Актуальность проблемы
Болезни органов дыхания включают разрозненную группу заболеваний, характеризующихся широкой распространенностью среди разных слоев населения и высоким уровнем инвалидизации. По данным Всемирной организации здравоохранения, во всем мире такими заболеваниями, как бронхиальная астма (БА) и аллергический ринит (АР) страдают около 300 и 400 млн человек соответственно, хронической обструктивной болезнью легких — 210 млн. На все остальные заболевания респираторной системы приходится немногим более 50 млн случаев. По количеству времени нетрудоспособного состояния ввиду болезни хроническая обструктивная болезнь легких и БА находятся на 10-м и 22-м местах среди всех заболеваний соответственно. В связи с этим разработка эффективных стратегий лечения пациентов с патологией органов дыхания является одной из приоритетных задач современной медицины.
Контроль эффективности терапии БА
На сегодняшний день основным методом контроля БА как у взрослых, так и у детей является фармакологическая терапия. Для этого рекомендованы препараты с доказанной эффективностью при длительном применении: ингаляционные глюкокортикоиды (ИГ), кромоны, иммуномодуляторы, модификаторы активности лейкотриенов, агонисты β2– адренорецепторов, метилксантины. Проводимая терапия должна иметь высокий профиль безопасности.
Согласно данным современных руководств, оценку эффективности контроля БА проводят на основании клинических показателей (отсутствие дневных и ночных приступов, необходимости экстренного применения препаратов, тяжелых обострений заболевания, ограничений в различных видах активности (включая возникновение симптомов после физической нагрузки), а также таких функциональных параметров, как объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) и пиковая объемная скорость выдоха (ПОСвыд) (табл. 1) (Kraft M. et al., 2001; British Thoracic Society, Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2008).
| Показатель | Контролируемая | Частично контролируемая (наличие хотя бы 1-й характеристики) | Неконтролируемая |
|---|---|---|---|
| Дневные симптомы | ≤2 раза в неделю | >2 раза в неделю | ≥3 из указанных характеристик для частично контролируемой БА |
| Ограничения в активности | Отсутствуют | Любые ограничения | |
| Ночные симптомы/пробуждения | Отсутствуют | Любые симптомы | |
| Применение препаратов неотложной помощи/облегчающих симптомы | ≤2 раза в неделю | >2 раза в неделю | |
| Функция легких (ОФВ1, ПОСвыд) | Норма | <80% ожидаемой | |
| Обострения | Отсутствуют | ≥1 в год | 1 на протяжении любой недели* |
Модификаторы активности лейкотриенов. Монтелукаст
Особый интерес в настоящее время представляет группа модификаторов активности лейкотриенов, применяемых главным образом в терапии при БА и АР. Лейкотриены, включая цистеиниловые (LTC4, LTD4, LTE4) и LTB4, являются провоспалительными медиаторами, синтезируемыми из арахидоновой кислоты по липоксигеназному пути. Лейкотриены относят к медиаторам ранней фазы аллергической реакции немедленного типа, участвующим в сокращении гладких мышц дыхательных путей, повышении сосудистой проницаемости, секреции слизи и плазматической экссудации (Hammarström S., 1983). Фармакологические исследования показали, что цистеиниловые лейкотриены активируют рецепторы по меньшей мере двух типов — CysLT1 и CysLT2 (Lynch K.R. et al., 1999).
Будучи мощными эндогенными бронхоконстрикторами, LTC4, LTD4 и LTE4 имеют схожую активность в плане сокращения гладких мышц, что подтверждается исследованиями с проведением бронхопровокации у здоровых добровольцев (Dahlén S.E., 2006). Первые же клинические испытания препаратов, блокирующих лейкотриеновые рецепторы, продемонстрировали протекторный эффект в отношении бронхокострикции (Smith L.J. et al., 1990; De Lepeleire I. et al., 1997).
Модификаторы активности лейкотриенов представлены двумя классами препаратов — ингибиторами 5-липоксигеназы и антагонистами лейкотриеновых рецепторов (АЛР) (табл. 2). Механизм действия последних связан с селективным ингибированием CysLT1. В отличие от ингибиторов 5-липоксигеназы, эта группа препаратов не оказывает влияния на LTВ4.
| Препарат | Механизм действия | Показания | Область применения | Побочные эффекты | Комментарии |
|---|---|---|---|---|---|
| Монтелукаст | Антагонист рецепторов CysLT1 | БА АР |
В качестве монотерапии у детей с умеренной персистирующей БА БА физического напряжения БА-АСК* Аллергическая БА В качестве дополнения к терапии ИГ |
Головная боль Абдоминальная боль Возможна связь с синдромом Чарга — Стросса |
Наиболее часто применяемый препарат данной группы |
| Зафирлукаст | Антагонист рецепторов CysLT1 | БА | БА физического напряжения БА-АСК В качестве дополнения к терапии ИГ |
Головная боль Абдоминальная боль Повышение уровня печеночных ферментов Возможна связь с синдромом Чарга — Стросса |
Первый одобренный антагонист рецепторов CysLT1 Наличие лекарственного и пищевого взаимодействия |
| Зилеутон | Ингибитор 5-липоксигеназы | БА | БА физического напряжения БА-АСК |
Головная боль Абдоминальная боль Повышение уровня печеночных ферментов |
Часто плохой комплаенс Гепатотоксичность |
Наиболее часто назначаемым АЛР в США и странах Европы является монтелукаст, одобренный к применению при БА и АР (Montuschi P. et al., 2007). В отличие от другого антагониста CysLT1 — зафирлукаста — данный препарат не проявляет лекарственного и пищевого взаимодействия. Для достижения оптимального эффекта достаточно его приема с частотой 1 раз в сутки (Dahlén S.E., 2006). У взрослых лиц биодоступность препарата при пероральном приеме составляет 64%, пик концентрации в плазме крови достигается в течение 3–4 ч (Diamant Z. et al., 2009; Компендиум 2012 — лекарственные препараты, 2012).
Монтелукаст при БА
Z. Diamant и соавторы (1999) изучили протекторный эффект монтелукаста в отношении раннего и позднего аллерген-индуцированного астматического ответа. Исследуемая выборка состояла из 12 больных БА мужского пола в возрасте 20–34 лет. Все испытуемые приняли три дозы монтелукаста (10 мг) или плацебо за 36 и 12 ч до и 12 ч — после экспозиции аллергена. Ответ на аллерген оценивали путем измерения ОФВ1. На протяжении каждого исследовательского периода проводили исследование мокроты, выделение которой индуцировали 4,5% раствором хлорида натрия за 24 ч до и после экспозиции аллергена. Как показали результаты, применение монтелукаста ассоциировано со значимым угнетением раннего и позднего аллерген-индуцированного астматического ответа (снижение области под кривой в течение 0–3 ч на 75,4% и в течение 3–8 ч — на 56,9%). Достоверных изменений количества эозинофилов в мокроте в группе монтелукаста и плацебо не отмечено, что, по мнению авторов, связано с недостаточной продолжительностью терапии.
В двойном слепом рандомизированном исследовании T.F. Reiss и соавторов (1998) также продемонстрированы преимущества монтелукаста в терапии у больных хронической стабильной БА (n=681). Участников распределили на группы для применения монтелукаста или плацебо в течение 12 нед. Согласно полученным данным, монтелукаст способствовал значимому уменьшению выраженности обструкции дыхательных путей, что подтверждено увеличением ОФВ1 на 13,1% (в группе плацебо — 4,2%), утренней и вечерней ПОСвыд — на 24,0 и 15,9 л/мин соответственно (в группе плацебо — 4,6 и 4,2 л/мин соответственно). По мнению авторов, полученные результаты, в частности улучшение показателей вечерней ПОСвыд, свидетельствуют о том, что однократное применение монтелукаста обеспечивает протекторный эффект на протяжении суток. Кроме того, значимые отличия зарегистрированы в отношении дневных симптомов БА, необходимости применения агонистов β2– адренорецепторов и частоты ночных пробуждений.
Согласно исследованию R.A. McIvor и соавторов (2009), монтелукаст с учетом его лучшей (по сравнению с ИГ) переносимости представляет альтернативу последним в лечении у больных БА легкой степени тяжести, недостаточно хорошо контролируемой низкими дозами ИГ. После 6-недельной терапии монтелукастом достигнуто статистически значимое (p<0,001) улучшение у пациентов с недостаточно контролируемой до этого БА на фоне приема ИГ. При этом удалось достичь повышения комплаенса с 41 до 88% (при терапии ИГ и монтелукастом соответственно). Удовлетворенность терапией с точки зрения врача и пациента увеличилась с 43 и 45% до 85 и 94% соответственно.
Кокрановский обзор, в котором сравнивали эффективность монотерапии АЛР и ИГ при БА позволяет говорить о преимуществах последних при большем количестве серьезных побочных эффектов (задержка роста у детей, остеопения и супрессия функции надпочечников). Преимущества ИГ имеют место, главным образом, у больных БА умеренной (но не легкой) степени тяжести (Chauhan B.F., Ducharme F.M., 2012).
Подтверждена клиническая эффективность комбинированной терапии монтелукастом и ИГ, а также ИГ и агонистами β2– адренорецепторов длительного действия. Так, в исследовании J.C. Virchow и соавторов (2010) с участием 1681 больного БА легкой и умеренной степени тяжести после 6 мес терапии указанными сочетаниями препаратов доля пациентов с неконтролируемой (57,5%) или недостаточно контролируемой (25,0%) БА достоверно уменьшилась до 17,6 и 21,7% соответственно. Схожие улучшения наблюдали и в отношении качества жизни пациентов и показателей ОФВ1.
В систематическом обзоре S. Joos и соавторы (2008) оценивали эффективность комбинированной терапии монтелукастом и ИГ по сравнению с монотерапией ИГ при БА легкой и умеренной степени тяжести. Проанализировав результаты 13 исследований, авторы пришли к выводу, что комбинированная терапия обладает более высокой эффективностью, нежели монотерапия ИГ. Добавление к ИГ салметерола позволяет достичь схожей эффективности, однако монтелукаст характеризуется лучшим профилем безопасности, что особенно важно с учетом длительности терапии БА.
В исследовании C.F. Ramsay и соавторов (2011) 37 пациентов с обострением БА принимали монтелукаст (ежедневно перед сном в дозе 10 мг в течение 4 нед) и 36 — плацебо. Помимо этого, все испытуемые получали преднизолон (40 мг), а в случае необходимости — магния сульфат и/или аминофиллин внутривенно, а также применяли небулайзер с сальбутамолом. ПОСвыд у пациентов группы монтелукаста на следующее утро после приема препарата и при выписке была достоверно выше, чем в группе плацебо (рисунок). Средняя межгрупповая разница по этому показателю составила 57,4 л/мин (95% доверительный интервал (ДИ) 1,15–113,6 л/мин).
В ряде работ оценена эффективность монтелукаста при БА-АСК (в большинстве случаев с этой целью используют провокационную пробу с лизин-АСК, которая представляется более безопасной).
Эффективность монтелукаста у данной категории пациентов изучена как при его однократном, так и длительном приеме. D.K. Lee и соавторы (2004) оценили влияние монтелукаста в дозе 10 или 40 мг на функцию верхних отделов дыхательных путей после пробы с лизин-АСК. Выборка состояла из 12 добровольцев с БА-АСК, принявших монтелукаст или плацебо за 12 ч до провокационного теста. Оценка показателей спирометрии спустя 120 мин показала достоверные отличия в группе монтелукаста в виде снижения показателей назальной пиковой объемной скорости вдоха (ПОСвд) и назальной блокады по визуально- аналоговой шкале (ВАШ). В то же время значимых межгрупповых различий в показателях ОФВ1 не отмечено. В целом в данном исследовании подтвержден протекторный эффект монтелукаста в дозе 10 мг и отсутствие необходимости повышения его дозы до 40 мг.
J.S. Park и соавторы (2010) также изучали протекторный эффект монтелукаста (10 мг) у данной категории пациентов, но при длительном применении. До терапии уменьшение ОФВ1 на фоне применения АСК составило 15–62%, после терапии этот показатель находился в пределах –9… 51% со статически достоверным снижением.
Краткая информация об указанных исследованиях представлена в табл. 3.
| Исследование | Выборка | Исследуемая группа | Длительность терапии | Конечные точки | Результаты |
|---|---|---|---|---|---|
| Diamant Z. et al., 1999 | БА | Монтелукаст (n=6; М) Плацебо (n=6; П) |
2 сут | Ранний астматический ответ | М>П (достоверные (р<0,001) различия в пользу М) |
| Поздний астматический ответ | М>П (достоверные (р=0,003) различия в пользу М) | ||||
| Уровень эозинофилов в мокроте | Отсутствие достоверных различий | ||||
| Reiss T.F. et al., 1998 | Хроническая стабильная БА | Монтелукаст (n=408; М) Плацебо (n=273; П) |
12 нед | ОФВ1 | М>П (достоверные (p<0,001) различия в пользу М по всем изучаемым пунктам) |
| Симптомы БА | |||||
| Необходимость применения агонистов β2-адренорецепторов | |||||
| Обострения БА | |||||
| Контроль БА (дни) | |||||
| Уровень эозинофилов в периферической крови | |||||
| Ramsay C.F. et al., 2011 | Обострение БА | Монтелукаст (n=37; М) Плацебо (n=36; П) |
4 нед | ПОСвыд | М>П на утро после приема препарата и при выписке |
| ОФВ1 | М>П | ||||
| Количествово дней, проведенных в стационаре | Отсутствие достоверных различий | ||||
| Park J.S. et al., 2010 | БА-АСК | Монтелукаст (n=46; М) | 12 нед | ОФВ1 | Значимое повышение после терапии |
| Lee D.K. et al., 2004 | БА-АСК | Монтелукаст 10 мг (n=12; М10) Монтелукаст 40 мг (n=12; М40) Плацебо (n=12; П) |
Однократный прием Кроссоверный дизайн со сменой терапии после периода вымывания | Снижение назальной ПОСвд (%) | М10 = М40>П |
| Назальная блокада по ВАШ | М10 = М40>П | ||||
| ОФВ1 | Отсутствие достоверных различий |
Эффективность монтелукаста (Лукаст® компании «Pharma International», Иордания) изучали и в Украине: в исследовании Ю.И. Фещенко и соавторов (2011), проведенном на базе ГУ «Национальный институт фтизиатрии и пульмонологии имени Ф.Г. Яновского НАМН Украины», его применяли у пациентов с БА (n=30), не получавших ИГ на протяжении последних 3 мес. Курс лечения составил 3 мес. Согласно полученным результатам, прием монтелукаста оказал положительное влияние на симптомы БА. Так, к концу 3-го месяца терапии отмечено достоверное уменьшение выраженности и количества ночных и дневных симптомов БА, а также необходимости в дневном применении сальбутамола почти в 3 раза. Также отмечено постепенное достоверное повышение утренней и вечерней ПОСвыд. Контроль БА по истечении 2 мес терапии достигнут у 13%, 3 мес — у 80% пациентов, что нашло отражение в улучшении показателей Опросника контроля бронхиальной астмы (Asthma Screening Questionnaire). Кроме того, на фоне терапии отмечено снижение ОФВ1 после бронхопровокационного теста. Кроме того, на фоне терапии среднее снижение ОФВ1 после проведения бронхопровокационного теста уменьшилось с 9,3 до 11,5%.
Выводы
1. Полученные на сегодняшний день результаты исследований указывают на более высокую эффективность монтелукаста по сравнению с плацебо в отношении длительной терапии при хронической стабильной БА, атопической БА, БА-АСК и БА физического напряжения.
2. Получены доказательства эффективности монтелукаста в отношении обострений БА, что проявляется в виде улучшения показателей спирометрии (ОФВ1, ПОСвыд).
3. Существующая доказательная база сравнительной эффективности длительной монотерапии АЛР и ИГ не позволяет утверждать о превосходстве монтелукаста. Однако его добавление к ИГ при продолжительной терапии недостаточно контролируемой БА позволяет достичь лучших результатов, чем при применении других вариантов лечения. Согласно данным современных руководств, АЛР представляются единственной альтернативой ИГ для длительного контроля БА (British Thoracic Society, Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2008; FitzGerald M. et al., 2012).
Список использованной литературы
- Компендиум 2012 — лекарственные препараты (2012) Под ред. В.Н. Коваленко. МОРИОН, Киев, 2320 с.
- Фещенко Ю.И., Яшина Л.А., Полянская М.А. и др. (2011) Результаты исследования применения модификаторов лейкотриенов у больных бронхиальной астмой. Астма та алергія, 4: 5–12.
- British Thoracic Society, Scottish Intercollegiate Guidelines Network (2008) British Guideline of the Management of Asthma: a national clinical guideline (http://www.brit-thoracic.org.uk/Portals/0/Guidelines/AsthmaGuidelines/sign101%20Jan%202012.pdf).
- Chauhan B.F., Ducharme F.M. (2012) Anti-leukotriene agents compared to inhaled corticosteroids in the management of recurrent and/or chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst. Rev., 5: CD002314.
- Dahlén S.E. (2006) Treatment of asthma with antileukotrienes: first line or last resort therapy? Eur. J. Pharmacol., 533(1–3): 40–56.
- De Lepeleire I., Reiss T.F., Rochette F. et al. (1997) Montelukast causes prolonged, potent leukotriene D4-receptor antagonism in the airways of patients with asthma. Clin. Pharmacol. Ther., 61(1): 83–92.
- Diamant Z., Grootendorst D.C., Veselic-Charvat M. et al. (1999) The effect of montelukast (MK-0476), a cysteinyl leukotriene receptor antagonist, on allergen-induced airway responses and sputum cell counts in asthma. Clin. Exp. Allergy, 29(1): 42–51.
- Diamant Z., Mantzouranis E., Bjermer L. (2009) Montelukast in the treatment of asthma and beyond. Expert Rev. Clin. Immunol., 5(6): 639–658.
- FitzGerald M., Bateman E.D., Boulet L.-P. et al., GINA Assembly (2012) Pocket guide for asthma management and prevention (for Adults and Children Older than 5 Years). Global initiative for asthma, 26 p.
- Hammarström S. (1983) Leukotrienes. Annu Rev. Biochem., 52: 355–377.
- Joos S., Miksch A., Szecsenyi J. et al. (2008) Montelukast as add-on therapy to inhaled corticosteroids in the treatment of mild to moderate asthma: a systematic review. Thorax, 63(5): 453–462.
- Kraft M., Pak J., Martin R.J. et al. (2001) Distal lung dysfunction at night in nocturnal asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 163(7): 1551–1556.
- Lee D.K., Haggart K., Robb F.M., Lipworth B.J. (2004) Montelukast protects against nasal lysine-aspirin challenge in patients with aspirin-induced asthma. Eur. Respir. J., 24(2): 226–230.
- Lynch K.R., O’Neill G.P., Liu Q. et al. (1999) Characterization of the human cysteinyl leukotriene CysLT1 receptor. Nature, 399(6738): 789–793.
- McIvor R.A., Kaplan A., Koch C., Sampalis J.S. (2009) Montelukast as an alternative to low-dose inhaled corticosteroids in the management of mild asthma (the SIMPLE trial): an open-label effectiveness trial. Can. Respir. J., 16 Suppl. A: 11A–21A.
- Montuschi P., Sala A., Dahlén S.E., Folco G. (2007) Pharmacological modulation of the leukotriene pathway in allergic airway disease. Drug Discov. Today, 12(9–10): 404–412.
- Park J.S., Jang A.S., Park S.W. et al. (2010) Protection of leukotriene receptor antagonist against aspirin-induced bronchospasm in asthmatics. Allergy Asthma Immunol. Res., 2(1): 48–54.
- Ramsay C.F., Pearson D., Mildenhall S., Wilson A.M. (2011) Oral montelukast in acute asthma exacerbations: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Thorax, 66(1): 7–11.
- Reiss T.F., Chervinsky P., Dockhorn R.J. et al. (1998) Montelukast, a once-daily leukotriene receptor antagonist, in the treatment of chronic asthma: a multicenter, randomized, double-blind trial. Montelukast Clinical Research Study Group. Arch. Intern. Med., 158(11): 1213–1220.
- Smith L.J., Geller S., Ebright L. et al. (1990) Inhibition of leukotriene D4-induced bronchoconstriction in normal subjects by the oral LTD4 receptor antagonist ICI 204,219. Am. Rev. Respir. Dis., 141(4 Pt. 1): 988–992.
- Virchow J.C., Mehta A., Ljungblad L., Mitfessel H.; MONICA study group (2010) Add-on montelukast in inadequately controlled asthma patients in a 6-month open-label study: the MONtelukast In Chronic Asthma (MONICA) study. Respir. Med., 104(5): 644–651.
