Крамарев Сергей Александрович — доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач Украины, заведующий кафедрой детских инфекционных болезней Национального медицинского университета имени А.А. Богомольца, Киев
Пневмония — инфекционное заболевание нижних отделов респираторного тракта, характеризующееся вовлечением в патологический процесс, прежде всего, альвеол, а также бронхов мелкого калибра и бронхиол (Синопальников А.И., Козлов Р.С., 2011).
В настоящее время наиболее полно отражает особенности течения пневмонии и позволяет обосновать антибактериальную терапию при данном заболевании Международная классификация болезней-10. Важно рассматривать пневмонию с учетом условий и времени инфицирования легочной ткани. Согласно указанным факторам выделяют внебольничную и нозокомиальную пневмонию. Такое разделение позволяет предположить возможного возбудителя заболевания, определить на основании этого тактику этиотропной терапии и оценить прогноз.
Этиология внебольничной пневмонии непосредственно связана с нормальной микрофлорой, колонизующей верхние отделы дыхательных путей. Вид микроорганизма, вызвавшего заболевание, зависит от условий, в которых произошло инфицирование, возраста ребенка, предшествующей антибактериальной терапии, наличия сопутствующих заболеваний, таких как иммунодефицитное состояние или аспирационный синдром. У детей, посещающих детские учреждения закрытого типа (интернаты, дома ребенка), может присутствовать особый микробный пейзаж респираторной системы с высокой частотой антибиотикорезистентности. Это приводит к тому, что у детей в разные возрастные периоды может преобладать та или иная группа возбудителей заболевания, что может облегчить эмпирический выбор антибактериальной терапии и делает возраст маркером, по которому можно предположить предпочтительную группу антибиотиков.
У детей в возрасте до 6 мес можно выделить две группы внебольничной пневмонии, отличающиеся по клиническим проявлениям и этиологии: типичная пневмония — фокальная (очаговая, сливная), развивающаяся на фоне фебрильной лихорадки, и атипичная — с преимущественно диффузными изменениями в легких, протекающая при незначительно повышенной или нормальной температуре тела.
Типичная пневмония чаще развивается у детей с привычной аспирацией пищи (наличием рефлюкса и/или дисфагии), а также как первая манифестация муковисцидоза, иммунных дефектов. Основными возбудителями при этом являются Escherichia coli и другая грамотрицательная кишечная флора, Staphylococcus, редко — Moraxella catarrhalis (M. catarrhalis). Реже возбудителями являются пневмококк (Streptococcus pneumoniae — Str. pneumoniae) и гемофильная палочка (Haemophilus influenzae — H. influenzae), обычно у детей, имеющих контакт с больным острой респираторной инфекцией.
Внебольничная пневмония у детей в возрасте от 6 мес до 5 лет чаще всего (70–88%) вызвана Str. pneumoniae. H. influenzae типа B выявляют реже (до 10%); наряду со Str. pneumoniae она обусловливает большинство случаев заболевания, осложненных легочной деструкцией и плевритом. Str. pneumoniae выделяют редко. Атипичную пневмонию, вызванную Mycoplasma pneumoniae (M. pneumoniae), диагностируют у 15% больных, Chlamydophila pneumoniae (Ch. pneumoniae) — у 3–7%. Из вирусов в этом возрасте чаще всего выявляют респираторно-синцитиальный вирус, вирусы гриппа и парагриппа, рино- и аденовирусы типа 1, 2, 3, 4, 5, 7, 14, 21 и 35, часто вместе с бактериальными возбудителями. При смешанной вирусно-бактериальной инфекции вирус, очевидно, выступает как фактор, способствующий инфицированию нижних дыхательных путей бактериальной флорой.
В этиологической структуре внебольничной пневмонии у детей в возрасте старше 5 лет, наряду с Str. pneumoniae (35–40%), преобладают атипичные возбудители — M. pneumoniae и Ch. pneumoniae, которые выявляют в 23–44% и 15–30% случаев соответственно. H. influenzae типа B в этой возрастной группе практически не выявляют, в редких случаях пневмонию вызывает Str. pyogenes, распространяющийся лимфогенно из очага воспаления в миндалинах (Woodhead M., 2002; Чучалин А.Г. и соавт., 2010).
К редким (3–5%) возбудителям внебольничной пневмонии относят: H. influenzae, Staphylococcus aureus (S. aureus) и Klebsiella pneumoniae, в очень редких случаях — Pseudomonas aeruginosa (у больных муковисцидозом). Существенная (8–40%) доля случав заболевания обусловлена смешанной вирусно-бактериальной инфекцией. Вирусные респираторные инфекции, прежде всего грипп, безусловно, рассматривают как своеобразный проводник бактериальной инфекции и ведущий фактор риска воспаления легких.
Выбор антибиотика для этиотропной терапии при внебольничной пневмонии проводят с учетом активности препаратов, однако в каждой конкретной ситуации необходимо учитывать распространенность и характер резистентности возбудителей.
Учитывая то что более половины всех случаев внебольничной пневмонии у детей вызваны Str. pneumoniae, клинически важным является учет природной резистентности микроорганизма к антибиотикам. В Российской Федерации (РФ) в течение более 10 лет проводят изучение чувствительности возбудителей инфекций дыхательных путей к антибиотикам в рамках многоцентрового исследования ПеГАС (табл. 1) (Чучалин А.Г. и соавт., 2010).
| Антибиотик | Количество чувствительных штаммов (%) | ||
|---|---|---|---|
| 1999–2003 гг. | 2004–2005 гг. | 2006–2009 гг. | |
| Пенициллин | 90,3 | 91,9 | 88,8 |
| Амоксициллин | 99,9 | 99,7 | 99,6 |
| Эритромицин | 91,8 | 93,4 | 95,4 |
| Кларитромицин | 91,9 | 93,6 | 92,7 |
| Азитромицин | 92,0 | 93,6 | 92,7 |
| Левофлоксацин | 100,0 | 99,9 | 100,0 |
| Моксифлоксацин | 99,7 | 99,9 | 100,0 |
Резистентность Str. pneumoniae к антибиотикам связана с модификацией пенициллинсвязывающего белка, что влечет потерю сродства рецепторов микроба к антибиотику. Данные мониторинга резистентности клинических штаммов Str. pneumoniae в рамках исследования ПеГАС свидетельствуют о том, что уровень устойчивости Str. pneumoniae не превышает 10%. Все пенициллинорезистентные Str. pneumoniae сохраняют чувствительность к амоксициллину, а резистентность к цефтриаксону колеблется в пределах 0–2% (Козлов Р.С. и соавт., 2006).
Отмечена невысокая резистентность Str. pneumoniae к макролидам (не более 6–8%). Высокую активность по отношению к данному возбудителю сохраняют респираторные фторхинолоны.
Основной механизм резистентности H. influenzae, M. catarrhalis связан с продукцией ими ферментов, разрушающих β-лактамные антибиотики — β-лактамаз, гидролизующих пенициллины и цефалоспорины. Как показано в исследовании ПеГАС, уровень устойчивости H. influenzae в РФ к аминопенициллинам составил 4,7%. Резистентные к азитромицину штаммы H. influenzae составили всего 1,5%, при этом резистентности к цефтриаксону, амоксициллину/клавулановой кислоте и респираторным фторхинолонам не выявлено (Чучалин А.Г. и соавт., 2006).
Учитывая преобладание в этиологической структуре внебольничной пневмонии у детей в возрасте старше 5 лет, наряду с Str. pneumoniae, атипичных возбудителей (M. pneumoniae, Ch. pneumoniae) и высокую вероятность наличия смешанной флоры, в этой возрастной группе актуальным является применение в стартовой антибиотикотерапии макролидных антибиотиков (Антипкин Ю.Г. и соавт., 2008; Середа Е.В., Катосова Л.К., 2010). В международном справочнике по антимикробной терапии представлены следующие рекомендации по эмпирической антимикробной терапии при внебольничной пневмонии у детей (табл. 2).
| Возраст | Этиология | Стартовый антибиотик | Альтернативный антибиотик |
|---|---|---|---|
| От 4 мес до 5 лет | Респираторно-синцитиальный вирус Метапневмовирус человека Str. pneumoniae H. influenzae M. pneumoniae S. aureus |
Амоксициллин Ампициллин |
Цефотаксим Азитромицин Ванкомицин |
| 5–15 лет | M. pneumoniae Ch. pneumoniae Str. pneumoniae Legionella ssp. Респираторные вирусы Вирусно-бактериальные инфекции (в 23% случаев) |
Азитромицин или амоксициллин + кларитромицин (в тяжелых случаях) | Амоксициллин Доксициклин Эритромицин |
Среди всех макролидных антибиотиков выделяется Сумамед® («TEVA», Израиль) — оригинальный препарат азитромицина. За счет создания высоких концентраций в тканях последний проявляет бактерицидный эффект в отношении целого ряда возбудителей и демонстрирует значительно более высокую активность по сравнению с другими макролидами в отношении микроорганизмов, вызывающих инфекции нижних дыхательных путей: H. influenzae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы), M. catarrhalis, M. pneumoniae, Legionella pneumophila и несколько меньшую, но вполне достаточную для эрадикации Ch. pneumoniae, Str. pneumoniae и Bordetella pertussis (Bauernfeind A., 1993; Страчунский Л.С., Козлов С.Н., 1998).
При пероральном приеме азитромицин быстро проникает в ткани и достигает концентраций, в 10–100 раз превышающих его уровень в плазме крови. В дальнейшем высвобождение азитромицина из тканей происходит медленно. Высокие концентрации антибиотика в тканях позволяют применять препарат при инфекциях дыхательных путей в течение 3–5 дней (Foulds G. et al., 1990).
К преимуществам фармакокинетики азитромицина относится низкий (7–51%)уровень его связывания с белками плазмы крови, что обусловливает более быстрое перемещение из сосудистого русла в ткани. Высокая липофильность азитромицина также способствует его хорошему проникновению в ткани и накоплению в них, о чем свидетельствует большой объем распределения — 31,1 л/кг массы тела. Все это способствует тому, что концентрации азитромицина в тканях в десятки и сотни раз превышают таковые в плазме крови (например в слизистой оболочке бронхов — в 240, в жидкости альвеолярного эпителия — в 80 раз), поддерживаясь на высоком уровне в течение 5–7 дней после отмены препарата.
Азитромицин хорошо проникает внутрь клеток (включая эпителиоциты, макрофаги, фибробласты и др.) и создает длительно сохраняющиеся высокие внутриклеточные концентрации, до 1200 раз превышающие концентрацию в крови. Наибольшее накопление отмечается в фосфолипидном слое мембран лизосом фагоцитирующих клеток крови (нейтрофилов, моноцитов) и тканей (альвеолярных макрофагов). Фагоциты, насыщенные азитромицином, транспортируют препарат в очаг инфекционного воспаления за счет миграции под влиянием секретируемых бактериями хемотаксических факторов, создавая в нем концентрацию антибиотика выше, чем в здоровых тканях, причем она возрастает пропорционально выраженности воспаления (рис. 1).
Высвобождение из макрофагов, нейтрофилов и моноцитов происходит в процессе фагоцитоза под действием бактериальных стимулов, что обеспечивает высокие концентрации именно в очаге инфекционного воспаления, которые обеспечивают эрадикацию даже устойчивых in vitro штаммов Str. pneumoniae с минимальной подавляющей концентрацией (МПК) к эритромицину ≤8 мг/л (Amsden G.W., 1999).
Важнейшим предиктором эффективности ряда антибиотиков и азитромицина, в частности, считается отношение площади под фармакокинетической кривой Area Under Curve — AUC) к МПК, которое должно быть не менее 50 для обеспечения эффективности в амбулаторных условиях на уровне >90% (рис. 2).
В США рост устойчивости Str. pneumoniae к макролидам не вызвал снижения их клинической эффективности. Это обусловлено тем, что штаммы бактерий с M-фенотипом резистентности могут быть чувствительными к создаваемым in vivo концентрациям антибиотика, а также выраженными иммуномодулирующими свойствами последнего. Кроме того, накопление азитромицина в лизосомах фагоцитирующих клеток обеспечивает терапевтические концентрации препаратов в фаголизосомах и цитоплазме, что особенно важно с точки зрения воздействия на внутриклеточных возбудителей (Chlamydophila spp., Legionella spp., Mycoplasma spp. и некоторых других) (Hof H., 1991).
Таким образом, важной особенностью азитромицина является его достаточная эффективность в отношении Str. pneumoniae и других представителей типичной флоры.
Многие экспериментальные и клинические исследования показали, что макролиды, в частности азитромицин, способны оказывать противовоспалительное, иммуномодулирующее и мукорегулирующее действие, связанное с модулирующим влиянием макролидов на фагоцитоз, хемотаксис, киллинг и апоптоз нейтрофилов. Под влиянием макролидов уменьшается образование высокоактивных соединений кислорода, в первую очередь оксида азота, способных повреждать клетки и ткани. Воздействуя на клеточное звено иммунной системы, макролиды ингибируют синтез и секрецию провоспалительных (интерлейкин-1, -6, -8, фактор некроза опухоли-α), усиливая выработку противовоспалительных цитокинов (интерлейкин-2, -4, -10). Азитромицин, в отличие от некоторых других макролидов, уже на раннем этапе способен подавлять продукцию интерлейкина-8, трансэндотелиальную миграцию нейтрофилов и моноцитов. Кроме того, имеет место дополнительное опосредованное действие азитромицина, проявляющееся в замедлении миграции лейкоцитов за счет подавления киназы, осуществляющей диапедез. Азитромицин имеет наибольшую степень проникновения в полиморфноядерные нейтрофилы и значительно дольше задерживается в них, что в большей степени способствует фагоцитозу и антиинфекционной защите (Tamaoki J., 2004).
Применение азитромицина при инфекциях нижних отделов респираторного тракта основано, во-первых, на его способности создавать высокие и длительно поддерживающиеся концентрации в бронхиальном секрете, слизистой оболочке бронхов, легочной ткани и жидкости, покрывающей эпителий альвеол, во-вторых — на оптимальном спектре активности в отношении как типичных, так и атипичных респираторных патогенов.
Исследования показали, что по клинической эффективности при внебольничной пневмонии у детей азитромицин не уступает другим антибиотикам. В двух рандомизированных клинических исследованиях показано, что эмпирическая терапия азитромицином в течение 5 дней у детей в возрасте с 6 мес до 16 лет обладает таким же высоким клиническим эффектом, как терапия амоксициллином/клавулановой кислотой или эритромицином у детей в возрасте до и старше 5 лет соответственно в течение 10 дней. При этом нежелательные явления при применении азитромицина наблюдались существенно реже (Wubbel L. et al., 1999; Kogan R. et al., 2003).
Азитромицин имеет высокий профиль безопасности, обладая вторым по значимости среди макролидов (после спирамицина) минимальным уровнем метаболизма в печени, что означает минимальную возможность межлекарственных взаимодействий и лекарственного поражения печени. Более 50% препарата выводится в неизмененном виде с желчью, а почечная экскреция не превышает 6%. Общая частота развития побочных эффектов при его применении у детей составляет около 9% (при применении кларитромицина — 16%, эритромицина — 30–40%). Необходимость отмены препарата вследствие развития нежелательных явлений в среднем не превышала 0,8% (Ruuskanen O., 2004).
Учитывая широкий спектр действия (грамположительные и грамотрицательные кокки и палочки, внутриклеточные возбудители, некоторые виды микобактерий и анаэробов), низкий уровень микробной резистентности к препарату, наличие клинически значимых дополнительных свойств (иммуномодуляция, противовоспалительный эффект), высокий профиль безопасности, большую клиническую доказательную базу и присутствие в клинических рекомендациях, азитромицин (Сумамед®) отнесен к препаратам первого выбора при лечении внебольничной пневмонии у детей, не требующей госпитализации. Прежде всего это касается детей в возрасте старше 5 лет, в развитии заболевания у которых превалирует атипичная или смешанная флора. Это наглядно отражено в российско-украинских рекомендациях по диагностике, лечению и профилактике внебольничной пневмонии у детей (табл. 3).
| Возраст больного | Наиболее частые возбудители | Препараты выбора | Альтернативные препараты |
|---|---|---|---|
| От 3 мес до 5 лет | Вирусы Str. pneumoniae H. influenzae |
|
Внутрь: Цефуроксим + макролид Парентерально: Ампициллин Цефалоспорины II–III поколения Карбапенемы |
| Возраст старше 5 лет | Str. pneumoniae M. pneumoniae Ch. pneumoniae |
Внутрь: Амоксициллин Макролиды |
Внутрь: Амоксициллин/клавулановая кислота Цефуроксим Парентерально: Цефалоспорины II–IV поколения Карбапенемы Линкозамиды |
| Пневмония, осложненная плевритом или деструкцией легкого | Str. pneumoniae H. influenzae Enterobacter spp. S. aureus |
Парентерально: Амоксициллин/клавулановая кислота Амоксициллин/сульбактам |
Парентерально: Цефалоспорины II–IV поколения Цефазолин + аминогликозиды Линкозамиды + аминогликозиды Карбепенемы |
Список использованной литературы
- Антипкин Ю.Г., Лапшин В.Ф., Уманец Т.Р. (2008) Принципы диагностики и лечения негоспитальных пневмоний у детей. Здоровье Украины, 24/1: 11–13.
- Карпов О.И. (2006) Короткие курсы антибиотиков в лечении осложненных респираторных инфекций у детей. Детские инфекции, 2: 39–42.
- Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев К.В. и др. (2006) Антибиотикорезистентность S. pneumoniae в России в 1999–2005 гг.: результаты многоцентровых проспективных исследований ПеГАС-1 и ПеГАС-2. Клин. микроб., антимикроб. химиотер., 8: 33–47.
- Середа Е.В., Катосова Л.К. (2010) Место азитромицина в педиатрической практике. Совр. педиатр., 6(34): 1–3.
- Синопальников А.И., Козлов Р.С. (2011) Внебольничные инфекции дыхательных путей. Киев, 288 с.
- Страчунский Л.С., Козлов С.Н. (1998) Макролиды в современной клинической практике. Русич, Смоленск, 304 с.
- Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Козлов Р.С. и др. (2010) Внебольничная пневмония у взрослых. Практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Москва, 106 с.
- Amsden G.W. (1999) Pharmacological considerations in the emergence of resistance. Int. J. Antimicrob. Agents, Suppl. 1: S7–S14.
- Bauernfeind A. (1993) In-vitro activity of dirithromycin in comparison with other new and established macrolides. J. Antimicrob. Chemother., Suppl. C: 39–49.
- Foulds G., Shepard R.M., Johnson R.B. (1990) The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues. J. Antimicrob. Chemother., 25 Suppl. A: 73–82.
- Hof H. (1991) Intracellular microorganisms: a particular problem for chemotherapy. Introduction. Infection, 19 Suppl. 4: S193– S194.
- Kogan R., Martínez M.A., Rubilar L. et al. (2003) Comparative randomized trial of azithromycin versus erythromycin and amoxicillin for treatment of community-acquired pneumonia in children. Pediatr. Pulmonol., 35(2): 91–98.
- Ruuskanen O. (2004) Safety and tolerability of azithromycin in pediatric infectious diseases: 2003 update. Pediatr. Infect. Dis. J., 23(2 Suppl.): S135–S139.
- Tamaoki J. (2004) The effects of macrolides on inflammatory cells. Chest, 125(2 Suppl.): 41S–450S.
- Woodhead M. (2002) Community-acquired pneumonia in Europe: causative pathogens and resistance patterns. Eur. Respir. J., 36: 20s–27s.
- Wubbel L., Muniz L., Ahmed A. et al. (1999) Etiology and treatment of community-acquired pneumonia in ambulatory children. Pediatr. Infect. Dis. J., 18(2): 98–104.
Информация для профессиональной деятельности медицинских и фармацевтических работников.
Сумамед®
