Сучасна антибіотикотерапія хворих на негоспітальну пневмонію на первинному рівні медичної допомоги

Матюха Лариса Федорівна — доктор медичних наук, завідуюча кафедрою сімейної медицини та амбулаторно-поліклінічної допомоги Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, головний позаштатний спеціаліст Міністерства охорони здоров’я України за спеціальністю «Загальна практика — сімейна медицина»

Негоспітальна пневмонія у практиці лікаря первинної ланки медичної допомоги

Лікар первинної ланки медичної допомоги має справу із численними інфекційними захворюваннями, серед яких важливе місце займає негоспітальна пневмонія (НП) — гостре інфекційне захворювання переважно бактеріальної етіології, що виникає при інфікуванні поза лікарнею чи пізніше ніж 4 тиж після виписки пацієнта зі стаціонару, для якої характерні вогнищеві ураження респіраторного відділу легень із наявністю внутрішньолегеневої ексудації. На сьогодні НП займає одне з провідних місць у структурі бронхолегеневої патології зі збереженням тенденції до підвищення захворюваності.

Для розвитку захворювання необхідне послаблення специфічного чи неспецифічного захисту легень і/або наявність великої кількості мікроорганізмів із високою вірулентністю, що мають тропність до легеневої тканини, розмножуючись у ній.

Пневмонія супроводжується симптомами інфекції нижніх дихальних шляхів, а саме: сухим (непродуктивним) кашлем або виділенням мокротиння (частіше зеленуватого кольору), лихоманкою, болем у грудній клітці та задишкою.

Кашель як рефлекторна реакція на подразнення дихальних шляхів є одним із найпоширеніших симптомів, з якими пацієнти звертаються до лікаря загальної практики — сімейної медицини (Chung K.F., Pavord I.D., 2008). Кашель визначають як гострий (<3 тиж), підгострий (3–8 тиж) та хронічний (>8 тиж) (Morice A.H. et al., 2006).

Для пневмонії здебільшого характерний гострий та підгострий кашель. Він має бути пов’язаний щонайменше з одним із таких симптомів, як задишка, мокротиння, хрипи у легенях або плевральний біль.

Клінічно має бути наявна одна із фізикальних ознак у грудній клітці (така як притуплений перкуторний звук, ослаб­лене чи жорстке бронхіальне дихання, фокус дзвінких дрібнопухирцевих хрипів та/чи крепітації) та щонайменше одна системна ознака (така як лихоманка/потіння чи міалгія), з/без підвищення температури тіла >38 °C, можливі ознаки супутнього пле­врального випоту.

Тактика сімейного лікаря у разі фізикальних ознак пневмонії залежить від клінічного стану пацієнта і наявних факторів ризику. Для визначення тяжкості перебігу НП використовують шкалу CURB-65 (табл. 1), згідно з якою лікування в амбулаторних умовах становить 0–1, короткострокова госпіталізація — 2, госпіталізація до стаціонару — 3, госпіталізація та нагляд у відділенні реанімації та інтенсивної терапії (ВРІТ) — 4–5 балів. Показання до негайної госпіталізації:

• задишка (частота дихальних рухів ≥30/хв);
• тахікардія (частота серцевих скорочень ≥130 уд./хв);
• артеріальна гіпотензія (систолічний артеріальний тиск ≤90 мм рт. ст. або діастолічний артеріальний тиск ≤60 мм рт. ст.);
• висока (≥38,5 °C) температура тіла;
• вік ≥65 років (Lim W.S. et al., 2009).

Якщо вік пацієнта ≥65 років поєднується з будь-якою іншою наведеною ознакою, його теж направляють до стаціо­нару. Клінічну обґрунтованість діагнозу НП підтверджують рентгенологічним дослідженням за наявності вогнищево-інфільтративних змін у легенях. На рентгенологічне обстеження обов’язково слід направити пацієнтів віком ≥50 років і курців з метою виключення раку легені або туберкульозу, які можуть маскуватися під пневмонією.

При неможливості рентгенологічного підтвердження діагноз НП вважають ймовірним. Разом із тим рентгенологічне виявлення нового інфільтрату в легенях необхідно підкріплювати вищенаведеними клінічними симптомами, а також змінами у периферичній крові: лейкоцитозом >8–10 · 10⁹/л або появою молодих форм лейкоцитів у кількості >10%.

Критерії розподілу пацієнтів на клінічні групи

Згідно з протоколом надання медичної допомоги хворим на НП та нозокоміальну (госпітальну) пневмонію у дорослих осіб, затвердженим наказом Міністерства охорони здоров’я (МОЗ) України від 19.03.2007 р. № 128 «Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю «Пульмонологія», для лікарів первинної ланки практичне значення має розподіл пневмонії на НП (набуту поза лікувальним закладом) та нозокоміальну (набуту в лікувальному закладі).

Залежно від тяжкості розрізняють пневмонію легкого, середньотяжкого і тяжкого перебігу. Із врахуванням нижченаведених обмежень традиційних методів етіологічної діагностики НП доцільним є розподіл пацієнтів на окремі групи, стосовно кожної з яких можна прогнозувати найбільш імовірні збудники та їх чутливість до антибактеріальних препаратів.

Так, усіх пацієнтів дорослого віку з НП розподіляють на чотири групи. До I групи відносять хворих на НП з нетяжким перебігом, які не потребують госпіталізації, без супутньої патології та інших модифікуючих факторів. Найчастіше збудниками НП у цих пацієнтів є Strepto­coccus pneumoniae (Str. pneumoniae), Mycoplasma pneumoniae (M. pneumoniae), Chlamydia pneumoniae, Haemophilus influenzae (H. influenzae) (зазвичай у курців) та респіраторні віруси. У 30–50% пацієнтів збудника не вдається визначити взагалі, тому проводити рутинну мікробіологічну діагностику недоцільно. Певну цінність можуть мати дані епідеміологічних досліджень (групова захворюваність осіб молодого віку в організованих колективах характерна для інфекції, спричиненої Str. pneumoniae, M. pneumoniae).

До II групи відносять хворих на НП із нетяжким перебігом, які не потребують госпіталізації, з наявністю супутньої патології (хронічна обструктивна хвороба легень, ниркова та серцева недостатність, цереброваскулярні, онкологічні захворювання, цукровий діабет, хронічні захворювання печінки різної етіології, психічні розлади, алкоголізм) та/чи інших модифікуючих факторів. Збудниками НП у цих хворих є Str. pneumoniae (у тому числі антибіотикорезистентні штами), H. influenzae, Staphylococcus aureus (S. aureus), Moraxella catarrhalis. Слід враховувати і можливість інфікування Enterobacteriaceae (Escherichia coli (E. coli), Klebsiella spp.), особливо осіб похилого віку. Необхідно враховувати також імовірність анаеробної інфекції за наявності НП в осіб із несанованою порожниною рота, клініко-анамнестичними даними щодо неврологічних захворювань та/чи порушеннями акту ковтання. Рутинна мікробіологічна діагностика у цих хворих також малоінформативна і практично не впливає на вибір антибіотиків. Однак у близько 20% хворих цієї групи можливе виникнення потреби в госпіталізації внаслідок неефективності амбулаторного лікування та/чи загострення/декомпенсації супутніх захворювань.

До III групи відносять хворих на НП з нетяжким перебігом, які потребують госпіталізації у терапевтичне відділення за медичними (наявність несприятливих прогностичних факторів) показаннями. У пацієнтів цієї групи розвиток захворювання може бути зумовлений Str. pneumoniae, H. influenzae, атиповими збудниками, грамнегативними ентеробактеріями. У 10–40% хворих III групи нерідко виявляють змішану інфекцію (поєднання типових і атипових збудників).

До IV групи відносять хворих на НП із тяжким перебігом, які потребують госпіталізації у ВРІТ. Спектр мікробної флори у цих пацієнтів включає Str. pneumoniae, Legionella spp., H. influenzae, грамнегативні ентеробактерії, S. aureus та досить рідко — M. pneumoniae. За наявності модифікуючих факторів збудником НП може бути Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa).

До 15% випадків пневмонію викликає змішана інфекція, разом із тим встановити збудника можна лише у ⅔ випадків, враховуючи атипову мікрофлору і віруси. Таку низьку інформативність мікробіологічних досліджень можна пояснити тим, що у ⅓ пацієнтів із пневмонією відсутній продуктивний кашель (відсутній і матеріал для мікробіологічного дослідження). Якщо матеріал є, то на отримання результатів рутинних мікробіологічних методів витрачається мінімум 48–72 год після доставки мокротиння в лабораторію. Сімейний лікар не має можливості втрачати час, отже, в амбулаторних умовах, як здебільшого і в стаціонарі, пацієнтам призначають емпіричну терапію з урахуванням даних доказової медицини щодо етіо­логії захворювання.

Ведення пацієнтів із НП

При встановленні діагнозу НП чи навіть при підозрі на неї сімейний лікар зобов’язаний якомога швидше емпіричним шляхом призначити пацієнту антибіотик в амбулаторних умовах, оскільки відкладення лікування на ≥4 год може погіршити перебіг захворювання і його прогноз. На жаль, вибір антибактеріальних препаратів при НП невеликий, а лікар первинної ланки повинен врахувати ще й можливість інфекційних захворювань у пацієнта в майбутньому, тому дуже важливим є виважений підхід щодо призначення антибіотика на амбулаторному етапі та неприпущення як тактичних, так і стратегічних помилок (табл. 2).

Пацієнтам із НП I групи рекомендована монотерапія амоксициліном або препаратом групи макролідів (азитроміцин, кларитроміцин, мідекаміцин, спіраміцин) пер­орально.

Препаратом вибору у пацієнтів із НП II групи, з урахуванням підвищення в них імовірності етіологічної ролі грамнегативних мікроорганізмів (у тому числі тих, що мають деякі механізми розвитку резистентності до антибіотиків), є захищений амінопеніцилін (амоксицилін/клавуланова кислота) або цефалоспорин II покоління (цефуроксиму аксетил) перорально.

Амоксицилін/клавуланова кислота забезпечує ерадикацію більшості бактерій, що є причиною виникнення НП, зокрема Str. pneumoniae, H. influenzae та грамнегативних ентеробактерій. Слід зазначити, що амоксицилін входить до стандартів СКS (Clinical Knowledge Summaries) для лікування у пацієнтів із НП на рівні лікарів загальної практики і рекомендований Британським торакальним товариством (British Thoracic Society) (Lim W.S. et al., 2009).

Застосуванню амоксициліну/клавуланової кислоти відводять важливе місце в сучасних схемах лікування пневмонії у пацієнтів віком ≥60 років за наявності таких супутніх захворювань, як хронічний обструктивний бронхіт, цукровий діабет, хронічна серцева недостатність, захворювання нирок і печінки. Саме у цих хворих зростає роль пеніцилінорезистентних Str. pneu­monia, а також H. influenzae, S. aureus і грамнегативних Enterobacteriaceae у виникненні пневмонії.

Пацієнтам із НП III групи рекомендована комбінована антибіотикотерапія з парентеральним застосуванням препарату групи амінопеніцилінів (переважно захищених) (амоксицилін/клавуланова кислота, ампіцилін/сульбактам) або препарату групи цефалоспоринів II–III покоління (цефуроксиму аксетил, цефотаксим, цефтріаксон) у поєднанні з препаратом групи макролідів (перорально).

У пацієнтів із НП IV групи доцільно застосовувати комбіновану антибіотикотерапію препаратом групи захищених амінопеніцилінів та макролідів (внутрішньовенно) або препаратом групи цефалоспоринів III покоління та макролідів (внутрішньовенно). При підозрі на P. aeruginosa показаний препарат групи цефалоспоринів III–IV покоління, активний щодо збудника, препарат групи аміноглікозидів та ципрофлоксацин (левофлоксацин) внутрішньовенно.

Детально вибір антибактеріальної терапії у хворих на НП відповідно до клінічної групи (наказ МОЗ України від 19.03.2007 р. № 128) представлений у табл. 3.

Зазначимо, що збереження на фоні антибіотикотерапії окремих клінічних, лабораторних або рентгенологічних ознак захворювання не є абсолютним показанням до її продовження або модифікації (табл. 4).

Історія розробки захищених пеніцилінів

Проблема стійкості мікроорганізмів до пеніциліну виникла ще до початку його широкого застосування у клінічній практиці: перше повідомлення про виявлення штаму E. coli, резистентного до пеніциліну, датоване 1940 р. (Fleming A., 1929). Тоді встановлено, що стійкість цієї грамнегативної бактерії до пеніциліну зумовлена її здатністю утворювати ферменти, що руйнують структуру антибіотика (Abraham E.P., Chain E., 1988). Згодом ці ферменти були віднесені до групи β-лактамаз, що гідролізують антибактеріальні препарати, які мають у своїй структурі β-лактамне кільце. На сьогодні виявлено понад 350 β-лактамаз, синтезованих як грампозитивними, так і грамнегативними мікроорганізмами. Створення препаратів, які б допомогли пеніцилінам перемогти свою інактивацію, стало життєво важливим.

У 50-х роках XX ст. визначено, що основою молекули пеніциліну є 6-амінопеніцилінова кислота, яка складається із двох кілець: тіазолідинового і β-лактамного (Rolin­son G.N., 1979). Модифікація β-лактам­ного кільця шляхом приєднання бокових ланцюгів стала поштовхом до створення нового класу антибіотиків. У 1960 р. синтезований метицилін — перший β-лактамний антибіотик, який мав стійкість до дії стафілококових β-лактамаз, у 1961 р. — ампіцилін — напівсинтетичний амінопеніцилін широкого спектра дії, до якого виявилися чутливі деякі грамнегативні бактерії (H. influenzae, E. coli, Proteus mirabilis та ін.) (Ходош Э.М., 2003). У 1972 р. при модифікації цього препарату створено амоксицилін, що відрізнявся від ампіциліну вищою активністю стосовно ряду мікроорганізмів. Але і ампіцилін, і амоксицилін також виявилися нестійкими й руйнувалися під впливом ферментів. Постійний пошук речовин, які допомогли б пеніцилінам подолати руйнівну дію β-лактамаз, привів до винайдення першого інгібітора β-лакта­маз — клавуланової кислоти (Reading C., Cole M., 1977).

Амоксицилін/клавуланова кислота: можливості застосування у клінічній практиці

Клавуланова кислота завдяки наявності у своїй структурі β-лактамного кільця утворює стабільний комплекс із β-лакта­мазою бактерій, що приводить до необоротного пригнічення активності ферменту, і тим самим запобігає інактивації антибіотика. Важливо і те, що клавуланова кислота є слабким індуктором синтезу хромосомних β-лактамаз, що зумовлює низькі темпи зростання резистентності мікроорганізмів до препарату (Lister P.D. et al., 1999).

У 1981 р. у клінічній практиці став доступним перший комбінований препарат, що містив амоксицилін і клавуланову кислоту — Аугментин™ («GlaxoSmithKline», Великобританія). Амоксицилін внаслідок поєднання з клавулановою кислотою відновив свою активність проти H. influenzae, Moraxella сatarrhalis, стафілококів, гонококів, неспороутворюючих анаеробів. Спектр антимікробної активності амоксициліну/клавуланової кислоти також збільшився за рахунок впливу на деякі грамнегативні мікроорганізми (Klebsiella spp. та ін.), які мали природну стійкість до пеніцилінів.

Фармакокінетичні параметри амоксициліну та клавуланової кислоти досить схожі й практично не змінюються при їх комбінованому застосуванні. Амоксицилін/клавуланова кислота має високу біодоступність при прийомі всередину, високу проникність у різні тканини і рідини організму, крім гематоенцефалічного і гематоофтальмічного бар’єрів.

Амоксицилін/клавуланова кислота добре переноситься пацієнтами. Згідно з результатами численних клінічних досліджень, небажані явища при застосуванні антибіотика розвиваються зрідка (близько 8–14% випадків). Так, за даними H.C. Neu та спів­авторів (1993), побічні реакції при застосуванні амоксициліну/клавуланової кислоти в більшості випадків є дозозалежними, мають транзиторний характер і не потребують відміни препарату. Серед таких побічних реакцій — діарея (9%), нудота (3%), висипка на шкірі (3%). В Ізраїлі проведено проспективне контрольоване дослідження з оцінки безпеки застосування амоксициліну/клавуланової кислоти у I триместр вагітності, згідно з результатами якого застосування препарату виявилося безпечним для плода (Berkovitch M. et al., 2004).

З метою подолання стійкості Str. pneumoniae і поліпшення переносимості амоксициліну/клавуланової кислоти створені лікарські форми препарату з підвищеним вмістом амоксициліну, в яких спів­відношення амоксицилін/клавуланова кислота становить 7:1 та 14:1, що дозволяє застосовувати антибіотик 2 рази на добу і, відповідно, підвищує прихильність пацієнтів до лікування. Амоксицилін/клавуланову кислоту можна також застосовувати в парентеральній формі, що важливо у практичній діяльності, оскільки дає можливість проведення ступеневої терапії (послідовного застосування парентеральної та пероральної форми антибіотика з метою зменшення терміну перебування пацієнта у стаціонарі та ризику можливих постін’єкційних ускладнень при збереженні високої клінічної ефективності).

Терапевтичний потенціал амоксициліну/клавуланової кислоти (Аугментин™) при різних інфекціях доведений у ході контро­льованих клінічних досліджень за участю десятків тисяч пацієнтів протягом понад 30 років, що викликає довіру практичного лікаря до цього антибіотика. Завдяки широкому спектру антимікробної активності, високій чутливості до препарату (>95%, а при застосуванні у високих дозах — >99%), приваб­ливій фармакокінетиці та прийнятному профілю безпеки Аугментин™ є одним із найбільш популярних антибактеріальних препаратів, що застосовують у лікуванні пацієнтів із численними інфекційними захворюваннями, зокрема інфекціями дихальних шляхів, на первинному рівні медичної допомоги.

Список використаної літератури

• • Ходош Э.М. (2003) Очерки по клинической антибиотикотерапии: история, происхождение, природа и действие. Майдан, Харьков, 304 с.
  • Abraham E.P., Chain E. (1988) An enzyme from bacteria able to destroy penicillin. 1940. Rev. Infect. Dis., 10(4): 677–678.
  • Berkovitch M., Diav-Citrin O., Greenberg R. et al. (2004) First-trimester exposure to amoxycillin/clavulanic acid: a prospective, controlled study. Br. J. Clin. Pharmacol., 58(3): 298–302.
  • Chung K.F., Pavord I.D. (2008) Prevalence, pathogenesis, and causes of chronic cough. Lancet, 371(9621): 1364–1374.
  • Fleming A. (1929) On the antibacterial action of cultures of a penicillium, with special reference to their use in the isolation of B. influenzae. Br. J. Exp. Pathol., 10(31): 226–236.
  • Lim W.S., Baudouin S.V., George R.C. et al.; Pneumonia Guidelines Committee of the BTS Standards of Care Committee (2009) BTS guidelines for the management of community acquired pneumonia in adults: update 2009. Thorax, 64(Suppl. 3): iii1–iii55.
  • Lister P.D., Gardner V.M., Sanders C.C. (1999) Clavulanate induces expression of the Pseudomonas aeruginosa AmpC cephalosporinase at physiologically relevant concentrations and antagonizes the antibacterial activity of ticarcillin. Antimicrob. Agents Chemother., 43(4): 882–889.
  • Morice A.H., McGarvey L., Pavord I.; British Thoracic Society Cough Guideline Group (2006) Recommendations for the management of cough in adults. Thorax, 61 (Suppl. 1): i1–i24.
  • Neu H.C., Wilson A.P., Grüneberg R.N. (1993) Amoxycillin/clavulanic acid: a review of its efficacy in over 38,500 patients from 1979 to 1992. J. Chemother., 5(2): 67–93.
  • Reading C., Cole M. (1977) Clavulanic acid: a beta-lactamase-inhiting beta-lactam from Streptomyces clavuligerus. Antimicrob. Agents Chemother., 11(5): 852–857.
  • Rolinson G.N. (1979) 6-APA and the development of the beta-lactam antibiotics. J. Antimicrob. Chemother., 5(1): 7–14.

Інформація для професійної діяльності медичних і фармацевтичних працівників

Cкорочена інструкція з медичного застосування препарату Аугментин™

Форми випуску: порошок для приготування суспензії 228,5 та 642,9 мг/5 мл; таблетки 625 та 1000 мг, порошок для приготування розчину для ін’єкції 500/100 та 1000/200 мг. Активні речовини: амоксициліну тригідрат, калія клавуланат. Показання: лікування бактеріальних інфекцій, які викликані чутливими до препарату мікроорганізмами. Спосіб застосування та дози. Дорослі та діти віком старше 12 років — таблетки 625 мг 2 рази на добу при інфекціях легкого та помірного ступеня тяжкості, таблетки 1000 мг 2 рази на добу при інфекціях з тяжким перебігом. Застосування в дитячому віці: у формі суспензії діти віком від 2 міс до 12 р. 25/3,6 мг/кг/добу в 2 прийоми при інфекціях легкої та помірної ступені тяжкості, 45 мг/кг/добу в 2 прийоми при інфекціях тяжкого ступеня, 90 мг/кг/добу в 2 прийоми у дітей з груп ризику. Протипоказання: підвищена чутливість до бета-лактамів, наявність в анамнезі жовтяниці або дисфункції печінки, пов’язаних із застосуванням препарату Аугментин™. Вагітність: категорія В. Період годування грудьми: Аугментин™ можна застосовувати в період годування грудьми. Можливі побічні реакції: діарея, нудота, блювання, кандидоз шкіри та слизових оболонок шкірні висипання, свербіж, кропив’янка, поліморфна еритема, оборотна лейкопенія та тромбоцитопенія, оборотний агранулоцитоз та гемолітична анемія, збільшення часу кровотечі та протромбінового індексу, ангіоневротичний набряк, анафілаксія, сироваткоподібний синдром, алергічний васкуліт, запаморочення, головний біль, оборотна гіперактивність і конвульсії, антибіотикасоційований коліт, чорний «волосатий» язик, помірне підвищення рівня аспартатамінотрансферази та/або аланінамінотрансферази, гепатит та холестатична жовтяниця, синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, пухирчастий ексфоліативний дерматит, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, інтерстиціальний нефрит, кристалурія. Взаємодія з іншими лікарськими засобами: можлива взаємодія з пробенецидом, алопуринолом, естрогенами. Передозування: лікування симптоматичне. Особливості застосування: не застосовувати при підозрі на інфекційний мононуклеоз. При супутньому прийомі антикоагулянтів необхідний відповідний моніторинг. Слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з дисфункцією печінки. Необхідна корекція дози у паціентів з порушенням функції нирок. З обережністю застосовувати у пацієнтів з фенілкетонурією. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Перед призначенням слід ознайомитись з повною інструкцією для медичного застосування.

Р.п. № UA/0987/05/01 від 15.02.10 р., № UA/0987/04/01 від 18.11.09 р., № UA/0987/01/01 від 15.02.10 р., № UA/0987/01/02 від 15.02.10 р., № UA/0987/02/02 від 07.07.08 р., № UA/0987/02/01 від 03.11.09 р.

Повідомити про небажане явище або скаргу на якість препарату та отримати додаткову інформацію про препарат Ви можете в ТОВ «ГлаксоСмітКляйн Фармасьютікалс Україна»:

03038, м. Київ, вул. Лінійна, 17.

Tел.: (044) 585-51-85/-86

www.gsk.ua

Публікація підготовлена за сприяння
ТОВ «ГлаксоСмітКляйн
Фармасьютікалс Україна»

Одержано 25.12.2012

Пройти тест