ВЗАЄМОЗВ’ЯЗОК МІЖ ДИСФУНКЦІЄЮ ЕНДОТЕЛІЮ І ТОЛЕРАНТНІСТЮ ДО ФІЗИЧНОГО НАВАНТАЖЕННЯ

ВСТУП

Ендотелій відіграє важливу роль у регулюванні кровообігу, синтезуючи та метаболізуючи ряд вазоактивних субстанцій. Найбільш важливим компонентом цього механізму є синтез ендотелійзалежного фактора релаксації — оксиду азоту (NO). Цей процес відбувається у відповідь на дію гуморальних і фізичних стимулів (Brutsaert D.L., 2003). NO є важливим чинником регулювання тонусу коронарних судин як у спокої, так і під час підвищеної метаболічної потреби. Коронарний кровотік залежить від двох змінних — величини перфузійного тиску і потреби міокарда в кисні. NO модулює коронарний кровотік, знижуючи тонус коронарних артерій. У більш високих концентраціях NO виявляє цГМФ-незалежний негативний інотропний ефект (Decking U.K. et al., 2001). NO поліпшує ефективність роботи лівого шлуночка, даючи змогу виконувати більш інтенсивну роботу при меншому споживанні кисню (Heusch G. et al., 2000; Martin C. et al., 2003). У нормі потреба міокарда в кисні задовольняється можливістю його адекватного постачання. При виникненні й розвитку обструктивних уражень коронарних артерій цей баланс змінюється — зменшується адекватність доставки кисню, а коефіцієнт його утилізації зростає. Накопичується усе більше даних, що NO зменшує потребу в кисні як нормального, так і ішемізованого міокарда, роблячи його утилізацію більш економічною (Setty S. et al., 2001; 2002). Індуковане ішемією порушення скоротності лівого шлуночка збільшується при супутній блокаді NO-синтази, при цьому споживання кисню не змінюється (Heusch G. et al., 2000; Post H. et al., 2003).

За результатами попередніх досліджень у місцях атеросклеротичних уражень епікардіальних коронарних судин синтез і біодоступність NO знижені (Chester A.H. et al., 1990). Це змінює динамічну рівновагу факторів, що впливають на тонус судин, і провокує розвиток вазоконстрикції (Chilian W.M. et al., 1986; Gordon J.B. et al., 1989). Цей процес цілком закономірно призводить до розвитку епізодів ішемії (особливо у разі підвищеної потреби міокарда в кисні) (Meredith I. et al., 1993). Доведено, що дисфункція ендотелію виникає раніше, ніж стенозування епікардіальних артерій (Nabel E.G. et al., 1990). У регуляції перфузії міокарда домінуючу роль безумовно відіграє атеросклеротичне ураження епікардіальних артерій. Однак у цьому процесі велике значення мають судини опору, в основному, за рахунок змін ендотелійзалежного розширення. У попередніх роботах була виявлена тісна кореляція між ступенем дисфункції ендотелію в судинах опору і порушеннями коронарного кровообігу (Anderson T.J. et al., 1995).

Мета нашого дослідження — перевірити гіпотезу про взаємозв’язок дисфункції ендотелію з розвитком ішемії міокарда у пацієнтів зі стабільною стенокардією напруження.

ОБ’ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Всі обстежені хворі перебували на стаціонарному лікуванні в Інституті кардіології ім. М.Д. Стражеска АМН України або були запрошені за даними архіву нашого інституту. Критеріями включення в дослідження були наявність стабільної стенокардії напруження, можливість виконувати тест із дозованим фізичним навантаженням (ДФН). У кожного хворого вивчали анамнез і проводили рутинне клініко-інструментальне обстеження. Систолічний (САТ) і діастолічний (ДАТ) артеріальний тиск вимірювали за стандартною методикою. Нами обстежено 32 пацієнти з ішемічною хворобою серця (ІХС) (основна група). З них стабільну стенокардію напруження II функціонального класу (ФК) виявили у 19 хворих, III ФК — у 12 і IV ФК — в 1. До контрольної групи увійшли 12 пацієнтів з нейроциркуляторною дистонією, остеохондрозом хребта або гіпертонічною хворобою I стадії та без виражених факторів ризику ІХС. Середній вік обстежених основної групи — 53,2±5,42 року, контрольної — 44,6±3,81 року. Ми не залучали до дослідження хворих, що мали такі протипоказання до проведення ДФН: гострий коронарний синдром, гострий тромбофлебіт, недостатність кровообігу IIА–III стадії, хронічна аневризма серця чи судин, виражена артеріальна гіпертензія (САТ понад 180 мм рт. ст. і ДАТ >110 мм рт. ст.), облітеруючий атеросклероз нижніх кінцівок з переміжною кульгавістю. Також стежили, щоб протягом не менше ніж за півроку до початку дослідження у схему лікування жодного з хворих не входили лікарські засоби, що вірогідно поліпшують функцію ендотелію: препарати L-аргініну, статини, карведилол, хінаприл, раміприл, периндоприл.

Стан судин досліджували з використанням механічної стимуляції виділення NO під час реактивної гіперемії. Для вивчення змін діаметра артерій у відповідь на збільшений кровотік (ендотелійзалежна вазодилатація/ЕЗВД) і сублінгвальний прийом нітрогліцерину (ендотелійнезалежна вазодилатація/ЕНВД) в обстежених ми використовували тест Целермаєра — Соренсена (Celermajer D.S. et al., 1992; 1994a, b). За 12 год до початку дослідження пацієнту відміняли усі вазоактивні препарати (амлодипін — за 5 діб). У день проведення тесту хворі не вживали спиртних напоїв, кави, не палили. Хворим проводили дослідження о 8–9-й годині ранку натще при температурі повітря 22 °С.

Велоергометрію починали з мінімальної потужності з поступовим її підвищенням на 25 Вт кожні 3 хв. Критеріями припинення тесту з ДФН були розвиток нападу стенокардії і/чи депресія сегмента ST за ішемічним типом. Навантажувальні проби проводили натще.

Статистичний аналіз здійснювали за допомогою методів описової статистики (отримані результати представляли у вигляді M±m), а також із використанням критерію Стьюдента та визначенням мінімального (досягнутого) рівня значущості (р). Різницю між показниками вважали статистично значущою при р<0,05. Для виявлення можливого зв’язку між рівнем ішемії міокарда (за даними тесту з ДФН) і показниками ЕЗВД і ЕНВД ми використовували методи лінійного кореляційного аналізу Пірсона і моноваріантного регресійного аналізу.

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Основні результати дослідження наведені в таблиці. Пацієнти основної та контрольної груп статистично значущо не розрізнялися за статтю, рівнем холестерину та наявністю шкідливої звички до тютюнопаління. Пацієнти з ІХС були дещо старші.

*, **, *** Відповідно p<0,05, р<0,01, р<0,001 порівняно з контрольною групою.

Загальновизнаний факт, що ЕЗВД у пацієнтів з віком знижується. Це явище стає значимим у людей старше 65 років. D.S. Celermajer та співавтори (1994b) довели, що дилатація плечових артерій людей без факторів ризику атеросклерозу у відповідь на збільшений кровотік залишається відносно стабільною в чоловіків до 40 років, а потім починає зменшуватися приблизно на 0,21% на рік, у жінок після 50 років — на 0,49% у рік. Тобто зменшення ЕЗВД в основній групі лише віковими розбіжностями у пацієнтів з ІХС ніяким чином пояснити не можна.

Початковий діаметр артерій був приблизно однаковим у пацієнтів з ІХС і пацієнтів контрольної групи. Але у пацієнтів з ІХС ЕЗВД була істотно менша на відміну від ЕНВД. Середня ЕЗВД у цих пацієнтів становила 4,76±1,45 (p<0,05), ЕНВД — 17,41±2,50 (p>0,05) (рисунок).

У підгрупі хворих зі стабільною стенокардією напруження II ФК ЕЗВД зменшується і становить 5,87±0,51 (р<0,05). У той же час ЕНВД все ще статистично значущо не відрізняється від такої у контрольній групі. У підгрупі хворих зі стабільною стенокардією напруження III ФК ЕЗВД продовжує прогресивно зменшуватися — 3,06±0,86 (р<0,01). У цієї категорії хворих починає знижуватися також ЕНВД — 15,32±1,57 (р<0,05). На наш погляд, цей факт заслуговує особливої уваги. У класичних роботах D.S. Celermajer та співавторів (1992; 1994a, b), які, правда, були присвячені вивченню впливу факторів ризику ІХС на ендотелій, ЕНВД ніколи не знижувалася навіть на фоні дуже низької ЕЗВД (чи навіть вазоконстрикції). З таблиці та рисунка видно, що в хворого зі стабільною стенокардією напруження IV ФК ЕНВД істотно пригнічена.

При кореляційному аналізі за Пірсоном між вираженістю дисфункції ендотелію (за параметрами ЕЗВД) і виконаним навантаженням за результатами велоергометрії виявлений прямий кореляційний зв’язок з коефіцієнтом r=0,68 (р<0,001). Такий тісний взаємозв’язок досліджуваних параметрів свідчить, що ці явища розвиваються паралельно і ймовірно дисфункція ендотелію відіграє важливу роль в атерогенезі, а надалі й ІХС. З використанням моноваріантного регресивного аналізу встановлено, що при зниженні толерантності до фізичного навантаження на величину k=7,71 ЕЗВД зменшується в середньому на 1%.

У попередніх роботах виявлено, що зниження коронарного кровотоку стимулює вивільнення NO (Quyyumi A.A. et al., 1992; Depre C. et al., 1997). Будучи могутнім вазодилататором, NO зменшує споживання міокардом кисню (Chilian W.M. et al., 1986; Chester A.H. et al., 1990). Коли коронарні артерії стенозовані, NO відіграє домінуючу роль у кровопостачанні міокарда. Індуковане ішемією зниження скоротності підкреслює тісний взаємозв’язок між функцією лівого шлуночка й адекватністю його кровопостачання.

Найбільш важливим підсумком нашої роботи стало відкриття, що прогресування дисфункції ендотелію у пацієнтів з ІХС (у нашій роботі зменшення ендотелійзалежної вазодилатації) супроводжується прогресуванням стабільної стенокардії напруження. Результати цього дослідження свідчать, що ЕЗВД плечової артерії, відображаючи загальний стан ендотелію, тісно пов’язана з вираженістю стабільної стенокардії напруження. D.S. Celermajer та співавтори (1992; 1994a, b) виявили, що ЕЗВД системних артерій порушена в дітей і дорослих із гіперхолестеринемією у сімейному анамнезі і курців. Вони також перші припустили, що порушена ЕЗВД може свідчити про ранню функціональну патологію артеріол у преклінічній стадії розвитку атеросклерозу. Дисфункція ендотелію в коронарних і периферичних судинах розвивається паралельно (Anderson T.J. et al., 1995).

Наше дослідження до деякої міри розширює уявлення про виникнення і прогресування дисфункції ендотелію, показуючи, що погіршення ЕЗВД плечової артерії тісно пов’язане з клінічними проявами ІХС (у нашому випадку з вираженістю симптомів стабільної стенокардії напруження). Наші дані свідчать, що зміни ЕЗВД прямо пропорційно корелюють із клінічними проявами ІХС незалежно від інтенсивності впливу факторів ризику її виникнення (хворі зі стабільною стенокардією напруження різних ФК були порівнянними за наявністю шкідливої звички — тютюнопаління, а також гіперхолестеринемії). Ймовірно клінічно виражена ІХС включає вплив усіх факторів ризику, що призвели до її розвитку. Таким чином, функціональна відповідь плечової артерії не тільки віддзеркалює інтенсивність впливу факторів ризику, як показано в дослідженнях інших авторів, а й також вірогідно відображає ФК стабільної стенокардії напруження. Для оцінки ЕНВД плечової артерії було вивчено її відповіді на сублінгвальний прийом нітрогліцерину. Встановлено, що параметри ЕНВД в основній і контрольній групі істотно не розрізнялися. Але ЕНВД була вірогідно менша в пацієнтів зі стабільною стенокардією напруження III і IV ФК. На даний момент досить складно пояснити це явище, тому що в роботах інших дослідників зменшення ЕНВД не виявлено. Це явище характерне для тяжкохворих, яким часто призначають нітрати. Тобто перше пояснення цього явища — виникнення толерантності до зазначеної групи препаратів. Логічно припустити, що плечова артерія і можливо системні артерії пацієнтів із ураженням багатьох судин мають функціональний дефект гладких міоцитів судинної стінки (можливо, в них знижена чутливість до цГМФ чи взагалі пригнічений її синтез). У попередніх дослідженнях доведено, що ЕЗВД судин у пацієнтів зі стабільною стенокардією напруження та інтактними коронарними артеріями пригнічена (Motz W. et al., 1991; Quyyumi A.A. et al., 1992). У нашій роботі ми також показали, що знижені ЕЗВД і ЕНВД можуть відігравати певну роль у розвитку ішемії міокарда під час збільшеного міокардіального запиту в хворих зі стабільною стенокардією напруження. Тобто зміни цих параметрів у плечовій артерії тісно пов’язані з клінічними проявами ІХС.

ВИСНОВКИ

1. Системна дисфункція ендотелію вірогідно відображає ФК стабільної стенокардії напруження, а ЕЗВД погіршується у процесі розвитку ІХС.

2. У тяжкохворих (зі стабільною стенокардією напруження III і IV ФК) також зменшується і ЕНВД.

ЛІТЕРАТУРА

• Anderson T.J., Uehata A., Gerhard M.D., Meredith I.T., Knab S., Delagrange D., Lieberman E.H., Ganz P., Creager M.A., Yeung A.C. et al. (1995) Close relation of endothelial function in the human coronary and peripheral circulations. J. Am. Coll. Cardiol., 26(5): 1235–1241.
• Brutsaert D.L. (2003) Cardiac endothelial-myocardial signaling: its role in cardiac growth, contractile performance, and rhythmicity. Physiol. Rev., 83(1): 59–115.
• Celermajer D.S., Sorensen K.E., Bull C., Robinson J., Deanfield J.E. (1994a) Endothelium-dependent dilation in the systemic arteries of asymptomatic subjects relates to coronary risk factors and their interaction. J. Am. Coll. Cardiol., 24(6): 1468–1474.
• Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M., Spiegelhalter D.J., Miller O.I., Sullivan I.D., Lloyd J.K., Deanfield J.E. (1992) Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet, 340(8828): 1111–1115.
• Celermajer D.S., Sorensen K.E., Spiegelhalter D.J., Georgakopoulos D., Robinson J., Deanfield J.E. (1994b) Aging is associated with endothelial dysfunction in healthy men years before the age-related decline in women. J. Am. Coll. Cardiol., 24(2): 471–476.
• Chester A.H., O’Neil G.S., Moncada S., Tadjkarimi S., Yacoub M.H. (1990) Low basal and stimulated release of nitric oxide in atherosclerotic epicardial coronary arteries. Lancet, 336(8720): 897–900.
• Chilian W.M., Eastham C.L., Marcus M.L. (1986) Microvascular distribution of coronary vascular resistance in beating left ventricle. Am. J. Physiol., 251(4 Pt 2): Н779–788.
• Decking U.K., Williams J.P., Dahmann R., Stumpe T., Kelm M., Schrader J. (2001) The nitric oxide-induced reduction in cardiac energy supply is not due to inhibition of creatine kinase. Cardiovasc. Res., 51(2): 313–321.
• Depre C., Fierain L., Hue L. (1997) Activation of nitric oxide synthase by ischaemia in the perfused heart. Cardiovasc. Res., 33(1): 82–87.
• Gordon J.B., Ganz P., Nabel E.G., Fish R.D., Zebede J., Mudge G.H., Alexander R.W., Selwyn A.P. (1989) Atherosclerosis influences the vasomotor response of epicardial coronary arteries to exercise. J. Clin. Invest., 83(6): 1946–1952.
• Heusch G., Post H., Michel M.C., Kelm M., Schulz R. (2000) Endogenous nitric oxide and myocardial adaptation to ischemia. Circ. Res., 87(2): 146–152.
• Martin C., Schulz R., Post H., Gres P., Heusch G. (2003) Effect of NO synthase inhibition on myocardial metabolism during moderate ischemia. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 284(6): H2320–2324.
• Meredith I., Yeung A., Weidinger F., Anderson T., Uehata A., Ryan T., Selwyn A., Ganz P. (1993) Role of impaired endothelium-dependent vasodilation in ischemic manifestations of coronary artery disease. Circulation, 87 (Suppl. V): V56–V66.
• Motz W., Vogt M., Rabenau O., Scheler S., Luckhoff A., Strauer B.E. (1991) Evidence of endothelial dysfunction in coronary resistance vessels in patients with angina pectoris and normal coronary angiograms. Am. J. Cardiol., 68(10): 996–1003.
• Nabel E.G., Selwyn A.P., Ganz P. (1990) Paradoxical narrowing of atherosclerotic coronary arteries induced by increases in heart rate. Circulation, 81(3): 850–859.
• Post H., d’Agostino C., Lionetti V., Castellari M., Kang E.Y., Altarejos M., Xu X., Hintze T.H., Recchia F.A. (2003) Reduced left ventricular compliance and mechanical efficiency after prolonged inhibition of NO synthesis in conscious dogs. J. Physiol., 552(Pt 1): 233–239.
• Quyyumi A.A., Cannon R.O. 3rd, Panza J.A., Diodati J.G., Epstein S.E. (1992) Endothelial dysfunction in patients with chest pain and normal coronary arteries. Circulation, 86(6): 1864–1871.
• Setty S., Bian X., Tune J.D., Downey H.F. (2001) Endogenous nitric oxide modulates myocardial oxygen consumption in canine right ventricle. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 281(2): H831–837.
• Setty S., Tune J.D., Downey H.F. (2002) Nitric oxide modulates right ventricular flow and oxygen consumption during norepinephrine infusion. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 282(2): H696–703.

Адреса для листування:

Слободський Володимир Анатолійович

03151, Київ, вул. Народного ополчення, 5

Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска

АМН України

ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ ДИСФУНКЦИЕЙ ЭНДОТЕЛИЯ И ТОЛЕРАНТНОСТЬЮ К ФИЗИЧЕСКОЙ НАГРУЗКЕ

Лутай Михаил Илларионович, Слободской Владимир Анатольевич, Немчина Елена Александровна, Моисеенко О И

Резюме. Уменьшение эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) системных артерий, маркера дисфункции эндотелия, коррелирует с интенсивностью влияния факторов риска сердечно-сосудистой патологии. Отношение между ЭЗВД и стабильной стенокардией напряжения в данное время изучено недостаточно. Исследование направлено на проверку гипотезы о связи ухудшения ЭЗВД плечевой артерии с наличием и степенью выраженности стабильной стенокардии напряжения. Мы обследовали 32 больных со стенокардией (основная группа), а также 12 пациентов с нейроциркуляторной дистонией, остеохондрозом позвоночника или гипертонической болезнью I стадии, которые не имели выраженных факторов риска ишемической болезни сердца (ИБС) (контрольная группа). Для изучения изменений ЭЗВД и эндотелийнезависимой вазодилатации (ЭНВД) в исследуемых группах мы использовали тест Целермаера — Соренсена. У пациентов с ИБС ЭЗВД была существенно уменьшена по сравнению с группой контроля (соответственно 4,76±1,45 и 9,33±1,69; p0,05). У тяжелобольных, которые входили в основную группу, эта разница достигала статистической значимости. При моновариантном анализе установлено, что нарушение ЭЗВД четко коррелировало с прогрессированием стабильной стенокардии напряжения у пациентов с ИБС (r=0,68, p<0,001). При моновариантном регрессивном анализе выявили, что выраженность стенокардии была связана с уменьшением ЭЗВД (k=7,71, p<0,001). Полученные результаты свидетельствуют о том, что уменьшение ЭЗВД в плечевой артерии как маркер системной дисфункции эндотелия тесно связано с прогрессированием стабильной стенокардии напряжения.

Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, эндотелий, оксид азота, дозированная физическая нагрузка

Lutay Michail I, Slobodskoy V A, Nemchyna H A, Moiseenko O I

Summary. Decrease in flow-mediated vasodilation (FMV) of systemic arteries, a non-invasive marker of endothelial function, is correlated with the influence of cardiovascular risk factors. The relationship between FMV and severity of stable angina pectoris has not been described exactly. This study was performed to test the hypothesis that an impairment of FMV in the brachial artery is related to the presence and/or extent and severity of coronary artery disease (CAD). We examined 32 patients with angina pectoris and 12 control subjects without angina pectoris. Vasodilation following reactive hyperemia and after sublingual nitroglycerin (NTG) were assessed in the brachial artery using B-mode high resolution ultrasound. CAD patients showed markedly impaired FMV (4.76±1.45 compared to 9.33±1.69 in control, p0.05) and this difference become statistically significant in severely ill patients. On univariate analysis, impaired FMV in CAD patients was related to the extent of the disease (I–III functional class of stable exertional angina, r=0.68, p<0.001). On univariate regression analysis the extent of CAD was independently associated with the decrease of FMV (k=7.71, p<0.001). The present findings suggest that the impairment of FMV in the brachial artery, a marker of systemic endothelial function, is closely related to the stable exertional angina progression.

Key words: coronary artery disease, endothelium, nitric oxide, graduated exercise