Применение метилксантинов при хронической обструктивной болезни легких

Введение

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), согласно определению, данному в 2011 г. Глобальной инициативой по хронической обструктивной болезни легких (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease — GOLD), — заболевание, которое можно предотвратить и лечить, характеризующееся персистирующим ограничением скорости воздушного потока, которое обычно прогрессирует и связано с повышенным хроническим воспалительным ответом легких на действие патогенных частиц или газов. У ряда пациентов обострения и сопутствующие заболевания могут влиять на общую тяжесть ХОБЛ (Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких, 2012).

Проблема ХОБЛ в последние десятилетия приобретает большую актуальность во всех странах мира. По мнению экспертов Всемирной организации здравоохранения, по состоянию на 2004 г. 64 млн человек страдают ХОБЛ различной степени тяжести (от умеренной до сильной); в 2005 г. около 3 млн человек умерли от ХОБЛ, что составило 7% всех случаев смерти в мире (Horton R., 2005). Неуклонно прогрессирующее течение болезни, значительное число тяжелых осложнений позволяют ХОБЛ занимать 7-е место среди всех причин смертности. По прогнозам, в ближайшие 20 лет общее число случаев смерти от ХОБЛ увеличится, сделав ее третьей по значимости причиной смерти в мире, если не будут приняты срочные меры в отношении основополагающих факторов риска, в частности потребления табака и загрязнения воздуха (Rabe K.F. et al., 2007).

По данным на 2006 г. в среднем распространенность ХОБЛ среди населения Земли составляет 7,6% с преобладанием среди курильщиков табака, жителей крупных городов, лиц старшего возраста. Так, распространенность ХОБЛ среди взрослых лиц в возрасте ≥40 лет достигает 10% (Halbert R.J. et al., 2006).

Согласно определению, предложенному GOLD, в эпидемиологическом масштабе критерием подтверждения диагноза ХОБЛ может служить соответствующее снижение спирометрических показателей: отношение объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ₁) к форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) <0,70, при этом в клинической практике можно говорить о ХОБЛ в том числе у пациентов, имеющих ОФВ₁ >80% от должного. Эти критерии учтены при проведении многонациональных исследований Burden of Obstructive Lung Disease (BOLD), Latin-American Project for the Investigation of Pulmonary Obstruction (PLATINO). Однако значительная часть эпидемиологических исследований проведена до установления указанных критериев и/или обладает ненадлежащим качеством, а следовательно, пока трудно составить представление об истинном масштабе проблемы ХОБЛ (Halbert R.J. et al., 2006).

Роль и место метилксантинов в терапии при ХОБЛ

Выявление и устранение факторов риска является важным шагом в предотвращении и лечении ХОБЛ. Важную роль играет модификация образа жизни: отказ от курения является наиболее весомым мероприятием для всех пациентов с ХОБЛ, продолжающих курить (уровень доказательности А). Снижение риска загрязнения атмосферного воздуха внутри и вне помещений также является осуществимым и требует комбинации общественных мероприятий на государственном и местном уровнях, изменения культурных традиций и принятия индивидуальных защитных мер. Уменьшение воздействия дыма от биоорганического топлива является одним из основных направлений в снижении заболеваемости ХОБЛ в мире (уровень доказательности В). Также рекомендуется по возможности ограничить контакты с производственными вредностями (уровень доказательности D) (Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких, 2012).

Помимо того, большие надежды обычно возлагаются на фармакотерапию (Sankar J. et al., 2008).

Терапия ХОБЛ включает следующие ключевые направления: во-первых, оказание эффективной помощи во время развития острой экзацербации заболевания для ее скорейшего купирования, во-вторых — долговременные меры, направленные на уменьшение выраженности симптомов, снижение частоты и уменьшение тяжести обострений, улучшение состояния здоровья и повышение переносимости физической нагрузки. Когда речь идет о ХОБЛ, следует принимать во внимание, что бронхообструкция в этом случае обычно является лишь частично обратимой, нарастая при экзацербации. При этом ни одно из лекарственных средств в долговременной перспективе не позволяет предупредить снижение функции легких, что считается отличительной чертой этой болезни (Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких, 2012).

Метилксантины, являющиеся относительно новым классом препаратов для лечения пациентов с бронхиальной астмой (БА), сейчас применяются достаточно широко. Будучи одними из немногих лекарственных средств терапии при БА, применяемых перорально, метилксантины особенно востребованы в ситуациях, когда на форму введения препарата налагаются определенные ограничения. Именно поэтому, по данным Global Initiative for Asthma (GINA), уже по состоянию на 2000 г. около 16% взрослых европейцев, страдающих БА, применяли в качестве базовой терапии метилксантины (Liard R. et al., 2000).

В выпущенном в 2008 г. обновленном руководстве Global Initiative for Asthma (GINA) метилксантины включены в категорию дополнительных средств контроля заболевания (add on controller) начиная с этапа 3 для взрослых и детей в возрасте >5 лет (Bateman E.D. et al., 2008). Что касается Глобальной стратегии диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ, разработанной GOLD, то в ней метилксантины рассматриваются как препараты альтернативного ряда, которые могут быть применены сами по себе или в комбинации с другими препаратами первой или второй линии для всех групп пациентов, начиная с группы А (скудная симптоматика заболевания, низкий риск обострений) и до группы D (развернутая клиническая картина заболевания и высокий риск обострений) (Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких, 2012).

Однако применяемый в течение последних нескольких десятилетий исторически старший представитель класса метил­ксантинов — теофиллин, несмотря на достаточную эффективность, сейчас назначается существенно реже. Причина этого — во многочисленных побочных реакциях со стороны центральной нервной и сердечно-сосудистой систем, желудочно-кишечного тракта, что обусловливает низкий комплаенс со стороны пациентов и высокую частоту отказа от лечения. Помимо того, теофиллину свойственен крайне узкий терапевтический индекс, что требует постоянного тщательного контроля за состоянием здоровья принимающих этот препарат пациентов (Sankar J. et al., 2008).

Более прогрессивным лекарственным средством среди метилксантинов является доксофиллин, обладающий сопоставимой эффективностью при значительно меньшем количестве побочных эффектов. Такие различия обусловлены наличием в молекуле доксофиллина диоксолановой группы, за счет чего это вещество проявляет некоторые свойства, отличные от теофиллина.

Бронхорасширяющее действие метилксантинов

Механизм действия метилксантинов связан с ингибированием активности фосфодиэстеразы III и IV типа, блокадой аденозиновых рецепторов и снижением трансмембранного транспорта ионов кальция внутрь гладкомышечных клеток за счет влияния на кальциевые каналы. Следствием этого являются (Дядык А.И. и соавт., 2008):

• бронходилатация (вследствие снижения активности фосфодиэстеразы III типа и нарастания концентрации циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в гладких миоцитах бронхов; причем указанные эффекты особенно выражены при наличии бронхообструкции);
• повышение активности дыхательного и сосудодвигательного центров;
• повышение частоты сердечных сокращений (ЧСС); нарушения сердечного ритма; повышение потребности миокарда в кислороде; развитие синдрома коронарного обкрадывания;
• дилатация периферических, почечных и коронарных артерий;
• увеличение почечного кровотока, снижение реабсорбции натрия, незначительное увеличение диуреза;
• стимуляция желудочной секреции (за счет блокады аденозиновых рецепторов желудочно-кишечного тракта).

Благодаря наличию диоксолановой группы афинность доксофиллина к аденозиновым рецепторам типа А₁ и А₂ существенно снижается, а следовательно, снижается и частота развития побочных реакций, связанных с антагонистическим подавлением активации таких рецепторов. Помимо того, доксофиллин не влияет на внутриклеточный транспорт кальция, не являясь антагонистом блокаторов кальциевых каналов (Sankar J. et al., 2008).

Считается, что доксофиллин селективно блокирует фосфодиэстеразу III типа, осуществляя тем самым основное (брохорасширяющее) предназначение метил­ксантинов при ХОБЛ, позволяя в то же время избежать развития множественных побочных эффектов, свойственных старшим представителям группы метилксантинов (теофиллину и его производному — аминофиллину), что обусловливает оптимальный профиль его безопасности.

Такая селективность доксофиллина привлекает заслуженное внимание мировой медицинской общественности: активное изучение этого вопроса продолжается до сих пор. В частности, в 2012 г. получены достаточно противоречивые результаты экспериментальных исследований, согласно которым механизм действия доксофиллина не связан с ингибированием активности гистондеацетилаз (ферментов, играющих важную роль в регуляции экспрессии генов), угнетением активности фосфодиэстераз, а также с антагонистическим влиянием на какой-либо из известных типов аденозиновых рецепторов. Исключение составляет возможное влияние крайне высоких концентраций доксофиллина (10^–4 ммоль/л) на фосфодиэстеразу подтипа 2A(1) и аденозиновые рецепторы подтипа A(2A), однако действие настолько высоких концентраций доксофиллина не может иметь весомого клинического значения (van Mastbergen J. et al., 2012).

Влияние метилксантинов на сердечно-сосудистую систему у пациентов с ХОБЛ

Применение старших представителей метилксантинов (в частности теофиллина) ассоциируется с развитием множественных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, связанных с конкурентным ингибированием активности аденозиновых рецепторов: тахикардия, манифестация тяжелой желудочковой аритмии, нарастание тяжести нарушений ритма вплоть до остановки сердечной деятельности (Bittar G., Friedman H.S., 1991).

Многократно показано, что введение ксантиновых препаратов иногда может привести к развитию тяжелой сердечной аритмии, особенно у пациентов, получавших такие препараты внутривенно в высоких дозах с достижением концентрации их в плазме крови >20 мкг/мл, а также у пациентов с ишемической болезнью сердца или уже существующей желудочковой эктопией. Также продемонстрирована способность аминофиллина снижать порог инициации фибрилляции желудочков (Sessler C.N., Cohen M.D., 1990; Varriale P., Ramaprasad S., 1993; Chazan R. et al., 1995). Кроме того, кардиостимулирующий эффект теофиллина приводит к повышению потребности миокарда в кислороде, что может способствовать увеличению разрыва между кислородным запросом и кислородным снабжением миокарда.

Действие метилксантинов на биоэлектрические и механические характеристики миокарда является результатом комплексного влияния множественных факторов. В частности, в экспериментах in vitro подтверждена способность теофиллина повышать внутриклеточную концентрацию кальция посредством цАМФ- опосредованных механизмов (Dini F.L., Cogo R., 2001). Кроме того, рассматривается предположительный механизм повышения выброса катехоламинов в результате влияния ксантинов. Нельзя исключить и прямое взаимодействие некоторых представителей группы метилксантинов (обладающих низкой селективностью) с аденозиновыми рецепторами миокарда (Biaggioni I. et al., 1991). Именно за счет указанных механизмов реализуются такие эффекты теофиллина и аминофиллина, как учащение синусового ритма, увеличение атриовентрикулярной проводимости и, возможно, стимуляция клеток — латентных водителей ритма (Benditt D.G. et al., 1983).

Хотя способность связываться с аденозиновыми рецепторами рассматривается как один из механизмов бронхолитического действия ксантинов, после появления новых, селективных метилксантинов установлено, что блокада рецепторов аденозина не является обязательным условием для оказания влияния этих препаратов на дыхательные пути (Persson C.G., 1982).

В то же время, как известно, нарушения сердечного ритма часто отмечают у пациентов с ХОБЛ и БА. При этом возможно развитие как суправентрикулярной аритмии (пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, трепетание и мерцание предсердий, преждевременное сокращение предсердий), так и желудочковых форм (желудочковая экстрасистолия, парные желудочковые экстрасистолы (куп­леты), нестабильная или стабильная желудочковая тахикардия). Патогенез аритмии в этом случае включает в себя комплексное воздействие множества факторов, в том числе гипоксии, гиперкапнии, респираторного ацидоза, гипокалиемии, сопутствующей ишемической болезни сердца, формирование легочного сердца и дисфункции левого желудочка (Dini F.L., Cogo R., 2001).

В отсутствие структурных изменений со стороны сердца незначительное увеличение спонтанной наджелудочковой и желудочковой эктопии не считаются опасными для жизни пациента. Тем не менее, нарушения ритма сердца могут негативно повлиять на клиническое течение и исходы у лиц с сопутствующими сердечно-сосудис­тыми заболеваниями, что в полной мере относится к пациентам с проявлениями легочной гипертензии и формированием легочного сердца, не говоря уже о нарушениях функции левых отделов сердца (Buxton A.E. et al., 1984). Таким образом, при терапии хронических заболеваний, связанных с развитием бронхообструкции, особое внимание уделяется возможному влиянию препаратов на кардиоваскулярную систему, в частности на сердечный ритм.

Экспериментальные исследования эффективности и безопасности доксофиллина

В экспериментальных исследованиях in vitro, проведенных J.S. Franzone и соавторами (1988), подтверждена достаточная (сравнимая с теофиллином) эффективность доксофиллина в отношении ингибирования активности фосфодиэстеразы при значительно меньшей выраженности нежелательных эффектов в отношении сердечно-сосудистой, центральной нервной и мочевыделительной систем. Полумаксимальная эффективная концентрация (EC50) доксофиллина в отношении подав­ления аденозин-индуцированной релаксации гладких мышц трахеи морских свинок и отрицательного инотропного эффекта была в 15 и 10 раз выше, чем EC50 аминофиллина соответственно. Помимо того, доксофиллин, будучи введенным в дозе 20 мг/кг массы тела перорально, незначительно влиял на повышение диуреза и не приводил к повышению экскреции натрия с мочой, в отличие от аминофиллина, который оказывал значительный дозозависимый эффект на объем выделяемой мочи и натрийурез. В эксперименте с интраперитонеальным введением лабораторным грызунам доксофиллина или аминофиллина в дозе 6–24 мг/кг массы тела показан дозозависимый эффект аминофиллина на локомоторную активность при отсутствии изменения поведения животных, получивших доксофиллин. Также продемонстрировано (на анестезированных гвинейских свиньях) значительно более слабое токсическое влияние доксофиллина по сравнению с аминофиллином при непрерывной внутривенной инфузии (оценивали диастолическое артериальное давление; пороговую дозу, при которой развивались судороги; летальную дозу). Наконец, доксофиллин не влияет на секрецию желудочного сока (как in vivo, так и in vitro), в отличие от аминофиллина, что окончательно подтверждает его бóльшую безопасность по сравнению со старшими представителями метилксантиновых препаратов (Franzone J.S. et al., 1988).

Значительно меньшая по сравнению с теофиллином кардиотоксичность доксофиллина продемонстрирована также в эксперименте in vitro на препаратах правого и левого предсердия морской свинки. В то время как доксофиллин незначительно повышал частоту сокращений миокарда препарированного предсердия в концентрации 0,3 ммоль/л, теофиллин оказывал дозозависимый положительный хронотропный эффект начиная с 0,03 ммоль/л. Подобные результаты получены также в отношении силы сокращений миокарда предсердий, благодаря чему авторы пришли к выводу, что доксофиллин проявляет в 10 раз менее сильный, чем теофиллин, антагонизм в отношении аденозин-опосредованного кардиодепрессорного влияния. При этом слабая выраженность/отсутствие кардиостимулирующего эффекта делает доксофиллин пригодным для применения, в частности, параллельно с агонистами β₂-адренорецепторов (Cirillo R. et al., 1989).

Тот факт, что причиной лучшей переносимости доксофиллина является его низкое (по сравнению с прочими известными метилксантинами) сродство к аденозиновым рецепторам A₁ и A₂, подтвержден экспериментально in vitro на примере соответствующих рецепторов головного мозга морских свинок и полосатого тела крыс. При этом афинность доксофиллина к указанным рецепторам настолько низка (находится в диапазоне ≈10^–4 ммоль/л), что, по мнению авторов исследования, не может иметь фармакологического значения (Cirillo R. et al., 1988).

Клинические исследования эффективности и безопасности доксофиллина

Доксофиллин как новый, прогрессивный представитель класса метилксантинов, обладающий не меньшей, чем прочие препараты этого класса, эффективностью и при этом существенно реже вызывающий серьезные побочные эффекты, сразу привлек внимание мировой медицинской общественности. Клинические исследования доксофиллина как при экзацербации, так и вне ее при хронической бронхолегочной патологии, сопровождающейся бронхообструкцией, активно проводятся начиная с 1980-х годов (таблица).

G. Melillo и соавторы (1989) исследовали эффективность и переносимость доксофиллина по сравнению с теофиллином медленного высвобождения на базе 11 итальянских пульмонологических клиник. Участниками исследования стали 139 пациентов (86 мужчин, 53 женщины) в возрасте 17–77 лет, страдающих хроническими заболеваниями дыхательной системы с обратимой бронхообструкцией. Все участники были рандомизированы на две группы: в дополнение к основной терапии 69 человек получали доксофиллин в дозе 400 мг 2 раза в сутки, а 70 — теофиллин 300 мг 2 раза в сутки в течение 28 дней. В начале исследования участники обеих групп значимо не отличались по клиническим и спирометрическим параметрам. Через 7 и 14 сут применения указанных препаратов их уровень в плазме крови составил 7,5 и 8,5 мкг/мл для доксофиллина; 10,4 и 7,95 мкг/мл — для теофиллина соответственно. В обеих группах отмечали улучшение спирометрических показателей (p<0,001 во всех случаях), а также уменьшение частоты применения препаратов сальбутамола в ингаляторной форме (p<0,001 для обеих групп). Однако при сравнимой эффективности переносимость доксофиллина была значительно лучшей: о побочных эффектах сообщили 12 получавших его участников исследования, в то время как в группе теофиллина — 37; при этом отказались от лечения в связи с развитием побочных эффектов 5 и 10 пациентов соответственно. На основании полученных данных авторы исследования пришли к выводу о том, что доксофиллин является хорошей альтернативой теофиллину у пациентов с ХОБЛ с точки зрения переносимости и безопасности.

Изучено также влияние аминофиллина и доксофиллина на сердечный ритм у пациентов, страдающих ХОБЛ и склонных к развитию желудочковой и/или наджелудочковой экстрасистолии (n=14), с помощью 24-часового холтеровского мониторинга. В соответствии с дизайном исследования каждому участнику после рандомизации по группам 2 раза в сутки вводили внутривенно по 200 мг доксофиллина или 240 мг аминофиллина (продолжительность инфузии составляла 60 мин). Установлено, что введение доксофиллина приводит к достоверному снижению частоты развития желудочковых экстрасистол (p<0,05 по сравнению с базальным уровнем) и общего числа экстрасистол (p<0,01 по сравнению с базальным уровнем; p<0,05 по сравнению с группой аминофиллина). В то же время введение аминофиллина не вызывало улучшения указанных показателей. Что касается спирометрических показателей, то эффективность обоих метилксантинов была сравнимой (Cipri A. et al., 1992).

Кроме того, изучена зависимость спирометрических показателей у пациентов с ХОБЛ различной степени тяжести (от умеренной до тяжелой) от концентрации доксофиллина в плазме крови (n=67; средний возраст участников — 63 года). Участники исследования были распределены на две группы в зависимости от реакции на ингаляционные агонисты β₂-адренорецепторов (сальбутамол): в 1-ю группу (n=34) вошли больные, у которых после ингаляции сальбутамола в дозе 200 мг наблюдали увеличение ОФВ₁ на >20%, во 2-ю (n=33) — те, у которых ингаляции сальбутамола оказались неэффективны. Все участники принимали доксофиллин перорально в дозе 400 мг 3 раза в сутки. При этом в группе пациентов, чувствительных к сальбутамолу, установлено достоверное улучшение всех учитываемых спирометрических показателей (жизненная емкость легких (ЖЕЛ), ФЖЕЛ, ОФВ₁, мгновенная объемная скорость после выдоха 25–75% ФЖЕЛ (МОС_25–75), пиковая скорость выдоха (ПСВ)). В то же время во 2-й группе таких изменений не отмечено, за исключением ПСВ. Также всем участникам методом жидкостной хроматографии под давлением измеряли концентрацию доксофиллина в плазме крови. При этом отмечена заслуживающая внимания зависимость: у пациентов, восприимчивых к сальбутамолу, имела место в среднем достоверно более высокая концентрация доксофиллина в плазме крови (14 мкг/мл) по сравнению с лицами, маловосприимчивыми к сальбутамолу (9 мкг/мл). В процессе проведения исследования установлено, что дозозависимый эффект доксофиллина отмечается до достижения концентрации его в плазме крови 12–13 мкг/мл, после чего наблюдается эффект плато. Таким образом, именно эту концентрацию можно считать нижней границей терапевтического диапазона доксофиллина. Естественно, верхнюю границу установить в подобных исследованиях не представляется возможным (Villani F. et al., 1997).

Аналогичные результаты получены специалистами из Центра астмы (The Asthma Center) в Филадельфии M.F. Goldstein и P. Chervinsky (2002). 346 пациентов с БА были случайным образом распределены на четыре группы: в течение 12 нед участники 1-й группы принимали 400 мг доксофиллина 3 раза в сутки (основная группа, стандартная доза), 2-й — 250 мг теофиллина 3 раза в сутки (группа активного контроля), 3-й — по 200 мг доксофиллина 3 раза в сутки (основная группа, низкая доза), 4-й — плацебо. Каждые 2 нед всем участникам проводили функциональные спирометрические тесты. Также учитывались записи показаний индивидуальных пикфлоуметров, частота астматических приступов и необходимость ингаляционного применения агонистов β₂-адренорецепторов (препараты сальбутамола). Уже через 2 ч после приема 400 мг доксофиллина или 250 мг теофиллина отмечено значимое улучшение таких спирометрических показателей, как ОФВ₁, ПСВ, МОС_25–75, ФЖЕЛ по сравнению с группой плацебо. Частота приступов БА и, соответственно, необходимость ингаляционного применения сальбутамола также значительно снизились как в группе получавших 400 мг доксофиллина 3 раза в сутки, так и в группе активного контроля по сравнению с группой плацебо (p<0,05). Что касается пациентов, получавших доксофиллин в низкой дозе, то их результаты незначительно (но статистически достоверно) отличались от показателей группы плацебо. Однако при этом значимо большее количество больных, принимавших теофиллин, были вынуждены отказаться от лечения в связи с развившимися побочными эффектами по сравнению с участниками, принимавшими доксофиллин в стандартной дозе (p=0,001). Число пациентов, которых необходимо пролечить доксофиллином, чтобы избежать 1 случая отказа от терапии (в связи с приемом теофиллина), составило 5. С учетом полученного в результате соотношения польза/риск от применения препаратов, авторы исследования рекомендуют отдавать предпочтение доксофиллину.

В 2012 г. опубликованы результаты еще одного сравнительного исследования эффективности и переносимости доксофиллина и теофиллина с участием 154 пациентов с ХОБЛ (из них 127 — курильщики табака). Все участники были рандомизированы на две группы — участники 1-й получали 400 мг теофиллина 1 раз в сутки, 2-й — по 400 мг доксофиллина 2 раза в сутки перорально в качестве монотерапии. В связи с тем, что метилксантины применяли как средства монотерапии, а не в составе комплексного лечения, в исследование были включены только пациенты с ОФВ₁ в пределах 60–80%, то есть с умеренно тяжелым течением болезни. Для оценки эффективности препаратов замеряли спирометрические показатели перед началом исследования, на 7-й и 21-й день приема указанных лекарственных средств, а также принимали во внимание развитие побочных эффектов. По истечении 1-й и 3-й недели отмечали значимое улучшение спирометрических показателей и клинической симптоматики в обеих группах, без существенных различий между группами. Таким образом, оба изученных представителя группы метилксантинов проявляют сравнимую эффективность в отношении регресса симптомов бронхообструкции (p>0,05 для различия между группами в обоих случаях). Однако в группе теофиллина отмечали более значительное повышение ЧСС, чем в группе доксофиллина, причем различие становилось заметным уже после 1 нед применения (p<0,01). В отношении показателей артериального давления (АД) достоверных различий между группами не выявлено. При оценке нежелательных реакций отмечено более частое развитие в группе теофиллина таких симптомов, как диспепсия, тошнота, рвота, боль в животе, ощущение сердцебиения, нарушения ритма сердца, боль в сердце, головная боль, бессонница, раздражительность, однако тенденция не достигла уровня статистической достоверности (за исключением бессонницы) (Akram M.F. et al., 2012).

Доксофиллин
при экзацербации заболеваний с бронхообструктивным синдромом

Исследованы возможности применения доксофиллина при острой экзацербации хронических заболеваний дыхательной системы, сопровождающихся бронхообструктивным синдромом. A. Dolcetti и соавторы (1988) провели двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование ограниченной мощности, участники которого во время частично обратимой с помощью ингаляций сальбутамола бронхообструкции получали 200 мг доксифиллина внутривенно в течение 15 мин в двух различных случаях, разделенных не менее чем 24-часовым временным промежутком.

После введения доксофиллина отмечено повышение такого спирометрического показателя, как ОФВ₁, по сравнению с исходным уровнем на 20% через 2 ч (p<0,01), на 31% — через 4 ч (p<0,01), на 13% — через 6 ч. В то же время при введении плацебо соответствующие изменения этого показателя составили –4,4; –14 и –5% (результаты недостоверны). Средняя разница между группой доксофиллина и группой плацебо была значимой при каждом обследовании. В конце периода наблюдения 8 из 10 пациентов, получавших доксофиллин, и 1 из 10 пациентов, получавших плацебо, отмечали клиническое улучшение состояния. В ходе исследования продемонстрирована хорошая переносимость доксофиллина: ни один из участников не сообщил о развитии местных или общих побочных реакций.

Также изучено влияние доксофиллина на респираторную функцию пациентов с обструкцией дыхательных путей и дыхательной недостаточностью через 3 дня после начала проведения искусственной вентиляции легких (n=9). Всем участникам вводили внутривенно доксофиллин в дозе 5–6 мг/кг массы тела; изменения со стороны респираторных показателей, скорость выдоха, максимальное давление в дыхательных путях, минимальное сопротивление дыхательных путей, положительное давление конца выдоха оценивали через 5; 15 и 30 мин после введения препарата. Установлено, что после однократного введения доксофиллина значимо улучшались показатели максимального давления и минимального сопротивления дыхательных путей, а также положительного давления конца выдоха, при этом существенно не влияя на прочие указанные критерии. Серьезных побочных эффектов применения доксофиллина не отмечено. В этом исследовании продемонстрирована достаточная быстрота наступления бронхорасширяющего эффекта доксофиллина (Poggi R. et al., 1989).

Влияние доксофиллина на желудочную секрецию

Как известно, одним из частых побочных эффектов, свойственных препаратам метилксантинового ряда, является нежелательное влияние на аденозиновые рецепторы гастроинтестинального тракта, в частности на желудочную секрецию, что обусловливает настороженность при назначении подобных препаратов пациентам с гастритом, пептической язвой и т.п. Однако за счет низкого сродства молекулы доксофиллина к указанным рецепторам влияние его на желудочную секрецию выражено значительно слабее, нежели у прочих метилксантинов. Это подтверждают результаты двойного слепого исследования в параллельных группах M. Lazzaroni и соавторов (1990), проведенного с участием 12 пациентов с эндоскопически подтвержденной пептической язвой двенадцатиперстной кишки. Половине участников в течение 1 ч вводили внутривенно 240 мг аминофиллина либо 200 мг доксофиллина, другой половине — 240 мг аминофиллина либо 400 мг доксофиллина. По сравнению с базальным уровнем секреции через 1 ч после введения 240 мг аминофиллина фиксировали повышение продукции соляной кислоты в среднем на 213%, пепсина — на 129% (p<0,01 в обоих случаях). При этом введение доксофиллина не оказало значимого влияния на желудочную секрецию: 200 мг доксофиллина вызвали повышение уровня продукции соляной кислоты на 4%, пепсина — на 25%; 400 мг — на 25 и 27% соответственно). На основании полученных данных авторы сделали вывод о том, что доксофиллин, в отличие от аминофиллина, оказывает минимальное стимулирующее влияние на желудочную секрецию и поэтому лучше подходит для пациентов с БА, страдающих пептической язвой.

Отечественные исследования эффективности и переносимости препарата Аэрофиллин^® (доксофиллин)

Возможности применения доксофиллина (препарат Аэрофиллин^® компании «ABC Farmaceutici», Италия) в терапии у пациентов с ХОБЛ изучали в том числе и отечественные специалисты.

В 2008 г. А.И. Дядык и соавторы на базе Донецкого национального медицинского университета им. Максима Горького исследовали динамику спирометрических и клинических показателей у 35 пациентов с ХОБЛ и БА, у которых, несмотря на адекватную стандартную терапию, сохранялись клинические проявления бронхообструктивного синдрома на фоне применения доксофиллина в дозе по 400 мг 3 раза в сутки. Всем больным до начала исследования и спустя 10 дней выполняли осмотр, измерение АД и ЧСС, электрокардиограмму (ЭКГ) и оценку функции внешнего дыхания (по стандартной методике). Уже через 10 дней лечения отмечено существенное улучшение показателей функции внешнего дыхания (ОФВ₁, ОФВ₁/ФЖЕЛ), отчетливое уменьшение количества эпизодов удушья и частоты применения сальбутамола (р<0,05 для всех случаев). В то же время лечение не оказывало существенного влияния на ЧСС, АД и анализируемые параметры ЭКГ. Значительное улучшение отмечено у 17,1%, улучшение — у 20,0%, небольшое улучшение — у 51,6% пациентов.

Переносимость лечения была достаточно хорошей: умеренные по выраженности перебои в работе сердца отметил 1 (2,9%), умеренную тошноту — 1 (2,9%), дискомфорт в области эпигастрия — 2 (5,7%) больных. Ни в одном из случаев отмены препарата из-за развития побочных эффектов не потребовалось.

По данным анализа с использованием критерия Пирсона установлено, что эффективность и безопасность лечения существенно не зависели от пола и возраста больных, наличия у них БА или ХОБЛ, а также наличия или отсутствия сопутствующих заболеваний. На основании этого авторы пришли к выводу, что у лиц с хронической бронхиальной обструкцией (обусловленной наличием ХОБЛ, БА) в дополнение к стандартной терапии можно применять Аэрофиллин^® в указанной дозе в качестве эффективного и безопасного препарата второго ряда (Дядык А.И. и соавт., 2008).

Эффективность и переносимость доксофиллина (Аэрофиллин^®) по сравнению с теофиллином изучена специалистами ГУ «Национальный институт фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г. Яновского НАМН Украины» — Ю.И. Фещенко и соавторами (2008). В их исследовании приняли участие 45 пациентов с ХОБЛ в возрасте >40 лет, ОФВ₁/ФЖЕЛ <70%, ОФВ₁ <50% от должных и обратимостью ОФВ₁ в пробе с бронхолитиком <12%. Все исследуемые либо курили на момент исследования, либо были курильщиками в прошлом (стаж курения не менее 10 пачко-лет). Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1. Участники 1-й группы (n=30) получали доксофиллин по 400 мг 2 раза в сутки, 2-й (n=15) — теофиллин по 300 мг 2 раза в сутки на протяжении 1 мес в дополнение к стандартной терапии.

Через 1 мес лечения в группе доксофиллина отмечена более выраженная тенденция к уменьшению одышки. Участники исследования, принимавшие доксофиллин, лучше переносили физическую нагрузку, чем пациенты 2-й группы (p<0,05). У всех участников исследования наблюдалось 2,5–3-кратное повышение общего бронхиального сопротивления, уменьшение емкости вдоха, увеличение остаточного объема легких, значительное снижение показателей бронхиальной проходимости (p<0,05). При этом доксофиллин оказывал более выраженное влияние на воспаление (по результатам определения уровня кислородзависимого метаболизма нейтрофилов крови спектрофотометрическим методом, С- реактивного белка) по сравнению с теофиллином.

Также отмечена лучшая переносимость доксофиллина: при его применении нежелательные реакции отсутствовали, в то время как в группе теофиллина 2 пациента отказались от дальнейшей терапии ввиду желудочно-кишечного дискомфорта, связанного с приемом препарата. Полученные результаты подтверждают данные предыдущих исследований касательно лучшего профиля безопасности доксофиллина по отношению к теофиллину при сравнимой эффективности.

Сравнение эффективности и безопасности доксофиллина, теофиллина и традиционной терапии у пациентов с БА средней степени тяжести проведено Е.М. Дитятковской и соавторами в 2009 г. Участниками исследования стали 60 пациентов в возрасте 18–60 лет, у которых диагностирована БА средней степени тяжести. Все больные были распределены на три группы по 20 человек. Участники 1-й (основной) группы получали доксофиллин (Аэрофиллин^®) по 400 мг 3 раза в сутки в дополнение к базисной терапии; 2-й — теофиллин по 300 мг 2 раза в сутки в дополнение к базисной терапии; 3-й (контрольной) — только базисную терапию в течение 2 мес.

По результатам обследования больных, интенсивность удушья достоверно снижалась во всех группах, однако наиболее значимо — у пациентов, принимавших Аэрофиллин^®. Улучшение клинической симптоматики у них подтверждено значительным достоверным улучшением функции внешнего дыхания (ОФВ₁ и ПСВ). Также отмечено достоверное повышение концентрации кислорода (РО₂) в периферической крови во всех группах, но более значимое — у пациентов, получавших Аэро­филлин^®.

По результатам холтеровского мониторинга ЭКГ, у 10 лиц основной группы с нарушениями сердечного ритма в анамнезе отмечено снижение частоты суправентрикулярных и желудочковых эктрасистол. У пациентов, применявших доксофиллин, желудочковые экстрасистолы высоких градаций отсутствовали. У 2 больных с ранее регистрируемыми вентрикулярными экстрасистолами высоких градаций (до 18 в сутки), эпизодов последних к концу приема доксофиллина не отмечено.

Ни у одного из принимавших Аэрофиллин^® участников никаких побочных эффектов не отмечено, в то время как в группе теофиллина отмечены тошнота (10%), сердцебиение (20%), головная боль (5%). По мнению авторов исследования, учитывая высокую эффективность и хорошую переносимость доксофиллина, он может быть рекомендован в качестве дополнения к терапии при БА у больных с сопутствующей кардиологической патологией.

В 2010 г. опубликованы результаты контролируемого исследования, проведенного М.А. Захаровой и А.А. Хреновым на базе Крымского государственного медицинского университета им. С.И. Георгиевского. Участниками исследования стали 24 больных БА, распределенных на две группы. В 1-ю группу вошли 11 пациентов со среднетяжелой персистирующей БА, у которых, несмотря на применение стандартной терапии, сохранялся бронхообструктивный синдром, во 2-ю — 13 больных среднетяжелой персистирующей БА с сохраняющимся бронхообструктивным синдромом, которым стандартную терапию дополнили доксофиллином (Аэрофиллин^®)в дозе по 400 мг 3 раза в сутки. Группу контроля составили 9 здоровых лиц.

По результатам исследования у больных среднетяжелой персистирующей БА, получавших стандартную терапию, через 10 дней после начала лечения статистически значимой динамики исследованных показателей не выявлено. У больных среднетяжелой персистирующей БА, получавших Аэрофиллин^®, через 10 дней после начала лечения выявлено статистически достоверное увеличение ОФВ₁ на 23,9%, а также снижение концентрации С- реактивного белка на 47,8%, уменьшение количества эпизодов удушья в сутки на 37,5%, частоты применения сальбутамола в сутки — на 53,1%.

При этом лишь у 1 больного из группы получавших Аэрофиллин^® отмечена умеренная тошнота и дискомфорт в области эпигастрия, не потребовавшие отмены препарата. Полученные данные позволили авторам сделать заключение о высокой эффективности и хорошей переносимости препарата.

Заключение

Результаты экспериментальных и клинических исследований, проведенных зарубежными и отечественными учеными, подтверждают, что доксофиллин как прогрессивный представитель группы метил­ксантинов характеризуется сравнимой с теофиллином эффективностью в плане бронходилатации, снижения частоты развития приступов удушья и применения ингаляционных агонистов β₂– адренорецепторов. При этом доксофиллину за счет низкой афинности к аденозиновым рецепторам свойственно значительно менее выраженное влияние на сердечно-сосудистую систему (развитие тахикардии, аритмии) и желудочно-кишечный тракт (ульцерогенное влияние). Эти факторы обусловливают достаточно высокий комплаенс пациентов с ХОБЛ при терапии доксофиллином.

Список использованной литературы

• Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких (2012) Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких. Пересмотр 2011 г. Москва, Российское респираторное общество, 80 с.
• Дитятковская Е.М., Болтянский С.В., Гинзбург В.М. и др. (2009) Эффективность доксофиллина (Аэрофиллина) в комплексном лечении больных бронхиальной астмой. Ліки України, 3(129): 74–76.
• Дядык А.И., Багрий А.Э., Ефременко В.А. и др. (2008) Возможности применения доксофиллина (препарат Аэрофиллин) в лечении больных хроническим обструктивным заболеванием легких и бронхиальной астмой. Газета «Новости медицины и фармации», 13–14(249–250): 8–9.
• Захарова М.А., Хренов А.А. (2010) Эффективность применения Аэрофиллина (доксофиллина) в лечении среднетяжелой персистирующей бронхиальной астмы. Газета «Новости медицины и фармации», 7(320): 5–6.
• Фещенко Ю.И., Яшина Л.А., Полянская М.А. и др. (2008) Эффективность и безопасность доксофиллина в лечении больных ХОЗЛ. Укр. пульмонол. журн., 3: 32–36.
• Akram M.F., Nasiruddin M., Ahmad Z., Ali Khan R. (2012) Doxofylline and theophylline: a comparative clinical study. J. Clin. Diagn. Res., 6(10): 1681–1684.
• Bagnato G., Fodale P., Bottari M. (1989) Clinical evaluation of doxofylline sachets in a pediatric population. Riv. Eur. Sci Med. Farmacol., 11(4): 359–363.
• Bagnato G.F. (1999) Tolerability of doxofylline in the maintenance therapy of pediatric patients with bronchial asthma. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci, 3(6): 255–260.
• Bateman E.D., Hurd S.S., Barnes P.J. et al. (2008) Global strategy for asthma management and prevention: GINA executive summary. Eur. Respir. J., 31(1): 143–178.
• Benditt D.G., Benson D.W.Jr, Kreitt J. et al. (1983) Electrophysiologic effects of theophylline in young patients with recurrent symptomatic bradyarrhythmias. Am. J. Cardiol., 52(10): 1223–1229.
• Biaggioni I., Paul S., Puckett A., Arzubiaga C. (1991) Caffeine and theophylline as adenosine receptor antagonists in humans. J. Pharmacol. Exp. Ther., 258(2): 588–593.
• Bittar G., Friedman H.S. (1991) The arrhythmogenicity of theophylline. A multivariate analysis of clinical determinants. Chest, 99(6): 1415–1420.
• Buxton A.E., Marchlinski F.E., Doherty J.U. et al. (1984) Repetitive, monomorphic ventricular tachycardia: clinical and electrophysiologic characteristics in patients with and patients without organic heart disease. Am. J. Cardiol., 54(8): 997–1002.
• Chazan R., Karwat K., Tyminska K. et al. (1995) Cardiac arrhythmias as a result of intravenous infusions of theophylline in patients with airway obstruction. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther., 33(3): 170–175.
• Cipri A., Pozzar F., Dini F.L. (1992) Heart rhythm changes in patients with chronic obstructive bronchopneumopathies: effects of different methylxanthine drugs. Minerva Cardioangiol., 40(1–2): 31–39.
• Cirillo R., Barone D., Franzone J.S. (1988) Doxofylline, an antiasthmatic drug lacking affinity for adenosine receptors. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 295: 221–237.
• Cirillo R., Grossi E., Franzone J.S. (1989) Doxofylline, an adenosine-nonblocking xanthine, does not induce cardiostimulant effects. Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol., 65(1): 21–34.
• Dini F.L., Cogo R. (2001) Doxofylline: a new generation xanthine bronchodilator devoid of major cardiovascular adverse effects. Curr. Med. Res. Opin., 16(4): 258–268.
• Dolcetti A., Osella D., De Filippis G. et al. (1988) Comparison of intravenously administered doxofylline and placebo for the treatment of severe acute airways obstruction. J. Int. Med. Res., 16(4): 264–269.
• Franzone J.S., Cirillo R., Barone D. (1988) Doxofylline and theophylline are xanthines with partly different mechanisms of action in animals. Drugs Exp. Clin. Res., 14(7): 479–489.
• Goldstein M.F., Chervinsky P. (2002) Efficacy and safety of doxofylline compared to theophylline in chronic reversible asthma — a double-blind randomized placebo-controlled multicentre clinical trial. Med. Sci Monit., 8(4): CR297–304.
• Halbert R.J., Natoli J.L., Gano A. et al. (2006) Global burden of COPD: systematic review and meta-analysis. Eur. Respir. J., 28(3): 523–532.
• Horton R. (2005) The neglected epidemic of chronic disease. Lancet, 366(9496): 1514.
• Lazzaroni M., Grossi E., Bianchi Porro G. (1990) The effect of intravenous doxofylline or aminophylline on gastric secretion in duodenal ulcer patients. Aliment. Pharmacol. Ther., 4(6): 643–649.
• Liard R., Leynaert B., Zureik M. et al. (2000) Using Global Initiative for Asthma guidelines to assess asthma severity in populations. Eur. Respir. J., 16(4): 615–620.
• Melillo G., Balzano G., Jodice F. et al. (1989) Treatment of reversible chronic airways obstruction with doxofylline compared with slow-release theophylline: a double-blind, randomized, multicentre trial. Int. J. Clin. Pharmacol. Res., 9(6): 397–405.
• Persson C.G. (1982) Universal adenosine receptor antagonism is neither necessary nor desirable with xanthine antiasthmatics. Med. Hypotheses, 8(5): 515–526.
• Poggi R., Brandolese R., Bernasconi M. et al. (1989) Doxofylline and respiratory mechanics. Short-term effects in mechanically ventilated patients with airflow obstruction and respiratory failure. Chest, 96(4): 772–778.
• Rabe K.F., Hurd S., Anzueto A. et al.; Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (2007) Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 176(6): 532–555.
• Sankar J., Lodha R., Kabra S.K. (2008) Doxofylline: The next generation methylxanthine. Indian J. Pediatr., 75(3): 251–254.
• Sessler C.N., Cohen M.D. (1990) Cardiac arrhythmias during theophylline toxicity. A prospective continuous electrocardiographic study. Chest, 98(3): 672–678.
• van Mastbergen J., Jolas T., Allegra L., Page C.P. (2012) The mechanism of action of doxofylline is unrelated to HDAC inhibition, PDE inhibition or adenosine receptor antagonism. Pulm. Pharmacol. Ther., 25(1): 55–61.
• Varriale P., Ramaprasad S. (1993) Aminophylline induced atrial fibrillation. Pacing Clin. Electrophysiol., 16(10): 1953–1955.
• Villani F., De Maria P., Ronchi E., Galimberti M. (1997) Oral doxophylline in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther., 35(3): 107–111.