Системные заболевания соединительной ткани у детей: диагностика, лечение

Системные заболевания соединительной ткани (ювенильный дерматомиозит, системная красная волчанка, системный склероз) относят к числу сложных и актуальных проблем медицины. Хотя частота выявляемости данной патологии у детей менее значительна по сравнению с другими заболеваниями, нельзя недооценивать их серьезности и тяжести. Как правило, системные заболевания соединительной ткани характеризуются большим спектром клинических проявлений и вариабельностью течения, поражением многих систем организма ребенка, в том числе опорно-двигательного аппарата, что часто приводит к ранней инвалидности и даже летальному исходу. О применении новых методов диагностики и терапии этих заболеваний у детей и подростков шла речь в рамках научного симпозиума «Проблемные вопросы диагностики и лечения системных заболеваний соединительной ткани у детей», состоявшегося 10 апреля 2013 г. в Харькове.

Открыл работу симпозиума профессор Николай Коренев, заслуженный деятель науки и техники Украины, директор ГУ «Институт охраны здоровья детей и подростков НАМН Украины». Он отметил, что актуальность рассматриваемой темы не вызывает сомнений. Вопросы, связанные с проблемой ранней диагностики и лечения системных заболеваний соединительной ткани (СЗСТ), освещаются достаточно редко, хотя специалисты в своей практике периодически сталкиваются с данной патологией.

О современных подходах к диагностике и лечению ювенильного дерматомиозита (ЮДМ) рассказала Елена Ошлянская, ведущий научный сотрудник отделения заболеваний соединительной ткани у детей с группой психосоматики и психотерапии детей и беременных ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины». ЮДМ, как и другие СЗСТ, является мультифакторным заболеванием аутоиммунной природы, ведущим патогенетическим звеном которого считают развитие микроангиопатии с вовлечением эндотелия капилляров. Как правило, для ЮДМ характерно подострое течение. Среди наиболее распространенных клинических проявлений заболевания у детей — прогрессирующая проксимальная и общая мышечная слабость, поражение кожи и слизистых оболочек (гелиотропная эритема, симптом Готтрона), опорно-двигательного аппарата (недеструктивный артрит мелких суставов кистей рук, артралгия, множественная контрактура), внутренних органов (вторичная кардимио­патия, сердечная недостаточность, интерстициальный легочный фиброз) и др.

Докладчик отметила, что симптоматика и течение ЮДМ у детей отличаются от таковых у взрослых, характеризуясь:

• более частым острым или подострым началом с лихорадкой, уменьшением массы тела в дебюте заболевания;
• более выраженной миалгией и проявлениями васкулита;
• вовлечением дистальных мышц конечностей (у детей младшего возраста при тяжелом течении заболевания);
• более высокой частотой развития тяжелого кальциноза;
• более частым формированием устойчивых сухожильно-мышечных контрактур, отсутствием ассоциации с неопластическим процессом (за исключением единичных случаев).

Среди лабораторно-инструментальных и функциональных методов исследования, позволяющих подтвердить диагноз ЮДМ, набольшее значение имеет биохимическое исследование крови — оценка активности трансаминаз (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза), креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы, альдолаз. Также применяют:

• электромиография (при ЮДМ выявляют признаки патологической спонтанной активности при раздражении мышц и в покое);
• гистологическое исследование биоптатов мышц (позволяет выявить инфильтрацию лимфоцитами, признаки васкулита, вакуолизацию эндотелия, тромбоз, участки некроза мышечных волокон, отек, гиперплазию и др.);
• рентгенологический метод (сохраняет свое значение при необходимости исключения поражения легких, позволяет выявить парез диафрагмы, кальциноз мышц и внутренних органов).

В продолжение выступления Е. Ошлянская рассказала о разработанном алгоритме дифференциальной диагностики и лечения ЮДМ у детей, описав несколько клинических случаев.

Профессор Людмила Богмат, заведующая отделением кардиоревматологии ГУ «Институт охраны здоровья детей и подростков НАМН Укра­ины», в своем выступлении остановилась на дифференциально-диагностических аспектах синдрома системного воспаления у детей с ревматическими заболеваниями, обусловленными синдромом воспаления, имеющим иммунный генерализованный характер. Генерализация воспалительного процесса предполагает несколько этапов:

1. Локальное тканевое повреждение, закономерно сопровождающееся активацией плазменных и клеточных медиаторных систем, определяющих развитие местных элементов патогенеза воспаления (очага воспаления).

2. Высвобождение существенного количества медиаторов из зоны повреждения в общий кровоток и их дистанционный эффект на различные ткани, органы и системы целого организма (ответ острой фазы).

3. Высвобождение из зоны локального повреждения неадекватно большого количества медиаторов, их системный повреждающий эффект на эндотелий микрососудов, паренхиму органов и тканей, иммунокомпетентные клетки (системный воспалительный эффект).

Докладчик подробно остановилась на механизмах генерализации воспалительного процесса в каждый из этих этапов, отметив, что наиболее часто (в 95% случаев) очаг воспаления может формироваться под влиянием вирусов, бактерий или их сочетаний. Разнообразие клинических проявлений аутоиммунных заболеваний объясняется различиями в локализации, выраженности и механизмах повреждения собственных тканей и органов. Однако четкую связь между появлением аутоантител или цитотоксических Т-лимфоцитов к собственным антигенам и развитием аутоиммунного заболевания удается выявить не всегда.

Согласно современным представлениям, аутовоспалительные заболевания (синдромы) человека (Human autoinflammatory diseases — HAIDS) представляют гетерогенную группу редких генетически детерминированных состояний, характеризующихся непровоцируемым воспалением и манифестирующих лихорадкой и клинической симптоматикой, напоминающей ревматическую, при отсутствии ауто­иммунных или инфекционных причин. Несмотря на редкость этих синдромов, наиболее часто пациенты, особенно дети, оказываются в ревматологических стацио­нарах.

Трудность диагностики HAIDS определяется многими причинами, в том числе недостаточной осведомленностью об этих заболеваниях и технической сложностью их подтверждения. Общими клиническими проявлениями аутовоспалительных синд­ромов являются рецидивирующие атаки лихорадки, воспаление серозных оболочек, мышечно-артикулярная симптоматика, разнообразный характер сыпи, возможное развитие амилоидоза, высокие лабораторные показатели активности воспаления, отсутствие аутоантител или активации аутоспецифических клеток. Ведущим признаком HAIDS является лихорадка, представляющая сложную дифференциально-диагностическую проблему и требующая мультидисциплинарного подхода с привлечением специалистов различного профиля.

Диагностический алгоритм при HAIDS предусматривает исключение широкого спектра инфекционных заболеваний с рецидивирующим типом лихорадочных реакций, вызываемых рядом агентов (Borrelia recurrentis, Rickettsia provazekii, Enta­moeba histolytica, Plasmodium malariae, вирусы гепатита С, Эпштейна — Барр и др.). Должны быть исключены туберкулезная инфекция, онкопатология, а также ряд ревматических и аутовоспалительных синдромов.

Основой лечения до настоящего времени остается колхицин, а с целью купирования болевого синдрома применяют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в стандартных дозах. В последние годы в комплекс лечения включают блокаторы интерлейкина (ИЛ)-1 и моноклональные антитела к фактору некроза опухоли (ФНО)-α, оказывающим выраженное положительное действие при умеренных побочных эффектах.

Л. Богмат обратила внимание на то, что, к сожалению, не всегда удается определить нозологическую принадлежность к определенному аутовоспалительному синдрому, поэтому длительное время больных могут наблюдать с недифференцированными синдромами.

Об особенностях эволюции и дебюта системной красной волчанки (СКВ) шла речь в докладе Ирины Лебец, ведущего научного сотрудника отделения кардиоревматологии ГУ «Институт охраны здоровья детей и подростков НАМН Украины». Она напомнила, что распространенность СКВ в мире составляет 4–250 случаев на 100 тыс. населения, у детей в возрасте до 15 лет — 2 случая на 100 тыс. населения. Наиболее часто болеют подростки, редко — дошкольники и дети первого года жизни. СКВ развивается преимущественно у лиц женского пола, среди девочек в препубертатный период заболевают 26%; остальные — либо до, либо сразу после наступления менархе.

До настоящего момента этиология СКВ не установлена. Считают, что провоцирующими факторами в ее развитии являются химические агенты, лекарственные препараты (антибиотики, сульфаниламиды, вакцины, γ-глобулин, антигипертензивные препараты), инсоляция, пере­охлаждение, генетические факторы, психоэмоциональный и физический стресс.

Одной из проблем является сложность диагностики СКВ. Во всем мире диагностические ошибки в течение 1-го года болезни составляют 44%. Так, диагностируют иные ревматические заболевания, болезни кожи, инфекционные заболевания и др. Повышение частоты неправильных диагнозов обусловливают малое количество симптомов в дебюте заболевания и клинический полиморфизм проявлений в пределах органа или системы. Особое значение для благоприятного исхода имеет тщательная оценка клинической симптоматики не только в дебюте, но и на последующих этапах развития патологического процесса, когда происходит чередование ремиссий и обострений с вовлечением новых органов и систем. Диагноз СКВ устанавливают при наличии 4 из 11 признаков, указанных в Диагностических критериях СКВ, предложенных Американским колледжем ревматологии (American College of Rheuma­tology — ACR) (1997).

В продолжение выступления И. Лебец представила результаты исследования, проведенного на базе клиники ГУ «Институт охраны здоровья детей и подростков НАМН Украины», касающегося особенностей дебюта и эволюции СКВ у подростков. В нем продемонстрировано, что наиболее частыми начальными признаками СКВ у детей являются сыпь на скулах в виде бабочки, высыпания на коже различного характера, сухость и выпадение волос, капиллярит, артралгия, эрозии слизистой оболочки полости рта, увеличение размеров печени, кардит, нефрит, нефропатия, а также повышение температуры тела. Среди висцеральных проявлений в 1-й год болезни отмечали кардит, нефрит, пульмонит, поражение центральной и периферической нервной системы, гепатит, антифосфолипидный синдром (АФС), серозит, психические нарушения, гемопатии.

Продолжительность и качество жизни больных СКВ находятся в прямой зависимости от адекватности лечения не только в дебюте, но и на этапах эволюции болезни. В процессе наблюдения больных необходимо учитывать не только активность патологического процесса, но и степень поражения того или иного органа в динамике.

При ведении пациентов необходимо обращать внимание на следующие моменты:

• частота остеопороза у больных СКВ в 5 раз выше, чем в общей популяции;
• применение гормональной и иммуносупрессивной терапии у больных СКВ ассоциировано с высокой частотой переломов костей и развития туберкулеза;
• АФС коррелирует с активностью СКВ, тромбозом, необратимыми повреждениями внутренних органов;
• снижение гемолитической активности комплемента и его отдельных компонентов коррелирует с развитием нефрита;
• тяжелая анемия сопровождается вовлечением в патологический процесс ряда органов, прогрессированием заболевания и ухудшением прогноза;
• тяжелая тромбоцитопения может быть связана с поражением почек;
• выраженная лейкопения и лимфопения предрасполагают к присоединению инфекции;
• в отсутствие клинических проявлений антитела к ДНК не являются поводом для назначения или усиления иммуносупрессивной терапии.

Более подробно об особенностях поражения почек при СКВ рассказала Тамара Борисова, профессор кафедры педиатрии № 1 Донецкого нацио­нального медицинского университета имени Максима Горького. Она подчеркнула, что поражение почек является важным предиктором смертности при СКВ; его частота у детей составляет 50–70%, а частота изолированного поражения почек в дебюте — 3–15%.

К критериям волчаночного нефрита (ВН) относят: стойкую протеинурию >0,5 г/ сут и цилиндрурию (эритроцитарные, гемоглобиновые, зернистые, смешанные цилиндры). Докладчик отметила, что наиболее частыми проявлениями ВН являются протеинурия, отмечаемая у 100% больных, микрогематурия — у 80%, нарушение функций почек — у 40–80%. Реже выявляют нефротический синдром, артериальную гипертензию, цилиндрурию, быстропрогрессирующую почечную недостаточность, макрогематурию.

Т. Борисова подробно остановилась на особенностях течения ВН, нефротического синдрома, люпус-нефрита, почечного криза и других заболеваний.

Так, нефротический синдром характеризуется чаще хроническим быстропрогрессирующим течением, может осложниться гипертоническим кризом, ангиоспастической энцефалопатией. Основными признаками нефротического синдрома при ВН являются выраженные отеки, протеинурия >2,5–3,0 г/сут, гипо- и диспротеинемия, гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия, гематурия, лейкоцитурия. При почечном кризе клинические признаки (нефротический синдром, макрогематурия, острая почечная недостаточность, тяжелая артериальная гипертензия), как правило, сочетаются с выраженной эндогенной интоксикацией.

Сегодня не вызывает сомнений то, что для правильной диагностики и классификации, определения тактики лечения и прогноза у пациентов с почечной патологией показано проведение прижизненного морфологического исследования (биопсии) почки.

Целью терапии люпус-нефрита являются индукция ремиссии и поддерживающая терапия, способная уменьшить количество кризов и серьезных побочных эффектов. Алгоритм лечения ВН включает применение глюкокортикоидов (преднизолон), цитостатических иммунодепрессантов (циклофосфамид), селективных иммунодепрессантов (микофеноловая кислота, циклоспорин), биологических препаратов (ритуксимаб).

В продолжение выступления Т. Борисова остановилась на доказательной базе данных классов препаратов при применении их у больных ВН. В частности, установлено, что раннее начало применения преднизолона способно предотвратить раз­витие тяжелого волчаночного криза у клинически стабильных, но серологически активных пациентов. Циклофосфамид в комбинации с глюкокортикоидами является лучшим вариантом для сохранения почечной функции при пролиферативном ВН. Комбинированная пульс-терапия метилпреднизолоном и циклофосфамидом более эффективна по сравнению с монотерапией преднизолоном. Применение микофеноловой кислоты в сочетании с глюкокортикоидами сопоставимо по эффективности с пульс-терапией циклофосфамидом, менее токсично, реже сопровождается развитием инфекционных осложнений, может составить альтернативу в лечении ренальных и экстраренальных проявлений у пациентов с люпус-нефритом. Применение ритуксимаба позволяет снизить активность ВН.

Светлана Толмачева, ведущий научный сотрудник отделения кардиоревматологии ГУ «Институт охраны здоровья детей и подростков НАМН Украины», представила вниманию слушателей доклад, посвященный проблемным вопросам диагностики и лечения АФС у детей. Важное место в диагностике последнего занимают гематологические нарушения (тромбоцитопатия, тромбоцитопения, Кумбс-положительная гемолитическая анемия). Характерным признаком поражения кожи при АФС являются сетчатое ливедо, а также дистальная кожная ишемия, проявляющаяся устойчивыми эритематозными или лиловыми цианотичными пятнами на пальцах рук и ног. В отличие от взрослых, у детей реже отмечают такие классические проявления, как тромбоз вен конечностей и хронические язвы голеней и стоп.

Среди неврологических нарушений могут выявлять нарушения мозгового кровообращения, сосудистую головную боль по типу мигрени, эпилептический синдром, хореиформные гиперкинезы, энцефалопатию. Ведущей причиной поражения центральной нервной системы является тромбоз мозговых артерий, приводящий к ишемии мозга. Поражения сердечно-­сосудистой системы у детей отмечают чаще, чем у взрослых, и характеризуются они поражением клапанов сердца — от минимальных нарушений, выявляемых только в ходе инструментального исследования (небольшая регургитация, утолщение створок клапанов), до тяжелых пороков сердца (стеноз или недостаточность митрального, реже — аортального или трикуспидального клапанов).

Поражение почек при АФС связано с внутриклубочковым микротромбозом, который в дальнейшем приводит к артериальной гипертензии, гломерулосклерозу и нарушению функции почек. Необходимо помнить, что при СКВ изолированный микроангиотромбоз отмечается крайне редко. Редкими осложнениями АФС являются также тромботическая легочная гипертензия, связанная с тромбозом легочных сосудов и рецидивирующей венозной эмболией. Тромбоз мелких сосудов печени у детей может быть причиной гепатомегалии, сопровождающейся повышением активности печеночных ферментов, снижающейся после начала антикоагулянтной терапии.

Геморрагические осложнения у детей выявляют редко; как правило, они связаны с сопутствующим дефектом специфических факторов свертывания крови, патологией почек и передозировкой антикоагулянтов. Течение АФС, а также тяжесть и распространенность тромботических осложнений труднопрогнозируемы, поскольку не коррелируют с изменением титров антител к фосфолипидам и активностью СКВ у детей.

С. Толмачева подчеркнула, что на сегодня отсутствуют четкие критерии диагностики АФС, адаптированные к детскому возрасту. Тактика ведения и терапии детей с АФС также не разработана. Как правило, при доказанном наличии АФС следует проводить многолетнюю терапию антикоагулянтами (перорально или парентерально) и антиагрегантами. При отсутствии клинических проявлений АФС, но наличии антител к фосфолипидам применяют ацетилсалициловую кислоту в низких дозах, дипиридамол, аминохинолиновые препараты (особенно при АФС на фоне СКВ), клопидогрель. Стандартом лечения является гепаринотерапия с одновременным пер­оральным приемом антикоагулянтов.

Ярина Бойко, доцент кафедры клинической иммунологии и аллергологии Львовского национального медицинского университета имени Данилы Галицкого, поделилась опытом применения противовоспалительных биологических препаратов у детей при различных формах ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА). Основная цель лечения пациентов с ЮРА — достижение ремиссии заболевания и сохранение качества жизни больного благодаря уменьшению выраженности артрита и предотвращению суставных изменений. Для успешного достижения этой цели применяют НПВП, противоревматические агенты, модифицирующие течение болезни (базовые препараты), глюкокортикоиды.

По словам докладчика, применение препаратов при различных формах ЮРА оказывает разное действие. К примеру, длительное применение глюкокортикоидов сопровождается развитием побочных эффектов. Метотрексат и ингибиторы ФНО-α эффективны при суставных формах ЮРА, однако в отношении контроля системных проявлений у больных системным артритом их применение, как показано во многих исследованиях, нецелесообразно. Применение биологических препаратов у пациентов с системным ЮРА позволяет достичь ремиссии при отсутствии ответа на предшествующую традиционную базовую терапию и предотвратить инвалидизацию ребенка. Алгоритм терапии ЮРА с активными системными проявлениями (но без активного артрита) следующий: применение НПВП в течение от 2 нед до 1 мес, при отсутствии эффекта — глюкокортикоиды, при отсутствии эффекта — переход на биологическую терапию (препарат выбора — ингибитор ИЛ-6 тоцилизумаб).

У больных системным ЮРА при наличии активного артрита (без активных системных проявлений) после неэффективного применения НПВП на протяжении 1 мес рекомендована терапия метотрексатом. При сохранении активности ЮРА назначают терапию биологическими препаратами (ингибитор ИЛ-6 или ингибитор ФНО-α).

В рамках симпозиума также рассматривались вопросы обоснованности медикаментозного купирования неотложных состояний при СЗСТ, а также рационального применения НПВП в ревматологической практике. Доклады специалистов вызвали большой интерес и оживленную дискуссию среди педиатров, ревматологов, семейных врачей. Закончился симпозиум подведением итогов и принятием резолюции.

Марина Колесник,
фото автора