О безопасности применения анальгетиков и антипиретиков в педиатрии

Безопасность и переносимость лекарственных средств, применяемых в педиатрии

Безопасность и переносимость лекарственных средств — важнейшие критерии при решении вопроса о целесообразности их назначения детям. Среди препаратов с жаропонижающим и анальгезирующим действием в большинстве стран для безрецептурного применения у детей разрешены только парацетамол и ибупрофен. Применение других неопиоидных анальгетиков и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в педиатрии ограничено из-за опасности развития серьезных побочных эффектов.

Ацетилсалициловая кислота

Применение ацетилсалициловой кислоты (АСК) у детей с вирусными заболеваниями ограничено риском возникновения синдрома Рейе — редкого серьезного осложнения, проявляющегося быстро прогрессирующей энцефалопатией и жировой дистрофией печени. Первыми клиническими признаками синдрома Рейе являются профузная рвота и различные неврологические нарушения: от повышенной раздражительности до комы и смерти (Calvani M., 2000).

Взаимосвязь между синдромом Рейе и приемом АСК подтверждена в крупных исследованиях. Опасность развития это- го осложнения широко освещалась в средствах массовой информации. В результате применение АСК у детей с 1980 г. резко сократилось. Это, в свою очередь, привело к практически полному исчезновению синдрома Рейе в большинстве стран (Glasgow J.F., Middleton B., 2001).

У детей с повышенной чувствительностью к препарату, а также с назальными полипами и ангионевротическим отеком АСК может провоцировать развитие бронхоспазма. Непереносимость АСК у пациентов с круглогодичным аллергическим ринитом достигает 6,18%, с полипами — 14,68% (Schapowal A.G. et al. 1995). Угрожающий жизни бронхоспазм при приеме АСК развивается у 10% больных бронхиальной астмой (БА), особенно в возрасте старше 10 лет (Umbreit C. et al., 2010; Sanfiorenzo C., Pipet A., 2011).

Метамизол натрия

Серьезным побочным эффектом неопи­оидных анальгетиков — производ­ных пиразолона (в частности метамизола натрия) — является поражение системы кроветворения с развитием в тяжелых случаях агранулоцитоза (Ушкалова Е.А., Астахова А.В., 2003). По данным Агентства медицинских продуктов (Medical Products Agency) Швеции, агранулоцитоз при его применении развивается с частотой 1:1439 случаев (Hedenmalm K., Spigset O., 2002).

Как показали результаты мониторинга побочных реакций, проведенного в больницах Германии, такой серьезный побочный эффект, как анафилактический шок, при применении метамизола натрия наблюдается в 10 раз чаще, чем агранулоцитоз (Anonymous, 1986). В 30–50% случаев анафилактический шок заканчивается летальным исходом. У пациентов с атопической БА и поллинозом риск развития аллергических реакций при применении метамизола натрия повышен. У детей при применении метамизола натрия возможно развитие длительного коллаптоидного состояния с гипотермией (температура тела 34,5–35,0 °С) (Таточенко В.К., 2000).

В связи с неблагоприятным соотношением польза/риск широкое применение метамизола натрия в качестве жаропонижающего и анальгезирующего средства не рекомендовано Всемирной организацией здравоохранения. В настоящее время его применение запрещено или резко ограничено в >40 странах (Ушкалова Е.А., Астахова А.В., 2003).

Парацетамол

После установления причинно-следственной связи между приемом АСК и развитием синдрома Рейе самым широко применяемым антипиретиком в педиатрии с 1980-х годов является парацетамол, рекомендованный в качестве препарата выбора в национальных и международных руководствах.

Несмотря на то что парацетамол признан эффективным и безопасным анальгетиком/антипиретиком, его применение ассоциировано со значительной заболеваемостью и смертностью, обусловленной прежде всего гепатотоксичностью при передозировке (Krenzelok E.P., Royal M.A., 2012). В странах с широким применением парацетамола он относится к лидирующим причинам лекарственных поражений печени у взрослых и детей и обусловленной ими трансплантации печени (Bell L.N., Chalasani N., 2009; Mindikoglu A.L. et al., 2009). В США поражения печени, вызванные парацетамолом, ежегодно приводят к 30 тыс. госпитализаций; его применение является основной причиной развития острой печеночной недостаточности, опережая вирусный гепатит (King J.P. et al., 2011). По данным спонтанных сообщений, поступивших в Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (Food and Drug Administration — FDA) в период 1998–2005 гг., парацетамол и его комбинация с гидрокодоном вошли в число 15 лидирующих препаратов, ассоциированых с летальным исходом (Moore T.J. et al., 2007).

В США парацетамол занимает 1-е место (14%) в структуре причин острой печеночной недостаточности у детей, хотя в целом риск развития токсических реакций при его применении у детей и подростков ниже, чем у взрослых (Rumack B.H., 1984; Lesko S.M., Mitchell A.A., 1999; Squires R.H.Jr. et al., 2006). В большинстве случаев такие реакции возникают на фоне ошибок терапии или при попытках суицида.

Поражения печени у детей описаны как при однократном (в дозе 120–150 мг/кг массы тела), так и при многократном приеме препарата, в том числе в дозах, близких к рекомендуемым, что связывают с постепенным накоплением его токсичных метаболитов (Nahata M.C. et al., 1984; Heubi J.E. et al., 1998; Muñiz A.E. et al., 2004; Savino F. et al., 2011). Случаи гепатотоксичности при применении парацетамола в суточной дозе ≤75 мг/кг крайне редки. По данным систематического обзора 62 исследований с участием 32 414 детей при применении парацетамола в течение 1–3 дней побочные реакции со стороны печени зарегистрированы в 0,031% случаев (Lavonas E.J. et al., 2010). Однако при более длительном применении препарата риск поражения печени может значительно возрастать.

Токсичность парацетамола тесно связана с его метаболизмом. В терапевтических дозах он метаболизируется преимущественно путем конъюгирования с сульфатом и глюкуронидом. Примерно 5–10% препарата окисляется под влиянием ферментов цитохрома P450 (преимущественно CYP 2E1 и CYP 3A4) с образованием токсичного метаболита N-ацетил-p-бензохинонимина, который обезвреживается глутатионом и выводится с мочой или желчью. Риск гепатотоксичности значительно возрастает при одновременном применении препарата с другими лекарственными средствами, влияющими на его выведение из организма и/или активность CYP 2E1 (Larrey D., Pageaux G.P., 1997). Индукция изофермента CYP 2E1, возникающая, например, под влиянием фенобарбитала, фенитоина, рифампицина, изониазида и ряда других препаратов, приводит к значительному увеличению доли парацетамола, метаболизирующегося с образованием биологически активного промежуточного продукта. У детей, получающих лекарственные препараты, влияющие на активность CYP 2E1, рекомендуют снижать дозу парацетамола и сокращать до минимума продолжительность его применения.

Образование токсичного метаболита возможно также при недостаточном питании, дефиците белка в диете, ожирении, плохо контролируемом сахарном диабете (Song B.J. et al., 1990; O’Shea D. et al., 1994; Sauerwein R.W. et al., 1997; Zhang W. et al., 1999). У пациентов с хронической белковой недостаточностью наряду с повышением уровня токсического метаболита вследствие уменьшения образования глутатиона снижается и детоксификация парацетамола (Sauerwein R.W. et al., 1997). Имеются данные о том, что концентрация парацетамола в крови значительно повышается при высокой температуре тела и у детей младшего возраста (Shaoul R. et al., 2004).

Определить оптимальную дозу парацетамола для детей сложно в связи с возрастными особенностями фармакокинетики и ее изменениями по мере роста ребенка (Bannwarth B., Péhourcq F., 2003). Например, клиренс парацетамола у новорожденных составляет 62% такового у детей более старшего возраста, а объем распределения препарата — 174% . Метаболизм парацетамола качественно отличается у новорожденных, детей старшего возраста и взрослых (Anderson B.J. et al., 2000). У новорожденных преобладают процессы сульфатирования, а у детей в возрасте >12 лет — глюкуронирования. Несмотря на низкую активность CYP 2E1 в неонатальный период, у новорожденных могут образовываться гепатотоксичные метаболиты парацетамола, что в сочетании с пониженным клиренсом препарата и его метаболитов может способствовать поражению печени, особенно при применении в течение более 2–3 дней (Greene J.W. et al., 1983; Warner A., 1986; Anderson B.J. et al., 2000). Еще более выраженные отличия фармакокинетики характерны для недоношенных, причем они наблюдаются по крайней мере на протяжении 1-го года жизни. Особенности фармакокинетики у детей определяются именно возрастом и не зависят от роста и массы тела ребенка, в связи с чем стандартный расчет дозы парацетамола (на 1 кг массы тела или 1 м² поверхности тела) может привести к передозировке (Anderson B.J. et al., 2002). Возможно, этим объясняется то, что среди детей с острой печеночной недостаточностью на фоне длительного применения парацетамола 46,8% составляют больные в возрасте <2 лет (Heubi J.E. et al., 1998). Кроме того, у детей не рекомендуется применять парацетамол в форме суппозиториев, так как его всасывание из слизистой оболочки прямой кишки крайне вариабельно и непрогнозируемо, а биодоступность препарата при таком пути введения колеблется в пределах 24–98% (Anderson B., 2006).

К наиболее частым врачебным ошибкам в педиатрии относят непреднамеренную передозировку парацетамола вследствие одновременного применения ≥2 препаратов, содержащих данное действующее вещество (Sauerwein R.W. et al., 1997). Наиболее распространенными ошибками родителей при лечении детей парацетамолом являются неправильное дозирование, в том числе ошибочный расчет концентрации жидких лекарственных форм и объемов мерных емкостей, а также неадекватная продолжительность применения (Rivera-Penera T. et al., 1997; Zhang W. et al., 1999).

С целью предотвращения ошибок дозирования FDA предложено производителям жидких лекарственных форм для применения в педиатрии перейти на выпуск препаратов с единственным вариантом концентрации действующего вещества и снабдить их надежными мерными устройствами (Krenzelok E.P., 2009). Рассмотрены и другие предложения консультативной комиссии, среди которых — разработка отдельной инструкции по дозированию препарата у детей в возрасте <2 лет с учетом не только возраста, но и массы тела ребенка, выпуск всех пероральных детских лекарственных форм в одной дозировке и стандартизация мерных устройств (FDA, 2011). В ноябре 2011 г. Агентство по регулированию лекарственных средств и продуктов для здравоохранения Великобритании (Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency — MHRA) снизило разовые дозы жидких лекарственных форм парацетамола, рекомендуемые детям в возрасте 1–2 лет в 2 раза (до 5 мл), в возрасте 2–4 лет — на ⅓ (до 7,5 мл).

Длительное время парацетамол рассматривали в качестве одного из самых безопасных анальгетиков у больных БА, в том числе с повышенной чувствительностью к АСК. Однако у 20–30% пациентов отмечена дозозависимая перекрестная чувствительность, поэтому пациентам с БА при непереносимости АСК для подтверждения безопасности применения парацетамола необходимо проводить пероральный провокационный тест на чувстви­тельность к препарату (Karakaya G., Kalyoncu A.F., 2003). Более того, во многочисленных исследованиях у взрослых и детей показана связь между применением парацетамола и повышением риска развития БА и других аллергических заболеваний. Эта связь подтверждена и результатами метаанализа 13 перекрестных, 4 когортных и 2 исследований по типу случай — контроль с участием 425 140 лиц разного возраста, включая беременных. Риск развития БА под влиянием парацетамола был повышен и у взрослых, и у детей: отношение шансов для всех участников составило 1,63 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,46–1,77); для детей, принимавших препарат за 1 год до установления диагноза БА — 1,60 (95% ДИ 1,48–1,74); для детей, принимавших его в течение 1-го года жизни — 1,47 (95% ДИ 1,36–1,56) (Etminan M. et al., 2009).

В фармакоэпидемиологических исследованиях прослеживается взаимосвязь между частотой применения парацетамола и распространенностью БА в разных регионах мира. Считают, что патогенез воспаления дыхательных путей и бронхообструкции под влиянием парацетамола связан с оксидативным стрессом, развивающимся на фоне дефицита глутатиона в легких, и усилением ответа Т-хелперов 2-го типа, приводящих к повышению продукции цитокинов и, как следствие, — развитию аллергических реакций. Тем не менее причинно-следственная связь между приемом парацетамола и развитием БА и других аллергических заболеваний остается недоказанной, что вызывает беспокойство экспертов, считающих необходимым проведение соответствующих целенаправленных рандомизированных исследований (Etminan M. et al., 2009; Farquhar H. et al., 2010).

Несмотря на противоречивые результаты исследований, направленных на определение риска развития аллергических заболеваний у детей, внутриутробно подвергшихся воздействию парацетамола, в большинстве из них такая связь установлена (Shaheen S.O. et al., 2002; 2005; Koniman R. et al., 2007; Persky V. et al., 2008; Rebordosa C. et al., 2008; Etminan M. et al., 2009; Perzanowski M.S. et al., 2010; Shaheen S.O. et al., 2010).

Высказывается мнение, что, учитывая побочные эффекты, высокий риск передозировки и тяжелых последствий, включая летальный исход, безрецептурный статус парацетамола и АСК не оправдан (Allmers H. et al., 2009; Brune K. et al., 2009).

Ибупрофен

Безопасность ибупрофена у взрослых и детей хорошо изучена в клинических и фармакоэпидемиологических исследованиях. Их результаты позволяют рассматривать ибупрофен в низких (безрецеп­турных) дозах как наиболее безопасный препарат группы НПВП. В крупном рандомизированном клиническом исследовании с участием 8677 взрослых пациентов с болью различного происхождения показано наличие значительных побочных эффектов дополнительно у 5 и 4 из каждых 100 пациентов, принимавших АСК и парацетамол в дозе по 3,0 г/сут соответственно, чего не наблюдается при приеме ибупрофена в дозе 1,2 г/сут в течение 1–7 дней (Moore N., 2003). В ряде мета­анализов и систематических обзоров продемонстрирована достаточно высокая желудочно-­кишечная безопасность препарата у взрослых, превосходящая таковую других НПВП (Fries J.F. et al., 1991; Henry D. et al., 1996; Kellstein D.E. et al., 1999; Valat J.P., Flipo R.M., 2003; Michels S.L. et al., 2012). У детей с ревматическими заболеваниями желудочно-кишечная переносимость НПВП даже при длительном применении лучше, чем у взрослых (Hollingworth P., 1993). Анализ побочных эффектов ибупрофена у взрослых и детей при применении в дозах, рекомендованных для безрецептурного приема, в течение 7 дней не выявил ни одного случая желудочно-кишечного кровотечения, а также летальных исходов или госпитализаций, связанных с приемом препарата (Rainsford K.D. et al., 1997). Хорошая переносимость и высокая безопасность ибупрофена как анальгезирующего и антипиретического средства у детей и взрослых подтверждена также результатами метаанализа 85 рандомизированных клинических исследований, в котором показана одинаковая безопасность ибупрофена и парацетамола при боли и лихорадке (Pierce C.A., Voss B., 2010). Метаанализ E.R. Southey и соавторов (2009) показал, что безопасность применения и переносимость парацетамола и ибупрофена при лихорадке или боли у детей не отличается от таковой в группе плацебо, в том числе в отношении побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и почек.

Безопасность ибупрофена убедительно продемонстрирована в крупномасштабном рандомизированном двойном слепом исследовании, включившем >84 тыс. детей (Lesko S.M., Mitchell A.A., 1995). Риск госпитализации в связи с желудочно-­кишечным кровотечением, почечной недостаточностью, анафилаксией или синдромом Рейе был одинаковым в группах, получавших парацетамол и ибупрофен. Более того, у детей с высоким риском развития БА (n=1879), принимавших противоастматические препараты, при применении ибупрофена отмечена тенденция к более низкой частоте госпитализаций и обращений к врачу, чем при применении парацетамола (Lesko S.M. et al., 2002). Поскольку исследование не включало контрольную группу (плацебо), не удалось определить, действительно ли парацетамол повышает, а ибупрофен снижает краткосрочную заболеваемость БА. Однако в любом случае полученные данные свидетельствуют об относительной безопасности применения ибупрофена у детей с БА.

В крупном рандомизированном конт­ролируемом исследовании Boston University Fever Study изучен риск развития серьезных побочных явлений при применении парацетамола и ибупрофена в качестве жаропонижающих средств у детей (Lesko S.M., 2003). Статистически значимых различий между препаратами по показателям госпитализации вследствие серьезных побочных явлений в целом и госпитализации вследствие БА, а также по частоте посещений врача в связи с болью в животе или диспепсией не выявлено. При применении обоих препаратов клинически значимых нарушений функции почек не отмечено. Однако при применении ибупрофена больным БА понадобилось значительно меньшее (р=0,02) количество посещений врача, чем при лечении парацетамолом (3,0 и 5,1% соответственно). Опубликованные данные свидетельствуют о более низком риске развития БА под влиянием ибупрофена и даже позволяют предположить наличие у него протекторного эффекта (Lesko S.M. et al., 2002; Kanabar D. et al., 2007).

Согласно данным E. Autret-Leca (2003), переносимость ибупрофена у детей лучше, чем у взрослых.

При применении ибупрофена у детей в возрасте <2 лет в дозе, рекомендованной для безрецептурного отпуска, случаев развития синдрома Рейе, анафилаксии или острой почечной недостаточности не описано (Lesko S.M., Mitchell A.A., 1999). Тем не менее, во избежание нежелательных реакций со стороны почек при применении ибупрофена рекомендовано следить за потреблением ребенком жидкости и поддерживать адекватную гидратацию в период лечения (Allan G.M. et al., 2010).

Более низкая нефротоксичность ибупрофена по сравнению с другими НПВП явилась основанием для его применения в неонатологии с целью закрытия открытого артериального протока у недоношенных (Fanos V. et al., 2011). Согласно результатам недавно проведенного метаанализа 20 рандомизированных и квазирандомизированных исследований, ибупрофен не уступает по эффективности при данной патологии индометацину и позволяет снизить риск развития некротизирующего энтероколита и транзиторной почечной недостаточности у детей (Ohlsson A. et al., 2010).

Кроме того, ибупрофен не оказывает неблагоприятного влияния на рост и развитие головного мозга у новорожденных и не повышает риск возникновения нейропатологии (Loeliger M. et al., 2010). Даже длительная терапия с применением ибупрофена в высоких дозах при муковисцидозе достаточно хорошо переносится детьми. В двух многоцентровых исследованиях применение препарата в средней дозе 20–30 мг/кг 2 раза в сутки ассоци­ировалось с незначительным повышением риска развития желудочно-кишечных кровотечений, при этом польза терапии существенно превышала связанный с ней риск (Konstan M.W. et al., 2007).

Низкий потенциал токсичности ибупрофена обусловлен сочетанием его фармакодинамических (множественные механизмы противовоспалительного действия, умеренное угнетение активности циклооксигеназы 1-го и 2-го типа) и фармакокинетических свойств (короткий период полувыведения; отсутствие токсичных метаболитов; более низкий, нежели у парацетамола, объем распределения, не позволяющий предположить его проникновение в клетки) (Карпов О.И., Зайцев А.А., 2003; Rainsford K.D., 2009).

Важными преимуществами ибупрофена перед АСК и парацетамолом являются более широкий диапазон терапевтического действия и меньшая токсичность при передозировке. По мнению ряда авторов, ибупрофен превосходит парацетамол по безопасности как при острой, так и при хронической передозировке. По данным Национальной информационной службы Великобритании по вопросам отравлений (Britain’s National Poisons Information Service), передозировка ибупрофена — относительно распространенное явление, однако крайне редко приводящее к серьезным побочным реакциям. При передозировке ибупрофена (в отличие от передозировки АСК и парацетамола) не включаются дополнительные патофизиологические механизмы, а лишь усиливаются свойственные ему фарма­кологические эффекты. Анализ 1033 случаев передозировки ибупрофена показал, что у 705 (65%) пациентов симптомы интоксикации полностью отсутствовали, у 199 (18%) были легкими и у 23 (2%) — умеренными (Volans G. et al., 2003).

Оригинальный препарат ибупрофена, разработанный в Великобритании, — Нурофен^®, профиль эффективности и без­опасности которого подтвержден многочисленными рандомизированными клиническими фармакоэпидемиологическими исследованиями. Для младшей возрастной группы разработан Нурофен^® для детей, рекомендованный к применению с возраста 3 мес и доступный в форме суспензии для приема внутрь по 100 мг/5 мл и ректальных суппозиториев по 60 мг.

Заключение

Ибупрофен характеризуется благоприятным профилем безопасности, обусловленным сочетанием его фармакодинамических и фармакокинетических свойств. Его безопасность при применении в педиатрии продемонстрирована во многочисленных исследованиях и метаанализах. Имеющиеся данные позволяют предположить, что по соотношению польза/риск ибупрофен имеет преимущества перед другими анальгетиками/антипиретиками и может быть рассмотрен в качестве препарата выбора у детей.

Список использованной литературы

• Карпов О.И., Зайцев А.А. (2003) Безопасное лечение боли в амбулаторных условиях: выбор препарата. Леч. врач, 10: 70–72.
• Таточенко В.К. (2000) Рациональное применение жаропонижающих средств у детей. РМЖ (Русский медицинский журнал), 1: 40–42.
• Ушкалова Е.А., Астахова А.В. (2003) Проблемы безопасности метамизола. Фарматека, 1: 74–79.
• Allan G.M., Ivers N., Shevchuk Y. (2010) Treatment of pediatric fever: Are acetaminophen and ibuprofen equivalent? Can. Fam. Physician., 56(8): 773.
• Allmers H., Skudlik C., John S.M. (2009) Acetaminophen use: a risk for asthma? Curr. Allergy Asthma Rep., 9(2): 164–167.
• Anderson B. (2006) Paracetamol. In: E. Jacqz-Aigrain, I. Choonara (Eds.). Paediatric Clinical Pharmacology. Taylor & Francis, New York, p. 621–627.
• Anderson B.J., van Lingen R.A., Hansen T.G. et al. (2002) Acetaminophen developmental pharmacokinetics in premature neonates and infants: a pooled population analysis. Anesthesiology, 96(6): 1336–1345.
• Anderson B.J., Woollard G.A., Holford N.H. (2000) A model for size and age changes in the pharmacokinetics of paracetamol in neonates, infants and children. Br. J. Clin. Pharmacol., 50(2): 125–134.
• Anonymous (1986) Dipyrone Hearing of the German Drug Authority. Lancet, 2: 737.
• Autret-Leca E. (2003) A general overview of the use of ibuprofen in paediatrics. Int. J. Clin. Pract. Suppl., 135: 9–12.
• Bannwarth B., Péhourcq F. (2003) Pharmacologic basis for using paracetamol: pharmacokinetic and pharmacodynamic issues. Drugs, 63 Spec. No 2: 5–13.
• Bell L.N., Chalasani N. (2009) Epidemiology of idiosyncratic drug-induced liver injury. Semin. Liver Dis., 29(4): 337–347.
• Brune K., Hinz B., Otterness I. (2009) Aspirin and acetaminophen: should they be available over the counter? Curr Rheumatol. Rep., 11(1): 36–40.
• Calvani M. (2000) Reye’s syndrome: the death of a syndrome? (Or death by a syndrome?). Recenti Prog. Med., 91(12): 675–680.
• Etminan M., Sadatsafavi M., Jafari S. et al. (2009) Acetaminophen use and the risk of asthma in children and adults: a systematic review and metaanalysis. Chest, 136(5): 1316–1323.
• Fanos V., Marcialis M.A., Bassareo P.P. et al. (2011) Renal safety of Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs (NSAIDs) in the pharmacologic treatment of patent ductus arteriosus. J. Matern. Fetal. Neonatal. Med., 24 Suppl. 1: 50–52.
• Farquhar H., Stewart A., Mitchell E. et al. (2010) The role of paracetamol in the pathogenesis of asthma. Clin. Exp. Allergy, 40(1): 32–41.
• FDA (2011) Reducing Fever in Children: Safe Use of Acetaminophen (http://www.fda.gov/­downloads/ForConsumers/ConsumerUpdates/UCM264038.pdf).
• Fries J.F., Williams C.A., Bloch D.A. (1991) The relative toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. Arthritis Rheum., 34(11): 1353–1360.
• Glasgow J.F., Middleton B. (2001) Reye syndrome — insights on causation and prognosis. Arch. Dis. Child., 85(5): 351–353.
• Greene J.W., Craft L., Ghishan F. (1983) Acetaminophen poisoning in infancy. Am. J. Dis. Child., 137(4): 386–387.
• Hedenmalm K., Spigset O. (2002) Agranulocytosis and other blood dyscrasias associated with dipyrone (metamizole). Eur. J. Clin. Pharmacol., 58(4): 265–274.
• Henry D., Lim L.L., Garcia Rodriguez L.A. et al. (1996) Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs: results of a collaborative meta-analysis. BMJ, 312(7046): 1563–1566.
• Heubi J.E., Barbacci M.B., Zimmerman H.J. (1998) Therapeutic misadventures with acetaminophen: hepatoxicity after multiple doses in children. J. Pediatr., 132(1): 22–27.
• Hollingworth P. (1993) The use of non-steroidal anti-inflammatory drugs in paediatric rheumatic diseases. Br. J. Rheumatol., 32(1): 73–77.
• Kanabar D., Dale S., Rawat M. (2007) A review of ibuprofen and acetaminophen use in febrile children and the occurrence of asthma-related symptoms. Clin. Ther., 29(12): 2716–2723.
• Karakaya G., Kalyoncu A.F. (2003) Paracetamol and asthma. Expert Opin. Pharmacother., 4(1): 13–21.
• Kellstein D.E., Waksman J.A., Furey S.A. et al. (1999) The safety profile of nonprescription ibuprofen in multiple-dose use: a meta-analysis. J. Clin. Pharmacol., 39(5): 520–532.
• King J.P., Davis T.C., Bailey S.C. et al. (2011) Developing consumer-centered, nonprescription drug labeling a study in acetaminophen. Am. J. Prev. Med., 40(6): 593–598.
• Koniman R., Chan Y.H., Tan T.N., van Be­ver H.P. (2007) A matched patient-sibling study on the usage of paracetamol and the subsequent development of allergy and asthma. Pediatr. Allergy Immunol., 18(2): 128–134.
• Konstan M.W., Schluchter M.D., Xue W., Davis P.B. (2007) Clinical use of Ibuprofen is associated with slower FEV1 decline in children with cystic fibrosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 176(11): 1084–1089.
• Krenzelok E.P. (2009) The FDA Acetaminophen Advisory Committee Meeting — what is the future of acetaminophen in the United States? The perspective of a committee member. Clin. Toxicol. (Phila), 47(8): 784–789.
• Krenzelok E.P., Royal M.A. (2012) Confusion: acetaminophen dosing changes based on NO evidence in adults. Drugs R.D., 12(2): 45–48.
• Larrey D., Pageaux G.P. (1997) Genetic predisposition to drug-induced hepatotoxicity. J. Hepatol., 26 Suppl. 2: 12–21.
• Lavonas E.J., Reynolds K.M., Dart R.C. (2010) Therapeutic acetaminophen is not associated with liver injury in children: a systematic review. Pediatrics, 126(6): e1430– e1444.
• Lesko S.M. (2003) The safety of ibuprofen suspension in children. Int. J. Clin. Pract. Suppl., 135: 50–53.
• Lesko S.M., Louik C., Vezina R.M., Mit­chell A.A. (2002) Asthma morbidity after the short-term use of ibuprofen in children. Pediatrics, 109(2): E20.
• Lesko S.M., Mitchell A.A. (1995) An assessment of the safety of pediatric ibuprofen. A practitioner-based randomized clinical trial. JAMA, 273(12): 929–933.
• Lesko S.M., Mitchell A.A. (1999) The safety of acetaminophen and ibuprofen among children younger than two years old. Pediatrics, 104(4): e39.
• Loeliger M., Shields A., McCurnin D. et al. (2010) Ibuprofen treatment for closure of patent ductus arteriosus is not associated with increased risk of neuropathology. Pediatr. Res., 68(4): 298–302.
• Michels S.L., Collins J., Reynolds M.W. et al. (2012) Over-the-counter ibuprofen and risk of gastrointestinal bleeding complications: a systematic literature review. Curr. Med. Res. Opin., 28(1): 89–99.
• Mindikoglu A.L., Magder L.S., Regev A. (2009) Outcome of liver transplantation for drug-induced acute liver failure in the United States: analysis of the United Network for Organ Sharing database. Liver Transpl., 15(7): 719–729.
• Moore N. (2003) Forty years of ibuprofen use. Int. J. Clin. Pract. Suppl., 135: 28–31.
• Moore T.J., Cohen M.R., Furberg C.D. (2007) Serious adverse drug events reported to the Food and Drug Administration, 1998–2005. Arch. Intern. Med., 167(16): 1752–1729.
• Muñiz A.E., Rose S.R. 2nd, Liner S.R., Foster R.L. (2004) Unsuspected acetaminophen toxicity in a 58-day-old infant. Pediatr. Emerg. Care, 20(12): 824–828.
• Nahata M.C., Powell D.A., Durrell D.E., Miller M.A. (1984) Acetaminophen accumulation in pediatric patients after repeated therapeutic doses. Eur. J. Clin. Pharmacol., 27(1): 57–59.
• Ohlsson A., Walia R., Shah S.S. (2010) Ibuprofen for the treatment of patent ductus arteriosus in preterm and/or low birth weight infants. Cochrane Database Syst. Rev., 4: CD003481.
• O’Shea D., Davis S.N., Kim R.B., Wilkinson G.R. (1994) Effect of fasting and obesity in humans on the 6-hydroxylation of chlorzoxazone: a putative probe of CYP2E1 activity. Clin. Pharmacol. Ther., 56(4): 359–367.
• Persky V., Piorkowski J., Hernandez E. et al. (2008) Prenatal exposure to acetaminophen and respiratory symptoms in the first year of life. Ann. Allergy Asthma Immunol., 101(3): 271–278.
• Perzanowski M.S., Miller R.L., Tang D. et al. (2010) Prenatal acetaminophen exposure and risk of wheeze at age 5 years in an urban low-income cohort. Thorax, 65(2): 118–123.
• Pierce C.A., Voss B. (2010) Efficacy and safety of ibuprofen and acetaminophen in children and adults: a meta-analysis and qualitative review. Ann. Pharmacother., 44(3): 489–506.
• Rainsford K.D. (2009) Ibuprofen: pharmacology, efficacy and safety. Inflammopharmacology, 17(6): 275–342.
• Rainsford K.D., Roberts S.C., Brown S. (1997) Ibuprofen and paracetamol: relative safety in non-prescription dosages. J. Pharm. Pharmacol., 49(4): 345–376.
• Rebordosa C., Kogevinas M., Sørensen H.T., Olsen J. (2008) Prenatal exposure to paracetamol and risk of wheezing and asthma in children: a birth cohort study. Int. J. Epidemiol., 37(3): 583–590.
• Rivera-Penera T., Gugig R., Davis J. et al. (1997) Outcome of acetaminophen overdose in pediatric patients and factors contributing to hepatotoxicity. J. Pediatr., 130(2): 300–304.
• Rumack B.H. (1984) Acetaminophen overdose in young children. Treatment and effects of alcohol and other additional ingestants in 417 cases. Am. J. Dis. Child., 138(5): 428–433.
• Sanfiorenzo C., Pipet A. (2011) Exacerbations of asthma — precipitating factors: drugs. Rev. Mal. Respir., 28(8): 1059–1070.
• Sauerwein R.W., Mulder J.A., Mulder L. et al. (1997) Inflammatory mediators in children with protein-energy malnutrition. Am. J. Clin. Nutr., 65(5): 1534–1539.
• Savino F., Lupica M.M., Tarasco V. et al. (2011) Fulminant hepatitis after 10 days of acetaminophen treatment at recommended dosage in an infant. Pediatrics, 127(2): e494–e497.
• Schapowal A.G., Simon H.U., Schmitz-Schumann M. (1995) Phenomenology, pathogenesis, diagnosis and treatment of aspirin-sensitive rhinosinusitis. Acta Otorhinolaryngol. Belg., 49(3): 235–250.
• Shaheen S.O., Newson R.B., Henderson A.J. et al.; ALSPAC Study Team (2005) Prenatal paracetamol exposure and risk of asthma and elevated immunoglobulin E in childhood. Clin. Exp. Allergy, 35(1): 18–25.
• Shaheen S.O., Newson R.B., Sherriff A. et al.; ALSPAC Study Team (2002) Paracetamol use in pregnancy and wheezing in early childhood. Thorax, 57(11): 958–963.
• Shaheen S.O., Newson R.B., Smith G.D., Henderson A.J. (2010) Prenatal paracetamol exposure and asthma: further evidence against confounding. Int. J. Epidemiol., 39(3): 790–794.
• Shaoul R., Novikov J., Maor I., Jaffe M. (2004) Silent acetaminophen-induced hepatotoxicity in febrile children: does this entity exist? Acta Paediatr., 93(5): 618–622.
• Song B.J., Veech R.L., Saenger P. (1990) Cytochrome P450IIE1 is elevated in lymphocytes from poorly controlled insulin-dependent diabetics. J. Clin. Endocrinol. Metab., 71(4): 1036–1040.
• Southey E.R., Soares-Weiser K., Kleijnen J. (2009) Systematic review and meta-analysis of the clinical safety and tolerability of ibuprofen compared with paracetamol in paediatric pain and fever. Curr. Med. Res. Opin., 25(9): 2207–2222.
• Squires R.H.Jr., Shneider B.L., Bucuvalas J. et al. (2006) Acute liver failure in children: the first 348 patients in the pediatric acute liver failure study group. J. Pediatr., 148(5): 652–658.
• Umbreit C., Virchow J.C., Thorn C. et al. (2010) Aspirin-Intolerance-Syndrom: a common and interdisciplinary disease. Internist. (Berl)., 51(9): 1196–1198.
• Valat J.P., Flipo R.M. (2003) Is it possible to rate digestive toxicities of NSAIDs? Presse Med., 32(37 Pt 2): S29–S32.
• Volans G., Monaghan J., Colbridge M. (2003) Ibuprofen overdose. Int. J. Clin. Pract. Suppl., 135: 54–60.
• Warner A. (1986) Drug use in the neonate: interrelationships of pharmacokinetics, toxicity, and biochemical maturity. Clin. Chem., 32(5): 721–727.
• Zhang W., Parentau H., Greenly R.L. et al. (1999) Effect of protein-calorie malnutrition on cytochromes P450 and glutathione S-transferase. Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet., 24(2): 141–147.

________________
Информация для профессиональной деятельности медицинских и фармацевтических работников.
Нурофен^® для детей
Р.с. № UA/8233/01/01 от 23.08.2012 г.; № UA/7914/01/01 от 23.08.2012 г.; № UA/6642/02/01 от 04.04.2008 г. Состав: суспензия для перорального применения с апельсиновым вкусом, содержащая ибупрофена 100 мг/5 мл; суспензия для пер­орального применения с клубничным вкусом, содержащая ибупрофена 100 мг/5 мл; суппозитории ректальные, содержащие ибупрофена 60 мг. Фармакотерапевтичес­кая группа. Нестероидные противовоспалительные препараты. Код АТС. M01A E01. Фармакологические свойства. Оказывает анальгезирующее, жаропонижающее и противовоспалительное действие, ингибирует агрегацию тромбоцитов. Механизм действия обусловлен ингибированием синтеза простагландинов — медиаторов боли, воспаления и температурной реакции. Показания. Симптоматическое лечение при лихорадке и боли различного генеза (включая лихорадку после иммунизации, острые респираторные вирусные инфекции, грипп, боль при прорезывании зубов, боль после удаления зуба и другие виды боли, в том числе воспалительного генеза). Побочные эффекты. Гиперчувствительность может проявляться в виде неспецифической аллергической реакции и анафилаксии, обострения бронхиальной астмы, бронхоспазма, разнообразной сыпи на коже. Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, дискомфорт или боль в эпигастральной области, слабительное действие, возможно обострение или развитие язвенной болезни желудка, кровотечения; со стороны нервной системы: головная боль, головокружение; со стороны органов кроветворения: анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз, лейкопения; со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек.
Полная информация о лекарственном средстве содержится в инструкции для медицинского применения.