы тела (Кобалава Ж.Д., 2008).

Именно тканевое звено РААС ответственно за развитие органных поражений. Компоненты локальной РААС вовлечены в процессы клеточного роста, пролиферации, апоптоза, перекисного окисления липидов, секреции гормонов, а также обладают провоспалительными и профибротическими свойствами (Журавлева Л.В., Лопина Н.А., 2011).

Гиперактивация РААС в органах-­мишенях стимулирует процессы, получившие название ремоделирования органов и тканей. Гипертрофия, пролиферация гладкомышечных клеток периферических сосудов сопровождаются развитием атеросклероза. В мозгу это приводит к ускорению атеросклеротического поражения сосудов и развитию инсульта (Журавлева Л.В., Лопина Н.А., 2011).

Пролиферативные процессы в миокарде сопровождаются развитием фиброза миокарда и гибелью кардиомиоцитов (некроз и/или апоптоз), ремоделированием сердца с развитием симптомов ХСН (Atlas S.A., 2007). В почках хроническая активация локальной РААС сопровождается дисфункцией эндотелия клубочковых капилляров и нарушением проницаемости их стенки, уменьшением площади фильтрационной поверхности, прогрессирующим снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и развитием ХПН (Carey R.M., Siragy H.M., 2003; Paul M. et al., 2006; Atlas S.A., 2007). В печени гиперактивация тканевой РААС вызывает развитие и прогрессирование фиброза (Bataller R. et al., 2000; Warner F.J. et al., 2007; Pereira R.M. et al., 2009).

Таким образом, возникновение АГ и ее прогрессирование, сосудистое и органное ремоделирование с развитием необратимых системных повреждений и терминальных клинических состояний непосредственно связаны с гиперактивацией циркулирующего и тканевого звеньев РААС (Dzau V.J. et al., 2006).

Исследования в отношении «нетипичных» эффектов ангиотензина II в последнее время приобретают особенно интенсивный характер. Значительное количество полученных данных свидетельствуют о существовании множественных органных РААС с самыми различными физиологическими функциями. Выявлены прямые воздействия ангиотензина II на клеточном уровне, влияющие на клеточный рост и клеточную дифференцировку. Вместе с тем ангиотензин II может выступать и в роли медиатора апоптоза (Paul М. et al., 2006).

Эти универсальные паракринные и ауто­кринные эффекты ангиотензина II могут играть важнейшую роль в деятельности многих органов и систем и опосредовать важные физиологические и патофизиологические реакции. Обобщение этих данных приобретает возрастающую значимость в изучении физиологии органов, а также в формировании новых взглядов на возможность применения этих данных в патофизиологии и клинической медицине (Paul М. et al., 2006).

Клинические аспекты сердечно-сосудистого континуума

Применение антигипертензивных лекарственных препаратов и статинов в современных схемах лечения подтверждает клиническую целесообразность концепции сердечно-сосудистого континуума с возможностью предупреждения эскалации сердечно-сосудистых заболеваний и снижения риска развития таких фатальных и нефатальных осложнений, как ИМ и мозговой инсульт, путем эффективной медикаментозной коррекции факторов риска и блокады РААС (Cheung B.M., 2006).

Как указано выше, стратегия индивидуального риска является основой современной медикаментозной и немедикаментозной терапии АГ, в фокусе которой — конкретный пациент с индивидуальным комплексом фоновых состояний, генетических детерминант, факторов риска и приобретенных заболеваний. Стратификация кардиоваскулярного риска, разработанная ESH и включенная в национальные руководства по лечению АГ большинства стран Европы, предлагает скрининговое применение доступных и легко воспроизводимых биомаркеров в качестве инструментов оценки кардиоваскулярного риска, которые с наибольшей вероятностью отражают степень нейрогуморальной активации у конкретного пациента.

В соответствии с Рекомендациями ESH/ESC 2007 г. и их пересмотром 2009 г., наибольшего внимания при выборе медикаментозной тактики ведения требуют пациенты с высоким и очень высоким кардиоваскулярным риском. К ним относятся пациенты с:

• уровнем систолического АД ≥180 мм рт. ст. и/или диастолического АД ≥110 мм рт. cт.; уровнем систолического АД >160 мм рт. ст. при диастолическом АД <70 мм рт. cт.;
• СД;
• метаболическим синдромом;
• наличием ≥3 факторов риска;
• субклиническим поражением органов-мишеней (эхокардиографическими или электрокардиографическими признаками гипертрофии левого желудочка (ЛЖ); эхокардиографическими признаками утолщения стенки сонной артерии или наличия атеросклеротической бляшки; повышением жесткости стенки артерии); умеренным повышением уровня креатинина в плазме крови, снижением СКФ (по формуле MDRD — Modification of Diet in Renal Diseasе) или клиренса креатинина (по формуле Кокрофта — Голта — Cockroft-Gault); микроальбуминурией (МАУ) или протеинурией;
• установленным сердечно-сосудистым или почечным заболеванием (Mancia G. et al., 2007; 2009).

Таким образом, терапевтические подходы к выбору наиболее рациональной медикаментозной терапии у пациентов с АГ и высоким кардиоваскулярным риском заключаются в применении оптимальной комбинации лекарственных препаратов, которые имеют доказательную базу в отношении влияния на все звенья сердечно-сосудистого континуума.

С учетом полиморбидности, присущей пациентам с высоким кардиоваскулярным риском в силу их возрастных особенностей, назначаемые препараты также должны характеризоваться безопасностью применения по отношению к имеющейся сопутствующей патологии.

Роль блокады РААС в современной медикаментозной терапии при АГ

В настоящее время наибольшее значение приобретает патофизиологический аспект практического применения полученных данных о РААС. Ярким тому примером, в частности, являются ингибиторы РААС (ингибиторы АПФ (иАПФ) и блокаторы АТ₁-рецепторов к ангиотензину II — БРА), ставшие важнейшими клиническими инструментами врачей-практиков в лечении при сердечно-сосудистых и нефрологических заболеваниях — АГ, СН, диабетической нефропатии (Wong J. et al., 2004).

У современных клиницистов не вызывает сомнения адекватность концепции медикаментозной блокады РААС при лечении больных с высоким кардиоваскулярным риском (Кобалава Ж.Д., 2008).

Крупные многоцентровые исследования свидетельствуют о клинически незначимых различиях эффективности блокаторов РААС и антигипертензивных препаратов других классов в достижении контроля АД, однако имеются статистически достоверные различия в их способности предупреждать органные поражения, такие как гипертрофия ЛЖ, ИМ, СН, мозговой инсульт (Verdecchia P. et al., 2012).

Эффективный контроль АД сам по себе снижает кардиоваскулярный и ренальный риск у пациентов с АГ, однако применение антигипертензивных препаратов с органо- и ангиопротекторным эффектом дает дополнительные преимущества пациентам с высоким кардиоваскулярным риском и наличием коморбидной патологии или кардиоваскулярных событий в анамнезе (Verdecchia P. et al., 2012).

Необходимость медикаментозной блокады РААС является общепризнанной клинической тактикой ведения больных с высоким и очень высоким кардиоваскулярным риском с целью предупреждения развития сосудистых и органных повреждений или достижения их максимально возможного регресса.

Органо- и ангиопротекторные клинические эффекты при адекватном применении блокаторов РААС у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском приводят в итоге к глобальным эпидемиологическим эффектам — снижению заболеваемости и смертности населения (Verdecchia P. et al., 2012).

Для эффективного подавления патологической активации РААС врачи имеют в своем арсенале три группы лекарственных средств — иАПФ, БРА, прямой ингибитор ренина (алискирен).

иАПФ — первый и наиболее изученный класс препаратов, блокирующих РААС

Первыми лекарственными препаратами, блокирующими РААС, стали иАПФ, разработка которых началась еще в 1960-х годах.

В 1975 г. D. Cushman и M. Ondetti в результате 7-летних исследований синтезировали первый пригодный для приема внутрь иАПФ — каптоприл. Однако практическая эра медикаментозной блокады РААС началась в 1980 г., когда Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food Drug Administration — FDA) одобрило применение каптоприла для лечения пациентов с АГ (Преображенский Д.В. и соавт., 2010).

В настоящее время иАПФ являются важнейшим классом препаратов, применяемых в кардиологии и входящих в так называемую группу лекарственных средств, спасающих жизнь (life-saving drugs), в связи с доказанной способностью улучшать прогноз при целом ряде сердечно-­сосудистых и почечных заболеваний (Подзолков В.И., Осадчий К.К., 2008).

Механизм действия иАПФ заключается в конкурентной блокаде АПФ, и, соответственно, подавлении конверсии ангиотензина I в ангиотензин II со снижением циркулирующих (в плазме крови) и локальных (органных) уровней ангиотензина II. иАПФ снижают секрецию альдостерона и вазопрессина, а также уровень активации симпатической нервной системы.

Краткосрочный эффект терапии иАПФ ассоциируется со снижением синтеза ангиотензина II и альдостерона и повыше­нием синтеза ренина и ангиотензина I (Atlas S.A., 2007).

Данные, полученные в отношении длительного применения иАПФ, свидетельствуют о повышении уровня ангиотензина II и альдостерона (феномен «выскальзывания») в связи с возможной активацией так называемых альтернативных путей метаболизма ангиотензина II (Atlas S.A., 2007).

В настоящее время не подлежит сомнению преувеличенный характер этих выводов, в особенности в отношении данных ранних исследований с некорректными методологическими подходами. В действительности значимость активации альтернативных путей синтеза ангиотензина II на сегодняшний день остается недостаточно ясной (Pitt B., 1995).

иАПФ также снижают периферическое сосудистое сопротивление, повышают кровоснабжение почек и активируют экскрецию натрия и воды. Посредством воздействия на изменение внутрипочечной гемодинамики иАПФ могут задержать прогрессирующее развитие МАУ в протеи­нурию, снизить выраженность протеинурии у пациентов с гломерулярной патологией и предупредить или затормозить прогрессирование ХПН и развитие ее терминальных стадий (Lopez-Sendon J., 2004; Atlas S.A., 2007).

Кроме того, иАПФ, участвуя в метаболизме калликреин-кининовой системы, уменьшают деградацию брадикинина, повышая его содержание в тканях. Накопление брадикинина в тканях способствует брадикининзависимому высвобождению оксида азота и вазоактивных простагландинов, включая простациклин и простагландин Е (Lopez-Sendon J., 2004). Это обусловливает такие фармакологические эффекты иАПФ, как антитромботическое, антиатерогенное и антипролиферативное действие (Lopez-Sendon J., 2004).

Таким образом, назначение иАПФ предполагает не только достижение быстрого гипотензивного, диуретического и других клинических эффектов, которые достигаются при блокаде плазменной РААС, но и обеспечение органопротекции, эффекты которой проявляются с 3–4-й недели лечения и связаны с блокадой РААС на тканевом уровне. Эти эффекты позволяют снизить опасность развития инсульта, ИМ, замедлить развитие АГ, ХСН и ХПН. Именно этот уникальный профиль действия позволил на XIII Всемирном конгрессе кардиологов в 1998 г. назвать иАПФ «краеугольным камнем в лечении» и «золотым стандартом в терапии сердечно-­сосудистых заболеваний» (Мареев В.Ю., 2000).

иАПФ являются достаточно гетерогенной группой препаратов — их различия обусловлены химической структурой (наличием сульфгидрильной группы и др.), особенностями метаболизма (наличием эффекта первичного прохождения через печень), особенностями элиминации (почечный или двойной путь выведения), тканевой специфичностью (способностью блокировать тканевую РААС) и продолжительностью действия (Opie L.H., 1999).

По стартовой биологической активности иАПФ делятся на активные лекарственные препараты и пролекарства.

Каптоприл, лизиноприл, либензаприл, церонаприл как биологически активные лекарственные препараты не подвергаются биотрансформации в печени; их эффективность практически не зависит от ее функционального состояния. Пролекарства превращаются в активные метаболиты в гепатоцитах, поэтому при патологии печени, а также в результате взаимодействия лекарственных средств, эффективность пролекарств может меняться (Подзолков В.И., Осадчий К.К., 2009).

Кроме того, по способности растворяться в липидах иАПФ разделяют на липофильные и гидрофильные. Липофильные связываются с белками плазмы крови, метаболизируются в печени и проникают через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры.

Гидрофильные иАПФ мало связываются с белками плазмы крови, благодаря чему не конкурируют в этом плане с прочими лекарственными препаратами, а, следовательно, не изменяют их фармакокинетику и могут применяться в комбинированной терапии с сердечными гликозидами, антикоагулянтами, антиаритмическими, нестероидными противовоспалительными препаратами и многими другими лекарственными средствами (Бобров В.А. и соавт., 2010).

Класс гидрофильных иАПФ в Украине представлен препаратом лизиноприл.

Применение иАПФ у пациентов с АГ и ХСН

В механизмах развития ХСН тесно переплетаются нейрогуморальные и гемодинамические факторы. Плазменные циркулирующие нейрогуморальные системы активируются уже с самых ранних стадий развития ХСН и играют ведущую роль в ее прогрессировании. Активация симпатоадреналовой системы приводит к активации РААС, вызывая задержку жидкости и повышение нагрузки на сердце. Ключевая роль в развитии ХСН принадлежит ангиотензину II, который является основным стимулятором ремоделирования сердца.

Лечение пациентов с ХСН предполагает, прежде всего, направленность на основное заболевание, приведшее к развитию ХСН, а также уменьшение выраженности симптоматики и улучшение качества жизни пациента. Приоритетным компонентом лечения ХСН в настоящее время является применение препаратов, тормозящих активность РААС и симпатоадреналовой системы, к которым, в первую очередь, относят иАПФ.

иАПФ показаны всем больным с симп­томами ХСН независимо от ее этиологии и стадии. В настоящее время существуют убедительные доказательства того, что иАПФ увеличивают выживаемость, улучшают клиническую симптоматику и повышают качество жизни пациентов с ХСН, замедляют ее прогрессирование, начиная с I функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (New York Heart Association — NYHA), снижают необходимость в госпитализации по поводу декомпенсации сердечной деятельности. С точки зрения доказательной медицины пациентам с ХСН рекомендован прием одного из пяти препаратов — каптоприл, эналаприл, лизиноприл, рамиприл и трандолаприл. Эффективность и безопасность этих препаратов оценена в крупных контролируемых клинических исследованиях, подтвердивших их способность улучшать прогноз у больных с ХСН.

В настоящее время иАПФ являются препаратами первой линии в лечении больных ХСН, не включение их в схемы медикаментозного лечения ведет к повышенному риску кардиоваскулярной смертности (Дзяк Г.В., Васильева Л.И., 2009).

Применение иАПФ у пациентов с АГ и сопутствующей патологией почек

В последние годы, помимо концепции сердечно-сосудистого континуума, получила развитие и теория ренального континуума. Имеется достаточное количество данных, свидетельствующих о том, что при АГ прогрессивное ухудшение функции почек проходит ряд последовательных стадий, ассоциированных с разной степенью риска сердечно-сосудистых заболеваний (Ruilope L.M. et al., 2007; García-Donaire J.A., Ruilope L.M., 2011).

Особая роль патологии почек в возникновении нефрогенной АГ связана с их непосредственным участием в регуляции АД, прежде всего через РААС. С другой стороны, именно АГ является самостоятельной причиной развития гипертензивной нефропатии и ХПН: гиперактивация РААС приводит к поражению гломерулярных структур нефрона и способствует постепенному развитию гломерулосклероза. В свою очередь, нефропатия существенно усугубляет течение АГ и осложняет возможности контроля АД. Тесная взаимо­связь патологии почек и кардиоваскулярной патологии обусловливает то, что главной причиной смертности нефрологических пациентов является не сама почечная недостаточность, а сердечно-­сосудистые события (Ратманова А., 2008).

Результаты большинства клинических исследований указывают на связь МАУ и генерализованного поражения сосудов, которая отражает не только степень поражения капилляров почечных клубочков, но и степень вовлеченности в патологический процесс всей сердечно-сосудистой системы. Показано, что усиление экскреции белка с мочой у больных АГ свидетельствует о выраженной дисфункции эндотелия сосудов микроциркуляторного русла. У пациентов с АГ, СД и МАУ чаще отмечают развитие таких осложнений, как ишемический мозговой инсульт, ИМ, поражения других органов-мишеней. Поэтому снижение МАУ является важным аспектом лечения пациентов с АГ и, в то же время, достоверным и доступным маркером эффективности проводимой органопротекторной терапии (Gerstein H.C., 2001).

Наличие МАУ, снижение СКФ достоверно ассоциируются с повышением риска смерти от сердечно-сосудистых событий. Доказано, что хронические заболевания почек являются независимым фактором развития сердечно-сосудистых осложнений и кардиоваскулярной смертности (Ruilope L.M. et al., 2007; García-Donaire J.A., Ruilope L.M., 2011).

Основными механизмами, способствующими повышению АД (как при эссенциальной, так и при вторичной ренопаренхиматозной АГ) являются: повышение периферического сосудистого сопротивления, ренальная вазоконстрикция, задержка жидкости и натрия. Реализация их происходит посредством гиперактивации РААС.

Активация локальной РААС способствует прогрессированию ХПН за счет повышения системного и внутриклубочкового давления, активации факторов роста и воспаления в почках, повышенной реабсорбции натрия и повышенной мезангиальной проницаемости. Что касается диабетической нефропатии, то ее развитие и прогрессирование зависит как от контроля гликемического профиля, так и от уровня АД.

Таким образом, гиперактивация РААС патофизиологически предопределяет формирование кардиоренального континуума.

Включение в Рекомендации ESH/ESC 2007 г. отдельных нефромаркеров (МАУ, снижение СКФ, незначительное повышение уровня креатинина в плазме крови) в перечень маркеров кардиоваскулярного риска отражает научно-практическую значимость кардиоренального континуума (Mancia G. et al., 2007).

Препаратами выбора у пациентов с АГ и поражением почек являются иАПФ. В рандомизированных исследованиях ADVANCE и других доказано, что иАПФ в большей степени замедляют прогрессирование почечной дисфункции при применении в качестве как моно-, так и комбинированной терапии. Это происходит за счет следующих нефропротекторных свойств иАПФ: снижения внутриклубочковой гипертензии путем дилатации как приносящей, так и выносящей артериол, блокады факторов роста и воспаления, нормализации функции эндотелия капилляров клубочков и снижения проницаемости клубочковой мембраны, уменьшения выраженности или устранения протеинурии (Patel A., ADVANCE Collaborative Group, 2007).

Применение иАПФ у пациентов с диабетической нефропатией в сочетании с АГ приводит не только к замедлению развития ХПН, но и к увеличению продолжительности жизни, что продемонстрировано в ис­следованиях MICRO-HOPE, ADVANCE, BRILLIANT (Goa K. L. et al., 1997; Patel V. et al., 2001; Patel A., ADVANCE Collaborative Group, 2007).

Преимущества применения лизиноприла у пациентов c высоким кардиоваскулярным риском и коморбидными состояниями

Лизиноприл — один из наиболее востребованных в современной клинической практике иАПФ. Его высокая эффективность, доказанная в ряде крупных рандомизированных клинических исследований, позволяет считать его препаратом оптимального клинического выбора при лечении больных АГ, СД, ХСН, перенесенным ИМ, ХПН и дает основание для более широкого применения у больных с высоким кардиоваскулярным риском и сопутствующей патологией, в частности патологией печени.

Учитывая уникальность лизиноприла как единственного гидрофильного иАПФ на украинском рынке и связанные с этим более широкие возможности его применения у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском и коморбидными состояниями, целесообразно рассмотреть специ­фику его применения у больных с сопутствующей патологией с позиций доказательной медицины.

Лизиноприл синтезирован в середине 1970-х годов как лизиновое производное другого иАПФ — эналаприла, и стал третьим препаратом этого класса, вошедшим в клиническую практику. На сегодняшний день лизиноприл является хорошо изученным препаратом с обширной доказательной базой (Преображенский Д.В. и соавт., 2010).

Лизиноприл — фармакологически активный иАПФ для перорального применения, эффективно снижающий АД при применении в дозе 20–80 мг/сут при АГ любой степени. Большинство пациентов достигают контроля АД при монотерапии лизиноприлом, у остальных стабилизация АД достигается прменением лизиноприла в комбинации с гидрохлоротиазидом. Лизиноприл также нивелирует гипокалиемию, вызванную применением тиазидных диуретиков. У пациентов с систолической дисфункцией миокарда, резистентных к стандартной терапии, однократный прием лизиноприла в дозе 2,5–20 мг/сут существенно улучшает показатели функции миокарда. Лизиноприл обладает хорошей переносимостью с незначительным количеством зарегис­трированных побочных эффектов (Lancaster S.G., Todd P.A., 1988).

Препарат улучшает свойства стенок аорты и крупных артерий эластического типа, при длительном применении уменьшает отношение медиа/просвет артерий резистивного типа и улучшает функцию эндотелия у больных АГ, что отражает наличие у него не только кардио-, но и вазопротекторных свойств (Преображенский Д.В. и соавт., 2010).

Лизиноприл доказал свою эффективность по твердым конечным точкам в снижении кардиоваскулярного риска на всех этапах сердечно-сосудистого континуума во многочисленных многоцентровых исследованиях (таблица).

В исследованиях ALLHAT, STOP-Hypertension 2, TROPHY применение лизиноприла у пациентов с АГ подтвердило его высокую эффективность и безопасность в достижении контроля АГ, а также его достоверные органопротективные свойства и метаболическую нейтральность. (Weir M.R. et al., 1998; Hansson L. et al.,1999; The ALLHAT officers and coordinators for the ALLHAT collaborative research group, 2002).

Кроме этого, в исследованиях эффективности применения лизиноприла у пациентов с АГ и СД (BRILLIANT), ХСН (ATLAS), заболеваниями почек, в том числе диабетической нефропатией и ретинопатией (EURODIAB, EUCLID), лизиноприл продемонстрировал наряду с антигипертензивными выраженные органопротективные свойства (Goa K.L., et al.,1997; The EUCLID Study Group, 1997; Chaturvedi N. et al.,1998; Rydén L. et al., 2000).

Опыт, накопленный в отношении применения лизиноприла у больных с диабетической нефропатией, позволяет рассматривать его в ряду приоритетных иАПФ, применяемых для лечения и профилактики поражения почек при СД (Schjoedt K.J. et al., 2009).

Отметим, что именно лизиноприл стал золотым стандартом для сравнительной оценки эффективности других антигипертензивных препаратов при диабетической нефропатии. В исследовании BRILLIANT (Goa K. L. et al., 1997) применение лизиноприла по сравнению с нифедипином пролонгированного действия приводило к достоверному снижению выраженности МАУ у больных СД 2-го типа.

В исследовании EUCLID установлено, что лизиноприл достоверно снижает риск прогрессирования диабетической нефропатии и диабетической ретинопатии (The EUCLID Study Group, 1997).

В исследовании EURODIAB лизиноприл подтвердил способность снижать прогрессирование диабетической ретинопатии у нормотензивных пациентов с СД 1 типа (Chaturvedi N. et al.,1998).

В исследовании CALM (Philips J.C. et al., 2001) при почти одинаковом снижении АД лизиноприл обес­печивал более выраженное уменьшение альбуминурии по сравнению с кандесартаном.

В последнее время получены данные о нефропротекторных свойствах лизиноприла не только в отношении гломерулярных, но и тубулоинтерстициальных структур (Nielsen S.E. et al., 2010).

Доказана также эффективность лизиноприла при остром ИМ и постинфарктном ремоделировании миокарда ЛЖ (исследования GISSI-3, SMILE-2) (Brilla C.G. et al., 2000; Gerc V. et al., 2008).

В исследовании ATLAS проведено сравнение эффективности применения лизиноприла в высокой и низкой дозе при лечении пациентов с СН. Наибольшим было снижение риска новых госпитализаций из-за ухудшения течения СН — на 24% в группе больных, получавших препарат в высокой дозе (Rydén L. et al., 2000).

Эффективность и безопасность применения препаратов лизиноприла при сочетании АГ с патологией печени доказана в проспективном рандомизированном исследовании О.М. Драпкиной, Д.А. Тутнова (2008), в котором оценивали эффективность и безопасность различных схем антигипертензивной терапии у пациентов с АГ и неалкогольным стеатогепатитом. Согласно полученным результатам, лизиноприл является наиболее эффективным препаратом у этих больных, поскольку его применение способствует не только нормализации суточного профиля АД у большинства пациентов, но и улучшению функционального состояния печени (Журавлева Л.В., Лопина Н.А., 2011).

Лизиноприл как фармакологически активное вещество, не зависящее от биотрансформации в гепатоцитах, является препаратом выбора у пациентов с патологией печени и не требует коррекции дозы, в отличие от иАПФ-пролекарств, требующих повышения суточной дозы препарата вследствие недостаточного образования его активного метаболита в печени (Михеева О.М. и соавт., 2007; Журавлева Л.В., Лопина Н.А., 2011).

Линотор^®

В Украине в последние годы широко применяется один из препаратов лизиноприла — Линотор^® («Pharma International», Иордания) (см. подробнее: Компендиум 2012 — лекарственные препараты, 2012), хорошо зарекомендовавший себя в клинической практике врачей-кардиологов.

Классический представитель класса иАПФ, лизиноприл в составе препарата Линотор^® блокирует гиперактивацию РААС, что обусловливает его органопротекторные свойства.

Согласно результатам глобального исследования PURE, в ходе которого в странах с высоким, средним и низким доходом на душу населения в городской и сельской местностях оценивали соблюдение рекомендаций по вторичной медикаментозной профилактике пациентами с ИБС или инсультом в анамнезе, лишь небольшая доля больных следует врачебным рекомендациям по применению препаратов для вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений (дез­агреганты, блокаторы β-адренорецеп­торов, иАПФ или БРА, статины). Так, в целом лишь 5% пациентов с ИБС принимают блокаторы РААС — иАПФ или БРА. Среди лиц с ИБС или инсультом в анамнезе препараты этой группы принимают 8% пациентов в странах с высоким и 2% — в странах со средним и низким уровнем дохода. Согласно результатам исследования, в странах со средним и низким доходом на душу населения настоятельно рекомендуется существенно улучшить вторичную медикаментозную профилактику у больных с сердечно-сосудистыми событиями в анамнезе путем применения недорогих эффективных и безопасных препаратов, имеющих убедительную доказательную базу (Yusuf S. et al., 2011).

С учетом вышесказанного в Украине особенно актуальным является применение в рутинной врачебной практике при ведении пациентов с высоким кардиоваскулярным риском недорогих качественных генерических лекарственных препаратов с доказанной эффективностью, соответствующих современным клиническим протоколам лечения и обеспечивающих необходимый комплаенс больных как по ценовому сегменту, так и по удобству применения.

В этой связи целесообразно отметить особенности дизайна блистера препарата Линотор^®. Маркировка таблеток по дням недели, нанесенная на блистер, помогает пациентам соблюдать регулярность приема жизненно важного препарата и исключает возможность нарушения схемы лечения вследствие забывания, что особенно важно у лиц пожилого возраста.

Однократный прием препарата в сутки обес­печивает надежный контроль АД и психологически комфортный режим лечения, что, наряду с другими преимуществами препарата, также повышает приверженность пациентов лечению, а, следовательно, качество их жизни и прогноз заболевания (рисунок).

Рисунок

Эффекты блокады РААС препаратом Линотор^® на всех этапах кардиоренального континуума

Выводы

1. Гиперактивация РААС является общепризнанной патофизиологической основой сердечно-сосудистого и ренального континуума, предопределяющего последовательное развитие клинических состояний с необратимыми изменениями в органах-мишенях: сосудах, миокарде, мозгу, почках.

2. Оценка индивидуального кардиовас­кулярного риска с применением клинически доступных и достоверных маркеров активации РААС на сегодняшний день является безальтернативной основой современной тактики ведения больного.

3. Применение блокаторов РААС у больных с высоким кардиоваскулярным риском является необходимым и патогенетически оправданным компонентом медикаментозной терапии.

4. иАПФ являются препаратами выбора для эффективной блокады РААС с целью контроля АД и снижения кардиоваскулярного риска.

5. Лизиноприл выделяется среди длительно действующих иАПФ несколькими особенностями, позволяющими считать его представителем особого, III класса, иАПФ:

• лизиноприл представляет собой активное вещество, в отличие от подав­ляющего большинства иАПФ II и III поколения, которые являются пролекарствами;
• лизиноприл — единственный доступный в настоящее время иАПФ, который не метаболизируется в организме, а полностью выделяется почками в неизмененном виде, в связи с чем его применение при лечении больных с тяжелым поражением печени более безопасно, чем других иАПФ;
• как гидрофильное вещество лизиноприл практически не связывается с белками плазмы крови. Препарат обладает достаточно вариабельной биодоступностью (6–60%), которая не зависит от функционального состояния печени.

6. Включение препарата Линотор^® в схемы лечения больных с высоким кардиоваскулярным риском и сопутствующей патологией обеспечивает не только надежный контроль АД, но и эффективную органопротекторную терапию на всех этапах кардиоренального континуума.

Список использованной литературы

• Бобров В.А., Давыдова И.В., Медведенко О.И. (2010) Актуальные вопросы лекарственных взаимодействий в клинической практике. Как выбрать оптимальный ингибитор АПФ для больного, принимающего НПВС? Укр. мед. часопис, 1(75): 43–48 (http://www.umj.com.ua/article/2947).
• Дзяк Г.В., Васильева Л.И. (2009) Блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы как краеугольный камень лечения хронической сердечной недостаточности. Серцева недостатність, 1: 18–30.
• Драпкина О.М., Тутнов Д.А. (2008) Особенности лечения артериальной гипертензии у больных с заболеваниями печени. Рос. мед. вести, 13(3): 43–48.
• Журавлева Л.В., Лопина Н.А. (2011) Лечение артериальной гипертензии у пациентов высокого и очень высокого кардиоваскулярного риска с коморбидной патологией. Укр. мед. часопис, 6(86): 66–70 (http://www.umj.com.ua/article/21507).
• Кобалава Ж.Д. (2008) Сартаны, ингибиторы АПФ и клинические эффекты блокады РААС: больше вопросов, чем ответов? Здоров’я України, 11(1): 17–18.
• Компендиум 2012 — лекарственные препараты (2012) Под ред. В.Н. Коваленко. МОРИОН, Киев, с. Л926–Л928 (http://compendium.com.ua/info/172823).
• Мареев В.Ю. (2000) Четверть века эры ингибиторов АПФ в кардиологии. РМЖ (Русский медицинский журнал), 15–16(8): 602–610.
• Минушкина Л.О. (2006) Применение лизиноприла при артериальной гипертонии. Трудный пациент, 3(4): 23–29.
• Михеева О.М., Комиссаренко И.А., Дроздов В.Н. и др. (2007) Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у больных артериальной гипертонией на фоне патологии печени. Consilium medicum, 9(11): 72–76.
• Подзолков В.И., Осадчий К.К. (2008) Сердечно-сосудистый континуум: могут ли ингибиторы АПФ разорвать «порочный круг»? РМЖ (Русский медицинский журнал), 16(16): 1102–1109.
• Подзолков В.И., Осадчий К.К. (2009) Ингибиторы АПФ в лечении артериальной гипертензии: фокус на лизиноприл. Рацион. фармакотер. в кардиол., 1: 57–62.
• Преображенский Д.В., Некрасова Н.И., Талызина И.В. и др. (2010) Лизиноприл — гидрофильный ингибитор ангиотензин-превращающего фермента длительного действия: особенности клинической фармакологии и диапазон клинического применения. РМЖ (Русский медицинский журнал), 18(10): 684–690.
• Ратманова А. (2008) Ингибиторы РААС в нефропротекции. Medicine Review, 3 (03): 74–80.
• Українська асоціація кардіологів (2011) Рекомендації Української асоціації кардіологів з профілактики та лікування артеріальної гіпертензії — 2011р. Київ, 80 с.
• Appel L.J., Wright J.T.Jr., Greene T. et al. (2010) Intensive blood-pressure control in hypertensive chronic kidney disease. N. Engl. J. Med., 363(10): 918–929.
• Atlas S.A. (2007)The Renin-Angiotensin Aldosterone System: Pathophysiological Role and Pharmacologic Inhibition. J. Manag. Care Pharm., 13(8) (Suppl. S-b): S9–S20.
• Bataller R., Ginès P., Nicolás J.M. et al. (2000) Angiotensin II induces contraction and proliferation of human hepatic stellate cells. Gastroenterology, 118(6): 1149–1156.
• Brilla C.G., Funck R.C., Rupp H. (2000) Lisinopril-mediated regression of myocardial fibrosis in patients with hypertensive heart disease. Circulation, 102(12): 1388–1393.
• Carey R.M., Siragy H.M. (2003) Newly recognized components of the renin-angiotensin system: potential roles in cardiovascular and renal regulation. Endocr. Rev., 24(3): 261–271.
• Cheung B.M. (2006) The new cardiovascular continuum. Hong Kong Med. J., 12(2): 161–163.
• Dzau V., Braunwald E. (1991) Resolved and unresolved issues in the prevention and treatment of coronary artery disease: a workshop consensus statement. Am. Heart. J., 121(4 pt. 1): 1244–1263.
• Dzau V.J., Antman E.M., Black H.R. et al. (2006) The cardiovascular disease continuum validated: clinical evidence of improved patient outcomes: part I: Pathophysiology and clinical trial evidence (risk factors through stable coronary artery disease). Circulation, 114(25): 2850–2870.
• Hansson L., Lindholm L.H., Ekbom T. et al. (1999) Randomized trial of old аnd new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 Study. Lancet, 354(9192): 1751–1756.
• García-Donaire J.A., Segura J., Ruilope L.M. (2008) Hypertension and the kidney. Hot Topics in Hypertension, 3(10): 7–19.
• García-Donaire J.A., Ruilope L.M. (2011) Cardiovascular and Renal Links along the Cardiorenal Continuum. Int. J. Nephrol., 2011: 975782.
• Gerc V., Begović B., Vehabović M. et al. (2008) Effects of fixed combination of lisinopril plus hydrochlorothiazide on regression of left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension: an opened, multi-centre, prospective clinical trial. Bosn. J. Basic. Med. Sci., 8(3): 214–219.
• Gerstein H.C., Mann J.F.E., Yi Q. et al. (2001) Albuminuria and risk of cardiovascular events, death, and heart failure in diabetic and nondiabetic individuals. JAMA, 286(4): 421–426.
• Chaturvedi N., Sjolie A.K., Stephenson J.M. et al. (1998) Effect of lisinopril on progression of retinopathy in normotensive people with type 1 diabetes. The EUCLID Study Group. EURODIAB Controlled Trial of Lisinopril in Insulin-Dependent Diabetes Mellitus. Lancet, 351(9095): 28–31.
• Gibbons G.H. (1998) The pathophysiology of hypertension: The importance of angiotensin II in cardiovascular remodeling. Am. J. Hypertens., 11(S8): 177S–181S.
• Goa K.L., Hatua M., Wilde M.I. (1997) Lisinopril. A review of its pharmacology and use in the management of the complications of diabetes mellitus. Drugs, 53(6): 1081–1105.
• Gruppo Italiano per to Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (GISSI-3) (1994) GISSI-3 Investigators GISSI-3: Effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on six-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Lancet, 343(8906): 1115–1122.
• Lancaster S.G., Todd P.A. (1988) Lisinopril. A preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in hypertension and congestive heart failure. Drugs, 35(6): 646–669.
• Leung P.S., Chappell M.C. (2003) A local pancreatic renin-angiotensin system: endocrine and exocrine roles. Int. J. Biochem. Cell. Biol., 35(6): 838–846.
• Leung P.S. (2004) The peptide hormone angiotensin II: its new functions in tissues and organs. Curr. Protein. Pept. Sci., 5(4): 267–273.
• Lopez-Sendon J., Swedberg K., McMurray J.et al. (2004) For the Task Force on ACE-inhibitors of the European Society of Cardiology. Expert consensus document on angiotensin converting enzyme inhibitors in cardiovascular disease. Eur. Heart J., 25: 1454–1470.
• Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. (2007) Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J. Hypertens., 25(6): 1105–1187.
• Mancia G., Laurent S., Agabiti-Rosei E. et al. (2009) Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J. Hypertens., 27(11): 2121–2158.
• Morgan L., Broughton P.F., Kalsheker N. (1996) Angiotensin: molecular biology, biochemistry and physiology. Int. J. Biochem. Cell Biol., 28: 1211–1222.
• Nielsen S.E., Schjoedt K.J., Astrup A.S. et al. (2010) Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin (NGAL) and Kidney Injury Molecule 1 (KIM1) in patients with diabetic nephropathy: a cross-sectional study and the effects of lisinopril. Diabet Med., 27(10): 1144–1150.
• Opie L.H. (1999) Angiotensin converting enzyme inhibitors. Authors’ Publishing House, New York.
• Patel A., ADVANCE Collaborative Group (2007) Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet, 370(9590): 829–840.
• Patel V., Srinivas Panja S., Venkatarama A. (2001) The HOPE Study and MICRO-HOPE Substudy: effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus. Br. J. Diabetes Vasc. Dis., 1: 44.
• Paul M., Mehr A.P., Kreutz R. (2006) Physiology of local renin-angiotensin systems. Physiol. Rev., 86(3): 747–803.
• Pereira R.M., dos Santos R.A., da Costa Dias F.L. et al. (2009) Renin-angiotensin system in the pathogenesis of liver fibrosis. World J. Gastroenterol., 15(21): 2579–2586.
• Philips J.C., Weekers L., Scheen A.J. (2001) Clinical study of the month. The CALM study assessing the combination of an angiotensin-converting enzyme inhibitor and an angiotensin II receptor antagonist in the treatment of diabetic nephropathy. Rev. Med. Liege, 56(2): 126–128.
• Phillips M.I. (1999) Tissue renin-angiotensin systems. In: J.L. Izzo, H.R. Black (Eds.) Hypertension Primer: The Essentials of High Blood Pressure. Lippincott William & Wilkins, Baltimore, pp. 23–24.
• Pitt B. (1995) «Escape» of aldosterone production in patients with left ventricular dysfunction treated with an angiotensin converting enzyme inhibitor: implications for therapy. Cardiovasc. Drugs Ther., 9: 145–149.
• Ruilope L.M., Kjeldsen S.E., de la Sierra A. et al. (2007) The kidney and cardiovascular risk — implications for management: a consensus statement from the European Society of Hypertension. Blood Pressure, 16(2): 72–79.
• Rydén L., Armstrong P.W., Cleland J.G. et al. (2000) Efficacy and safety of high-dose lisinopril in chronic heart failure patients at high cardiovascular risk, including those with diabetes mellitus. Results from the ATLAS trial. Eur. Heart J., 21(23): 1967–1978.
• Santos R.A., Ferreira A.J., Simões e Silva A.C. (2008) Recent advances in the angiotensin-converting enzyme 2-angiotensin(1-7)-Mas axis. Exp. Physiol., 93(5): 519–527.
• Schjoedt K.J., Astrup A.S., Persson F. et al. (2009) Optimal dose of lisinopril for renoprotection in type 1 diabetic patients with diabetic nephropathy: a randomised crossover trial. Diabetologia, 52(1): 46–49.
• The ALLHAT officers and coordinators for the ALLHAT collaborative research group (2002) Mayor outcomes in high-risk hypertensive randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. JAMA, 288(23): 2981–2997.
• The EUCLID Study Group (1997) Randomised placebo-controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin-dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria. Lancet, 349(9068): 1787–1792.
• Verdecchia P., Gentile G., Fabio Angeli F. et al. (2012) Evidence for cardiovascular, cerebrovascular, and renal protective effects of renin–angiotensin system blockers. Ther. Adv. Cardiovasc. Dis., 6(2): 81–91.
• Warner F.J., Lubel J.S., McCaughan G.W. et al. (2007) Liver fibrosis: a balance of ACEs? Clin. Sci. (Lond.), 113(3): 109–118.
• Weir M. R. et al. (1998) Noctural reduction of blood pressure and the antihypertensive response to a diuretic or angiotensin-converting enzyme inhibitor in obese hypertension patients. TROPHY study group. Amer. J. Hypertension, 11: 914–920.
• Wong J., Patel R.A., Kowey P.R. (2004) The clinical use of angiotensin-converting enzyme inhibitors. Prog. Cardiovasc. Dis., 47(2): 116–130.
• Yusuf S., Islam S., Chow C.K. et al. (2011) Use of secondary prevention drugs for cardiovascular disease in the community in high-income, middle-income, and low-income countries (the PURE Study): A prospective epidemiological survey. Lancet, 378(9798): 1231–1243.
• Zannad F., Dallongeville J., Macfadyen R.J. et al. (2012) Prevention of cardiovascular disease guided by total risk estimations — challenges and opportunities for practical implementation: highlights of a CardioVascular Clinical Trialists (CVCT) Workshop of the ESC Working Group on CardioVascular Pharmacology and Drug Therapy. Eur. J. Prev. Cardiol., 19(6): 1454–1464.