Эффективность и безопасность ибупрофена при лихорадке у детей

Введение

Лихорадка является ведущим симптомом при острых респираторных вирусных инфекциях (ОРВИ) у детей. Для ее купирования у каждого педиатра выработана своя тактика, основанная на ранее полученных знаниях и личном опыте применения различных препаратов. В соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения, основными препаратами, применяемыми для снижения температуры тела у детей, являются парацетамол и ибупрофен, что обусловлено их эффективностью и безопасностью. Парацетамол назначают 65%, ибупрофен — 35% врачей (Lesko S.M. et al., 2002). Применение ацетилсалициловой кислоты (АСК) с этой целью не рекомендовано в связи с риском развития синдрома Рейе, также как и метамизола натрия, ассоци­ированного с высокой частотой развития агранулоцитоза.

Другим частым симптомом, сопровождающим ОРВИ, является боль различной локализации: в горле, ухе, голове, при кашле. В связи с этим назначаемый препарат должен характеризоваться, с одной стороны — многосторонним действием, с другой — максимальной безопасностью.

Ибупрофен в педиатрической практике

Ибупрофен — нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП), разработанный в 1962 г. как альтернатива АСК — основному НПВП, применяемому в то время. Впервые ибупрофен зарегистрирован в Англии в 1968 г., в настоящее время его применяют в >30 странах. В 1980-х годах в ряде стран, включая США и Великобританию, ибупрофен внедрен в педиатрическую практику; в настоящее время его применяют у детей в возрасте с 6 мес как безрецептурный препарат и в возрасте с 3 мес — по рекомендации врача.

Ибупрофен — белое или почти белое кристаллическое вещество с характерным запахом, представляющее собой 4-изобутилфенил-пропионовую кислоту (рисунок).

Рисунок

Структурная формула ибупрофена

Ибупрофен является действующим веществом препарата Нурофен^® для детей в виде белой, не содержащей сахара суспензии для перорального приема со вкусом апельсина, 5 мл которой содержит 100 мг ибупрофена. Препарат применяют в дозе 5–10 мг (средняя доза — 7,5 мг) на 1 кг массы тела.

Ибупрофен — производное пропионовой кислоты с жаропонижающим, анальгезирующим и противовоспалительным свойствами. Фармакодинамика ибупрофена обусловлена прежде всего подавлением биосинтеза простагландинов, которые, наряду с тромбоксанами и лейкотриенами, входят в группу продуктов оксигенации полиненасыщенных длинноцепочечных жирных кислот, известных как эйкозаноиды. Простагландины присутствуют во всех клетках организма и активируют болевые рецепторы к воздействию инициирующих боль веществ, таких как гистамин, 5-гидрокситриптамин и брадикинин. Простагландины являются важными посредниками воспаления и участвуют в патогенезе признаков воспаления — боли, припухлости и гипертермии. В результате инфекции или воспаления моноциты крови и макробактериофаги тканей активируются с образованием интерлейкина-1, который через промежуточные звенья (типа простагландина E₂) в гипоталамусе способствует повышению температуры тела.

При пероральном приеме ибупрофен частично всасывается в желудке, а затем полностью всасывается в тонком кишечнике. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (T_max) составляет приблизительно 1–2 ч после приема внутрь ибупрофена в форме таблеток или суспензии, хотя, по некоторым данным, у детей в возрасте 6–18 мес наблюдается более высокий показатель T_max (3 ч). Ибупрофен на 99% связывается с белками плазмы крови, что приводит к относительно низкому (0,1 л/кг массы тела) объему распределения. Хотя ибупрофен активно связывается с альбумином, это не влияет на лекарственные взаимодействия.

Ибупрофен широко метаболизируется в печени, быстро выводится из плазмы крови с относительно коротким (≈2 ч) периодом полувыведения; <10% выводится в неизмененном виде с мочой. Два основных метаболита — 2-гидрокси-ибупрофен и 2-карбокси-ибупрофен, образующиеся в результате гидроксилирования и последующего окисления, не обладают фармакологической активностью. Экскреция метаболитов с мочой обычно завершается в течение 24 ч с момента приема последней дозы. Полная экскреция ибупрофена и его метаболитов с мочой находится в линейной зависимости от дозировки. У детей в возрасте >2 мес почки достаточно хорошо развиты, чтобы справиться с выведением ибупрофена посредством клубочковой фильтрации. Исследование, включившее 49 детей в возрасте от 3 мес до 12 лет, не показало связанных с возрастом различий в скорости всасывания и выведения ибупрофена (Brown R.D. et al., 1992).

Быстрый метаболизм и экскреция ибупрофена в некоторой степени объясняют его относительно низкую токсичность по сравнению с некоторыми другими НПВП. В исследовании с участием >84 тыс. детей в возрасте от 6 мес до 12 лет показано, что риск возникновения серьезных побочных эффектов при его применении не превышает таковой парацетамола (Lesko S.M., Mitchell A.A., 1995).

Влияние ибупрофена на лихорадку

Ибупрофен быстро и эффективно снижает высокую температуру тела. Фармакодинамика ибупрофена способствует физиологическим процессам, имеющим значение при проведении терапии.

Полагают, что жаропонижающее действие ибупрофена обусловлено подавлением синтеза и высвобождения простагландинов в центральной нервной си­стеме, что ведет к нормализации терморегуляции, способствуя уменьшению выраженности лихорадки.

При лихорадке доза ибупрофена 5 мг/кг массы тела является эффективной, однако наиболее эффективна доза — 7–10 мг/кг, причем ибупрофен в дозе 7–7,5 мг/кг оказывает жаропонижающее действие, аналогичное ибупрофену в дозе 10 мг/кг. Жаропонижающее действие при приеме ибупрофена начинается так же быстро, как и при приеме парацетамола. Обычно жаропонижающий эффект ибупрофена начинает проявляться в течение 30 мин с момента приема, хотя у некоторых пациентов температура тела снижается уже в течение 15 мин. Сравнение эффективности парацетамола и ибупрофена показало, что оба препарата эффективно снижают температуру тела, но ибупрофен действует более длительно. Это подтверждено результатами двойного слепого исследования в параллельных группах при неоднократном приеме, в котором действие ибу­профена в дозе 7 и 10 мг/кг сравнивали с действием парацетамола в дозе 10 мг/кг (Sidler J. et al., 1990). В исследование были включены 90 детей в возрасте от 5 мес до 13 лет с ректальной температурой ≥38,5 °C. Данные регистрировали с интервалом в 10 мин в течение как минимум 12 ч. Повторная доза для конт­роля лихорадки в течение 12 ч потребовалась у менее чем половины детей, получавших ибупрофен (38 и 44% в группах, в дозе 7 и 10 мг/кг соответственно), в то время как в группе лечившихся парацетамолом повторная доза потребовалась у 59% детей. У пациентов, лечившихся ибупрофеном, показатели средней температуры тела были ниже, чем у пациентов, получавших парацетамол.

Также отмечено, что ибупрофен является более эффективным, чем парацетамол, в снижении очень высокой температуры тела у детей (Walson P.D. et al., 1989). Это продемонстрировано в двойном слепом исследовании в параллельных группах детей, у которых при лихорадке применяли однократную дозу суспензии ибупрофена 5 и 10 мг/кг, эликсира парацетамола 10 мг/кг и плацебо. Ибупрофен в дозе 10 мг/кг более эффективно снижал температуру тела, чем парацетамол в дозе 10 мг/кг, как в подгруппе детей с очень высокой (>39,2 °C) температурой тела (р<0,05), так и у детей всей группы в целом (p<0,05).

Влияние ибупрофена на боль

Простагландины являются посредниками ответной реакции на боль, активируя чувствительность болевых рецепторов к болевым стимулам. Ибупрофен ослабляет боль посредством обратного подавления ферментов циклооксигеназы, что препятствует превращению арахидоновой кислоты в простагландин G₂ и, таким образом, подавляет образование простагландинов в области воспаления. Это снижает гипералгезивное действие простагландинов на болевые рецепторы, уменьшая воспалительную реакцию и возникающее при этом поражение тканей. Периферическое действие считается главным механизмом, посредством которого ибупрофен облегчает боль, особенно при клинических состояниях, связанных с воспалением и поражением ткани, которые сопровождаются усилением синтеза простагландинов.

К менее значимым механизмам, которые могут способствовать анальгезирующему/противовоспалительному действию ибупрофена, относят прямое подавление (экспериментально вызванной) миграции лейкоцитов в область воспаления и прямое центральное действие на центральную нервную систему.

Различные исследования показывают, что ибупрофен является эффективным средством лечения при слабой и умеренной боли у детей (например зубной боли, острой боли в горле, мигрени, боли при тонзиллите, остром среднем отите).

Эффективность ибупрофена в уменьшении выраженности боли в ухе обусловлена как его противовоспалительным, так и анальгезирующим действием. В многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании у детей ибупрофен в дозе 10 мг/кг оказался эффективным в уменьшении выраженности боли при среднем отите (Bertin L. et al., 1996). Ибупрофен значительно эффективнее, чем плацебо, способствовал ослаблению боли (p<0,01), в то же время никаких значимых различий между парацетамолом и плацебо не отмечено.

В рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании L. Bertin и соавторов (1991) у детей с тонзиллитом и фарингитом проведено лечение ибупрофеном (10 мг/кг), парацетамолом (10 мг/кг) или плацебо 3 раза в сутки в течение 7 дней ежедневно наряду с приемом антибиотиков. После лечения в течение 48 ч 80% детей, получавших ибупрофен, не жаловались на наличие какой-либо спонтанной боли. В группе детей, получавших парацетамол, боль была купирована у 70,5%, а в группе плацебо этот показатель составил 55%. Аналогичная тенденция прослеживалась в отношении боли при глотании. Таким образом, ибупрофен представляет собой эффективное, с хорошей переносимостью средство кратковременной терапии при боли, сопровождающей острый тонзиллит и фарингит.

Безопасность и переносимость ибупрофена у детей

Кратковременное лечение ибупрофеном при лихорадке и боли хорошо переносится детьми в возрасте от 6 мес до 12 лет. Серьезные неблагоприятные явления со стороны желудочно-кишечного тракта возникают очень редко.

Безопасность ибупрофена продемонстрирована в крупномасштабном рандомизированном двойном слепом исследовании S.M. Lesko, A.A. Mitchell (1995), оценивших риск госпитализации детей (n=55765), применявших по поводу лихорадки ибупрофен в дозе 5 или 10 мг/кг, по сравнению с детьми (n=28 130), получавшими парацетамол в дозе 12 мг/кг. Из всех участников 795 (0,9%) поступили в больницу в течение 4 нед после включения в исследование. Ибупрофен по сравнению с парацетамолом не повышал риск госпитализации, связанный с одним из таких серьезных исходов лечения, как желудочно-кишечное кровотечение, развитие почечной недостаточности, анафилаксия и синдром Рейе. Другие неблагоприятные явления со стороны желудочно-кишечного тракта включают диспепсию, боль в животе, тошноту и рвоту.

Различий в числе неблагоприятных явлений или общем количестве случаев неблагоприятных побочных реакций при прямом сравнении применения ибупрофена и парацетамола в течение до 28 дней не отмечено.

Подробный анализ неблагоприятных явлений со стороны различных систем и органов при применении ибупрофена показал, что неблагоприятные явления во всех случаях имели незначительный характер и прекращались при отмене лечения. Неблагоприятные явления со стороны желудочно-кишечного тракта при применении ибупрофена статистически значимо не отличались от возникавших при приеме парацетамола, клинически значимых желудочно-кишечных кровотечений или случаев мелены при применении ибупрофена не наблюдали. Случаев смерти или госпитализации, связанных с побочным действием препаратов, а также различий в частоте неблагоприятных явлений по возрастному или половому признаку не отмечено.

Риск возникновения бронхиальной обструкции или обострения бронхиальной астмы (БА) при лечении ибупрофеном аналогичен таковому при лечении парацетамолом. Как показывают результаты исследований, БА, ассоциированная с применением АСК, у детей отмечается очень редко (Lamb C., Cantrill J.A., 1995). Данные о развитии БА, ассоциированной с применением ибупрофена, отсутствуют. У детей с БА, чувствительных к АСК, ибупрофену или НПВП, следует избегать применения любых НПВП.

Ни одного случая развития синдрома Рейе у детей с ОРВИ, получавших лечение ибупрофеном, до настоящего времени не зарегистрировано.

Широкое применение ибупрофена с 1969 г. до настоящего времени показало, что препарат характеризуется высоким порогом безопасности и низкой токсичностью при передозировке, проявляющейся либо в усилении его терапевтического действия, либо в виде установленного побочного действия. Симптомы передозировки включают тошноту, рвоту, боль в животе, головную боль, снижение артериального давления, головокружение, сонливость, нистагм, нарушение остроты зрения, шум в ушах, редко — метаболический ацидоз, почечную недостаточность, потерю сознания. Поскольку четкая корреляция между принятой дозой и клиническим эффектом отсутствует, в таких случаях проводят симптоматическую, при необходимости — поддерживающую терапию. Можно принять активированный уголь в течение 1 ч после передозировки препарата или сделать промывание желудка.

Заключение

Ибупрофен (Нурофен^® для детей) характеризуется хорошей переносимостью у детей и обеспечивает:

• быстрое (через 15 мин после применения) снижение температуры тела при лихорадке;
• длительный (до 8 ч) жаропонижающий эффект;
• снижение температуры тела при лихорадке на более продолжительный период, чем при приеме парацетамола в форме суспензии;
• быстрое анальгезирующее действие.

Список использованной литературы

• Bertin L., Pons G., d’Athis P. et al. (1991) Randomized, double-blind, multicenter, controlled trial of ibuprofen versus acetaminophen (paracetamol) and placebo for treatment of symptoms of tonsillitis and pharyngitis in children. J. Pediatr., 119(5): 811–814.
• Bertin L., Pons G., d’Athis P. et al. (1996) A randomized, double-blind, multicentre controlled trial of ibuprofen versus acetaminophen and placebo for symptoms of acute otitis media in children. Fundam. Clin. Pharmacol., 10(4): 387–392.
• Brown R.D., Wilson J.T., Kearns G.L. et al. (1992) Single-dose pharmacokinetics of ibuprofen and acetaminophen in febrile children. J. Clin. Pharmacol., 32(3): 231–241.
• Lamb C., Cantrill J.A. (1995) Asthma patients’ usage of over-the-counter medicines and complementary remedies. Pharm. J., 254: 802–804.
• Lesko S.M., Louik C., Vezina R.M., Mitchell A.A. (2002) Asthma morbidity after the short-term use of ibuprofen in children. Pediatrics, 109(2): E20.
• Lesko S.M., Mitchell A.A. (1995) An assessment of the safety of pediatric ibuprofen. A practitioner-based randomized clinical trial. JAMA, 273(12): 929–933.
• Sidler J., Frey B., Baerlocher K. (1990) A double-blind comparison of ibuprofen and paracetamol in juvenile pyrexia. Br. J. Clin. Pract. Suppl., 70: 22–25.
• Walson P.D., Galletta G., Braden N.J., Ale­xander L. (1989) Ibuprofen, acetaminophen, and placebo treatment of febrile children. Clin. Pharmacol. Ther., 46(1): 9–17.

Информация для профессиональной деятельности медицинских и фармацевтических работников.
Нурофен® для детей
Р.с. № UA/8233/01/01 от 23.08.2012 г.; № UA/7914/01/01 от 23.08.2012 г.; № UA/6642/02/01 от 04.04.2008 г. Состав: суспензия для перорального применения с апельсиновым вкусом, содержащая ибупрофена 100 мг/5 мл; суспензия для пер­орального применения с клубничным вкусом, содержащая ибупрофена 100 мг/5 мл; суппозитории ректальные, содержащие ибупрофена 60 мг. Фармакотерапевтичес­кая группа. Нестероидные противовоспалительные препараты. Код АТС. M01A E01. Фармакологические свойства. Оказывает анальгезирующее, жаропонижающее и противовоспалительное действие, ингибирует агрегацию тромбоцитов. Механизм действия обусловлен ингибированием синтеза простагландинов — медиаторов боли, воспаления и температурной реакции. Показания. Симптоматическое лечение при лихорадке и боли различного генеза (включая лихорадку после иммунизации, острые респираторные вирусные инфекции, грипп, боль при прорезывании зубов, боль после удаления зуба и другие виды боли, в том числе воспалительного генеза). Побочные эффекты. Гиперчувствительность может проявляться в виде неспецифической аллергической реакции и анафилаксии, обострения бронхиальной астмы, бронхоспазма, разнообразной сыпи на коже. Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, дискомфорт или боль в эпигастральной области, слабительное действие, возможно обострение или развитие язвенной болезни желудка, кровотечения; со стороны нервной системы: головная боль, головокружение; со стороны органов кроветворения: анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз, лейкопения; со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек.
Полная информация о лекарственном средстве содержится в инструкции для медицинского применения.