Клиническое значение терапевтического синергизма антигипертензивных лекарственных средств и статинов. Фокус на пациентов с артериальной гипертензией высокого риска

ВВЕДЕНИЕ

Формирование и прогрессирование артериальной гипертензии (АГ) часто ассоциируется с различными метаболическими нарушениями, включающими прежде всего гипер- и дислипидемию, а также нарушения толерантности к углеводам, гипергликемию, гиперурикемию, гиперинсулинемию и многое другое (Ezzati M. et al., 2002; Weinehall L. et al., 2002). Ассоциативная взаимосвязь между элевацией артериального давления (АД) и гиперлипидемией известна давно. В широкомасштабном проекте MRFIT (The Multiple Risk Factor Intervention Trial) было впервые продемонстрировано аддитивное влияние гиперхолестеринемии на тяжесть АГ и, соответственно, величину риска кардиоваскулярной смерти в популяции (Neaton J.D., Wentworth D., 1992). По данным F. Thomas и соавторов (2001) у 36% пациентов с АГ наблюдается гиперлипидемия различной степени тяжести. Более того, в настоящее время практически не подвергается сомнению реальная возможность повышения атерогенного потенциала липопротеинов при АГ.

Многочисленными исследованиями установлена тесная корреляционная взаимосвязь между интенсивностью эволюции АГ и тяжестью гиперлипидемии, которая реализуется посредством интимных молекулярных механизмов, модулирующих секрецию и продукцию оксида азота (NO), локальную и плазменную активность компонентов ренин-ангиотензиновой системы, экспрессию рецепторов на поверхности клеточных мембран к многочисленному ряду нейрогормонов, пептидов, цитокинов. Формирование дисфункции эндотелия, ассоциированное с нарушением его механических качеств, определяется не только процессами нейрогуморальной активации, но и во многом взаимосвязано с негативным влиянием липидов и продуктов их деградации на механизмы функционирования трансмембранных ионных насосов. Большое значение имеет повышение ретенции Са²⁺ в сарко­плазматическом ретикулуме клеток и нарушение фосфорилирования Na⁺-Ca²⁺-каналов, не только приводящих к длительной вазоконстрикции и повышению тромботического потенциала плазмы крови, но и инициирующих процессы васкулярного ремоделирования. Последние в зоне микроциркуляции ответственны за уменьшение количества функционирующих капилляров, инициацию тканевой ишемии вследствие увеличения межкапиллярного расстояния, а в артериях среднего и крупного калибра — за формирование и прогрессирование атероматоза, пролиферативных изменений интимы и медии, снижение демпфирующих качеств сосудистой стенки и редукции барорефлекторной сенситивности (Sposito A.C., 2004). Необходимо отметить, что вышеизложенные патологические процессы являются типическими и лежат в основе формирования гипертрофии и ремоделирования миокарда, развития ренальной дисфункции, лакунарного мозгового кровообращения, окклюзирующих заболевания магистральных артерий (Tro­chu J.N., 2004).

Таким образом, аккумуляция атерогенных липопротеинов, продуктов их деградации, факторов роста и пролиферации ткани, индукторов воспаления в сосудистой стенке является одним из важнейших факторов, способствующих не только эволюции, но и манифестации АГ. При этом гиперлипидемия и АГ оказывают синергическое влияние на ближайший и отдаленный прогноз. В целом, больной с наличием таких серьезных факторов кардиоваскулярного риска, как АГ и гиперлипидемия, даже при отсутствии других метаболических нарушений, может рассматриваться как пациент высокого риска. Современная стратегия первичной и вторичной профилактики возникновения любых кардиоваскулярных событий предусматривает не только контроль уровня АД и липидного профиля плазмы крови, но и оптимизацию интенсивности лечебных мероприятий в зависимости от величины индивидуального и глобального кардиоваскулярного риска. Данный обзор посвящен перспективам улучшения клинических исходов у пациентов высокого риска с АГ и признаками метаболических нарушений, прежде всего — гиперлипидемии.

АГ И ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ

К настоящему времени в многочисленных исследованиях было продемонстрировано значение генетического полиморфизма в формировании АГ (Thomas F. et al., 2001). Так, широко обсуждается роль полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) типа DD и ID, ассоциированного с избыточной продукцией ангиотензина II. Показано, что у лиц с DD-вариантом полиморфизма гена АПФ чаще отмечают АГ. При этом полиморфизм гена АПФ далеко не единственный среди многочисленных описанных к настоящему времени точечных дефектов, затрагивающих и гены мембранных насосов, эндотелина-1, вазопрессина, синтеза оксида азота, Na⁺-K⁺-АТФазы эпителия проксимальных канальцев почек и многих других (Kannel W.B., 2000).

С другой стороны, не более чем у 30% пациентов с АГ вариабельность АД не ассоциировалась с установленными генетическими аномалиями. Вместе с тем в ряде исследований, проведенных на гомозиготных близнецах, вариабельность АД зависела и от наличия дополнительных триггерных факторов, таких как избыточное употребление соли в пищу, курение, высококалорийная диета, метаболические нарушения. По данным A. Rudnichi и соавторов (1998) только у 20% пациентов выявляли признаки изолированной АГ, тогда как у оставшихся 80% обследованных больных с повышенным АД закономерно регистрировались различные метаболические нарушения, такие как метаболический синдром, инсулинорезистентность, гиперлипидемия, ожирение, дисфункция щитовидной железы, неадекватность продукции гормонов передней доли гипофиза, нарушение толерантности к углеводам и сахарный диабет.

Таким образом, метаболические нарушения оказывают, вероятно, значительно более выраженное влияние на клинические исходы больных с АГ, чем реализация точечных генетических мутаций.

ГИПЕРЛИПИДЕМИЯ КАК ПОТЕНЦИАЛЬНЫЙ ТРИГГЕР ВОЗНИКНОВЕНИЯ И ПРОГРЕССИРОВАНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ?

К настоящему времени установлено, что еще до манифестации АГ у пациентов может быть обнаружена пониженная способность эндотелия артерий к синтезу и секреции оксида азота — потенциального вазорелаксирующего агента, что ассоциируется с понижением активности продуктов ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатико-адреналовой систем, а также эндотелина-1 (Taddei S. et al., 1992; Mangieri E. et al., 1998). Последние способ­ствуют активации митотических влияний, нарушений цитоархитектоники сосудов, активации оксидантного стресса и формированию эндотелиальной дисфункции, потенцирующей возникновение АГ. Результаты последних исследований показали, что подобные изменения механических качеств эндотелия артерий закономерно формируются у нормотензивных пациентов с гиперлипидемией (Haak T. et al., 1994; Liu J. et al., 2000). Кроме того, установлено, что плазменный уровень холестерина тесно коррелирует не только с тяжестью дисфункции эндотелия, но и с абсолютной величиной системного АД. При этом у нормотензивных субъектов с гиперлипидемией повышение диастолического АД при субмаксимальных физических нагрузках ассоциируется с исходной величиной плазменной концентрации холестерина и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) (r>0,47, p<0,0001) (Brett S.E. et al., 2000). Интересно, что такая закономерность выявляется даже у детей с семейной гиперхолестеринемией (Kavey R.E. et al., 1997; Sposito A.C., 2004). Необходимо отметить, что плазменный уровень холестерина и степень инсулинорезистентности не только являлись независимыми предикторами повышения диастолического АД при выполнении нагрузочного теста с физическим усилием, но существенно превосходили по своей предсказующей ценности такие традиционные факторы, как масса тела, возраст, частота сердечных сокращений (Brett S.E. et al., 2000; Whelton S.P. et al., 2002; Goff D.C. Jr et al., 2003). С другой стороны, гиполипидемическая терапия статинами способна предот­вращать повышение АД, индуцированное стрессовыми факторами или инфузией ангиотензина II (Straznicky N.E. et al., 1995; Sung B.H. et al., 1997).

Таким образом, гиперлипидемия может рассматриваться как фактор формирования и прогрессирования АГ, непосредственно потенцирующий реализацию многих генетических мутаций в манифестацию метаболических нарушений.

МЕХАНИЗМЫ ВЗАИМОСВЯЗИ МЕЖДУ АГ И ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЕЙ

Предполагается, что гиперхолестеринемия способна снижать продукцию оксида азота посредством трех основных механизмов. Во-первых: повышение продукции свободных радикалов путем модуляции активности НАДФ-оксидазы, что приводит к повышенной деградации синтезируемого NO. Во-вторых: свободные радикалы индуцируют окисление ЛПНП, которые в свою очередь снижают транскрипционный потенциал NO-синтетазы и снижают внутриклеточную стабильность мРНК. В-третьих: аккумуляция липидов в сосудистой стенке способствует повышению тканевого пула диметиларгинина, который является естественным аналогом L-аргинина и ингибирует его конвертацию в оксид азота. Предполагается, что индивидуальный риск, ассоциируемый с возникновением АГ в популяции, может тесно коррелировать с полиморфизмом eNOS Glu298Asp, являющимся мутацией гена еNO-синтетазы (endothelial nitric oxide synthase/eNOS), часто выявляемого у пациентов с гиперхолестеринемией. При этом повышение плазменного пула общего холестерина плазмы крови выше 209 мг/дл способствует повышению индивидуального риска манифестации АГ в два раза, а у лиц с документированным полиморфизмом eNOS Glu298Asp — в три раза по сравнению с популяционным уровнем. С другой стороны, риск возникновения АГ в когортах лиц с плазменным пулом холестерина менее 209 мг/дл не зависел от наличия или отсутствия полиморфизма eNOS Glu298Asp. Таким образом, гиперхолестеринемия является значимым фактором риска формирования АГ преимущественно у пациентов с документированным генетическим дефектом продукции оксида азота (Trochu J.N., 2004).

Кроме того, установлено, что гиперхолестеринемия может оказывать негативное влияние на вариабельность АД путем модуляции секреции вазоконстрикторных субстанций. Так, известно, что активность плазменной и тканевой ренин-ангиотензиновой системы тесно коррелирует с плазменным пулом холестерина (Kotchen T.A., Talwalkar R.T., 1981; Takemoto M. et al., 1997). Вместе с тем холестерин непосредственно повышает активность, экспрессию и аффинность АТ1-рецепторов к ангиотензину II и таким образом потенцирует вазоконстрикторные, митотические и пролиферативные влияния, а также, возможно, участвует в процессах апоптоза (Ichiki T. et al., 1998; John S. et al., 1999). По данным V. Mathew и соавторов (1997), в эксперименте повышение концентрации холестерина плазмы крови сопровождалось не только отчетливым нарушением механических качеств эндотелия, но и элевацией плазменного пула эндотелина-1, ассоциированного с повышением экспрессии рецепторов к этому гормону.

Необходимо отметить, что дисфункция эндотелия у больных с гиперхолестеринемией носит генерализованный характер. Нарушения механических качеств капилляров клубочков и канальцевого аппарата почки, ассоциированные с повышением активности нейрогуморальных систем, являются одними из важнейших механизмов повышения ретенции соли и воды, что в свою очередь негативно отражается на величине объема циркулирующей крови и может способствовать повышению АД (Bragulat E. et al., 2001; Poch E. et al., 2001; Elijovich F., Laffer C.L., 2002). Кроме того, аккумуляция липо­протеинов в мезангии создает условия для его пролиферации и способствует увеличению межкапиллярного расстояния в клубочках почки. С другой стороны, накопление недоокисленных липопротеинов в субинтиме артериол и капилляров нефрона обусловлиет ухудшение функционирования трансмембранных ионных насосов за счет индукции оксидантного стресса и, как следствие, снижение клиренса электролитов и воды (Lijnen P., Petrov V., 1995). По данным P. Lijnen и соавторов (1996) статины, редуцируя плазменную концентрацию липидов и субинтимальную аккумуляцию продуктов их оксидации, способствуют восстановлению стабильности клеточных мембран и повышению эффективности функционирования трансмембранного транспорта воды, что препятствует ее ретенции. Так, в эксперименте H. Hayakawa и L. Raij (1999) показали, что обогащенная поваренной солью диета способствовала повышению уровня АД у крыс независимо от исходной концентрации липидов в крови.

По результатам ряда наблюдений было установлено, что инфильтрация липидами субинтимы артерий может приводить к повышению активности Са²⁺-каналов L-типа, что сопровождается избыточным накоплением этого иона в цитозоле и сарко­плазматическом ретикулуме. Низкий клиренс Са²⁺ в гладкомышечных клетках способствует повышению их контрактильного потенциала, что реализуется в возникновении вазоконстрикции сосудов преимущественно мышечного типа и повышении периферического сосудистого сопротивления. Обнаружена сильная и устойчивая корреляционная взаимосвязь между степенью аккумуляции внутриклеточного Са²⁺, концентрацией этого иона в межклеточной жидкости, содержанием липидов в мембранах гладкомышечных клеток и уровнем АД (Zhou Q. et al., 1991; Miller M.A. et al., 1993).

Общеизвестно, что АГ способствует повышению атерогенного потенциала плазмы крови и индуцирует оксидантный стресс в сосудистой стенке. Отмечена большая роль интраваскулярного давления в индукции аккумуляции ЛПНП в субинтиме с последующей их оксидацией. Так, в эксперименте было продемонстрировано, что интенсивность накопления ЛПНП после их внутривенной инфузии кроликам непосредственно зависела от уровня исходного АД. Более того, интенсивность процессов ремоделирования артерий у кроликов коррелировала с различной степенью инфильтрации ЛПНП (Meyer G. et al., 1996).

В целом все изложенное выше свидетельствует о негативном влиянии гиперхолестеринемии в отношении механических качеств эндотелия, продукции оксида азота, экспрессии рецепторов для продуктов ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатико-адреналовой систем, а также эндотелина-1, что может явиться одной из причин вариабельности АД и развития АГ.

ВЛИЯНИЕ СТАТИНОВ НА КЛИНИЧЕСКИЕ ИСХОДЫ У ПАЦИЕНТОВ С АГ
И СОПУТСТВУЮЩЕЙ ГИПЕРЛИПИДЕМИЕЙ

У значительного количества пациентов с АГ кардиоваскулярный риск может определяться не только уровнем АД и тяжестью поражений органов-мишеней, свойственной АГ, но и другими факторами риска, такими как гиперлипидемия и гиперхолестеринемия (Dahlof B., 2004). Многочисленными исследованиями было установлено, что снижение плазменной концентрации липидов может существенным образом редуцировать величину кардиоваскулярного риска и улучшить отдаленный прогноз (The Scandinavian Simvastatin Survival Study, 1994; Shepherd J. et al., 1995; Sacks F.M. et al., 1996; Downs J.R. et al., 1998). Так, в исследовании ASAP (Atorvastatin versus Simvastatin on Atherosclerosis Progression) агрессивное снижение уровня липидов плазмы крови с помощью симвастатина позволило снизить интенсивность прогрессирования атероматозного поражения артерий (Smilde T.J. et al., 2001), а в проекте LIPID (The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease) программа вторичной профилактики кардиоваскулярных событий с помощью правастатина оказалась весьма успешной у пациентов с пограничной гиперлипидемией (The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group, 1998). В последующем симвастатин в испытании HPS (The Heart Protection Study) продемонстрировал возможность снижения частоты возникновения серьезных васкулярных событий у пациентов высокого риска с нормальным или умеренно повышенным уровнем липидов (Heart Protection Study Collaborative Group, 2002).

Поскольку гиперхолестеринемия и гиперлипидемия не только существенно ограничивают вазодилатирующую способность эндотелия артерий и потенцируют системные вазоконстрикторные влияния, но и способствуют прогрессированию ремоделирования артерий за счет интенсификации митотических влияний и оксидантного стресса (Barreto-Filho J.A. et al., 2003), совместное применение статинов и антигипертензивной стратегии у больных выглядело очень многообещающе. Так, A.C. Sposito и соавторы (1999) исследовали динамику АД и плазменной концентрации холестерина у 70 пациентов с мягкой и умеренной АГ (диастолическое АД (ДАД)=95–120 мм рт. ст.) с первичной гиперхолестеринемией. Все включенные в исследование больные были рандомизированы на две группы и получали лизиноприл (n=35) или эналаприл (n=35) на протяжении 3-недельного вводного периода. Половина пациентов в каждой группе дополнительно к рекомендованной диете получали правастатин (n=17) или ловастатин (n=18), тогда как остальным пациентам было предложено придерживаться только диетических ограничений. Период наблюдения составил 12 нед. Анализ полученных результатов показал, что в группе больных, получавших дополнительно к ингибиторам АПФ статины, степень снижения АД и редукция плазменной концентрации липидов была достоверно выше, чем в когорте пациентов, получавших антигипертензивное лечение только в сочетании с диетой. При этом к концу периода наблюдения разница между уровнем офисного АД в когортах больных, получавших и не получавших статины, составила 27%, что соответствует 7 мм рт. ст. Таким образом, еще раз была подтверждена тесная взаимосвязь между редукцией плазменного пула липидов и депрессией офисного АД. Кроме того, авторы пришли к заключению о том, что мощность антигипертензивного эффекта статинов у пациентов с АГ и первичной гиперхолестеринемией вполне сопоставима с низкими и средними дозами основных антигипертензивных лекарственных средств.

Об антигипертензивном эффекте статинов свидетельствуют результаты, полученные K.E. Ferrier и соавторами (2002). В условиях перекрестного 3-месячного рандомизированного контролируемого исследования оценивалась редукция АД и плазменной концентрации липидов у 22 больных с АГ и гиперхолестеринемией, получавших аторвастатин в дозе 80 мг/сут или плацебо. Анализ полученных данных наглядно свидетельствовал о достоверно более значительном снижении уровня АД в группе больных, получавших статин. При этом между степенью редукции АД и снижением концентрации холестерина плазмы крови была установлена прямая корреляционная взаимосвязь.

Вместе с тем существовали и менее успешные проекты. Так, возможность потенцирования антигипертензивного эффекта путем дополнительного назначения статинов больным с АГ не была подтверждена и в субисследовании в рамках программы PHYLLIS (The Plaque Hypertension Lipid-Lowering Italian Study) (Zanchetti A. et al., 2004).

Напротив, T. Ikeda и соавторы (2004) сообщили о том, что добавление правастатина повышает антигипертензивный эффект традиционной терапии у больных с гиперлипидемией. Авторы провели перекрестное сравнительное исследование правастатина и пробукола, в котором приняли участие 52 пациента (22 мужчин и 30 женщин; средний возраст — 62,8 года), получавшие антигипертензивную терапию более одного года и имевшие плазменную концентрацию холестерина более 5,69 ммоль/л. Через 6 нед контрольного периода группе больных из 26 человек был назначен права­статин в дозе 10 мг/сут на протяжении 6 мес. После окончания периода препарат был заменен на пробукол в дозе 500 мг/сут с тем же сроком наблюдения. Вторая группа пациентов (n=26) получала аналогичное лечение, начиная с пробукола с последующим переходом на прием правастатина через 6 мес. Средние дозы антигипертензивных лекарственных средств на протяжении всего периода наблюдения за пациентами не изменялись. Анализ полученных данных показал, что терапия правастатином способствовала достоверному снижению уровня си­столического АД (САД) без статистически значимой динамики уровня ДАД (с 141,2/81,3 до 136,5/80,6 мм рт. ст; p<0,001 и p=0,499 для САД и ДАД соответственно). Применение пробукола не оказывало серьезного влияния на редукцию величины САД и ДАД (с 141,2/81,3 до 141,4/80,8 мм рт. ст.; p=0,832 и р=0,634 для САД и ДАД соответственно). При этом плазменный пул общего холестерина достоверно и сопоставимо снизился при применении обеих терапевтических стратегий. Вместе с тем уровень холестерина ЛПВП после лечения права­статином фактически не изменился, тогда как приводил к его редукции непосредственно пробукол.

L. Terzoli и соавторы (2002) считают, что применение статинов (правастатина в частности) хотя и ассоциируется с редукцией величины офисного и среднесуточного АД, однако этот эффект выражен меньше, чем реверсия плазменного пула холестерина. Исследователи провели 24-часовой мониторинг АД пациентам с АГ, которые никогда ранее не получали статины и имели плазменную концентрацию общего холестерина более 5,17 ммоль/л (200 мг/дл). Все пациенты были рандомизированы в группу статина (n=44) или контроля (n=18). Для проведения гиполипидемической терапии использовались симвастатин или правастатин в дозах 10–40 мг/сут, аторвастатин — 5–20 мг/сут, церивастатин — 0,2–0,4 мг/сут. Продолжительность наблюдения составила 2 мес. Исследователи разделяли пациентов на «податливых» (stronger responders) или «неподатливых» (weaker responders) к терапии статинами в зависимости от величины редукции плазменной концентрации общего холестерина более или менее 1,3 ммоль/л (50 мг/дл) соответ­ственно. Результаты показали, что в когорте «податливых» (n=27; редукция общего холестерина плазмы на 27%; p<0,01) имело место достоверное снижение величины среднесуточного САД и среднего дневного САД на 3,7 мм рт. ст. и 4,3 мм рт. ст. соответственно (p<0,01). Профиль ночного САД (2400–600) существенно не изменился. Эволюция ДАД на протяжении суток соответствовала тренду САД. У пациентов, отнесенных в группу «неподатливых» (n=17), редукция общего холестерина плазмы составила 15% (p<0,01) при отсутствии существенной динамики АД по данным суточного мониторирования. В контрольной группе пациентов не было обнаружено клинически значимой эволюции профиля АД и редукции уровня общего холестерина плазмы крови.

Таким образом, предварительные результаты ряда исследований свидетельствовали о том, что именно статины, а не гиполипидемические меро­приятия в целом приводят к редукции системного АД.

Более детально гипотеза о преимуществах применения статина в дополнении к различным стратегиям антигипертензивной терапии тестировалась в двух проектах: ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) и ASCOT (The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) (ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group, 2002a, b; Sever P.S. et al., 2001; 2003). Липидная ветвь исследования ALLHAT, как известно, не позволила в силу различных причин представить убедительные доказательства необходимости дополнительного применения правастатина у больных с АГ и мягкой гиперлипидемией. Обсуждался вопрос о недостатках дизайна исследования, существенных различиях исходного уровня ЛПНП у пациентов исследуемой и плацебо групп, а также о низкой приверженности больных к лечению статином. Тем не менее, ASCOT явился первым клиническим исследованием, в котором была доказана успешность сочетания антигипертензивных лекарственных средств и статина (аторвастатина) у больных­ с АГ.

Основной целью ASCOT было сравнение эффективности низких доз аторвастатина и плацебо в отношении комбинированной твердой конечной точки: количество нефатальных инфарктов миокарда и случаев фатальной ишемической болезни сердца у больных с хорошо контролируемой АГ с нормальным и умеренно повышенным уровнем липидов (общий холестерин ≤6,5 ммоль/л (≤250 мг/дл). В качестве вторичных конечных точек использовались показатель общей смертности, случаи фатального и нефатального инсульта и все коронарные события. Липидная ветвь ASCOT была завершена ранее запланированного 5-летнего срока, поскольку уже через 3,3 года было достигнуто 36% различие в частоте возникновения первичной твердой конечной точки в группе аторвастатина по сравнению с группой плацебо (относительный риск (ОР)=0,64, 95% доверительный интервал (ДИ) — 0,50–0,83; p=0,0005). Кроме того, была обнаружена 21% редукция всех кардиоваскулярных событий, включая реваскуляризационные процедуры (ОР=0,79, 95% ДИ — 0,69–0,90; p=0,0005), 29% снижение всех коронарных событий (ОР=0,71, 95% ДИ — 0,59–0,86; p=0,0005), и 27% редукция случаев фатального и нефатального мозгового инсульта (ОР=0,73, 95% ДИ — 0,56–0,96, p=0,024). Post-hoc-анализ позволил установить, что аторвастатин приводил к достоверной редукции первичной конечной точки на 35 и 37% в подгруппах пациентов с исходным уровнем общего холестерина менее и более 5,6 ммоль/л соответственно. При этом без­опасность аторвастатина была достаточно высока и не отличалась от плацебо. Необходимо отметить, что количество больных, которых необходимо лечить для предотвращения одного кардиоваскулярного события (number needed to treat/NNT) в исследовании ASCOT было таким же (NNT=45), как и в аналогичных испытаниях, таких как WOSCOPS (NNT=44), AFCAPS (NNT=49) и HPS (NNT=54).

Таким образом, результаты недавно завершенных исследований, и в первую очередь ASCOT, подтвердили предположение о том, что адекватный контроль за уровнем АД и липидным профилем плазмы может оказывать синергический эффект в отношении снижения кардиоваскулярной смертности. Этот вывод содержится и в рекомендациях Европейского общества по артериальной гипертензии (European Society of Hypertension/ESH) и Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology/ESC) (European Society of Hy­per­ten­sion — European Society of Cardiology Guidelines Com­mittee, 2003). Результаты ряда исследований, в том числе и ASCOT, свидетельствуют, что каждый пациент в возрасте до 80 лет с уровнем общего холесте­рина плазмы крови более 3,5 ммоль/л (>135 мг/дл), с величиной тотального 10-летнего кардиоваскулярного риска 20% и более должен получать статин. Широкое внедрение этих рекомендаций будет способствовать более эффективному лечению АГ и гиперлипидемии, а также существенной редукции глобального кардиоваскулярного риска в уязвимой популяции.

ПЕРСПЕКТИВЫ СОВМЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ АНТАГОНИСТОВ АТ1-РЕЦЕПТОРОВ И СТАТИНОВ У ПАЦИЕНТОВ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И ГИПЕРЛИПИДЕМИЕЙ

Предварительными исследованиями было установлено, что статины могут оказывать мягкий антигипертензивный и органопротекторный эффекты, ассоциированные с рядом различных механизмов, среди которых наибольшее значение имеют депрессия активности супероксиддисмутазы, повышение продукции и снижение деградации оксида азота, агонистический эффект в отношении PPARγ-рецепторов, блокада рецепторов к ангиотензину II, снижение активности эндотелина-1 и ингибирование Rho/Rho-киназы. Теоретически указанные выше механизмы органопротекции тесно сближают статины с одним из наиболее перспективных классов антигипертензивных лекарственных средств — антагонистами АТ1- рецепторов, для которых, в частности, описаны клинически значимые эффекты стимуляции PPARγ-рецепторов и ангиотензиновых рецепторов 2-го субтипа (Nickenig G., 2004).

В экспериментальных исследованиях установлено, что антагонист рецепторов ангиотензина ІІ (типа АТ1) лозартан в эксперименте на мышах продемонстрировал выраженные антипролиферативный и противовоспалительный эффекты при индуцированной диетой гиперхолестеринемии. При этом препарат редуцировал адгезию тромбоцитов и лейкоцитов к эндотелию посткапиллярных венул, существенным образом снижая интенсивность оксидантного стресса и экспрессии на поверх­ности эндотелия АТ1-рецепторов. Предполагают, что эти эффекты могут быть использованы при лечении АГ у пациентов с сопутствующей гиперлипидемией.

S. Rajagopalan и соавторы (2004) предположили, что комбинация статина и сартана может оказывать если не аддитивный, то хотя бы синергический эффект в отношении редукции уровня АД у пациентов с гиперлипидемией. В условиях двойного слепого рандомизированного 12-недельного исследования была оценена эффективность вальзартана (160 мг/сут) в монотерапии и комбинации с симвастатином в ранжированных дозах (20–80 мг/сут) у больных с АГ и сопутствующей гиперлипидемией. Первичной конечной точкой являлась динамика среднесуточного САД. В качестве вторичных конечных точек использовали динамику среднесуточного ДАД, эволюцию офисного АД, изменение пула холестерина ЛПНП. В исследовании приняли участие 404 пациента в возрасте старше 50 лет с величиной систолического АД 150–180 мм рт. ст. и плазменной концентрацией холестерина ЛПНП 130–180 мг/дл. Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в таблице.

Таблица
<Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование S. Rajagopalan и соавторов (2004

)

Критериями исключения являлись перенесенный инфаркт миокарда, манифестная сердечная недостаточность, клинические состояния, непо­средственно угрожающие жизни больного. Анализ полученных данных показал, что во всех трех исследуемых группах пациентов редукция среднесуточного САД носила сопоставимый характер (в среднем 9,2–9,3 мм рт. ст.). Не было обнаружено статистически значимой разницы между группами пациентов в отношении снижения величины среднесуточного ДАД. Вместе с тем вполне ожидаемым результатом явился достоверно больший регресс плазменного пула холестерина ЛПНП и концентрации С-реактивного протеина в когорте больных, получавших симвастатин в высокой дозе. Авторы пришли к заключению о том, что 12-недельное применение комбинации вальзартана и симвастатина не превосходит монотерапию вальзартаном по способности снижения уровня АД у больных с сопутствующей гиперлипидемией. Обе терапевтические стратегии хорошо переносимые. Вместе с тем комбинация статина и сартана оказывает более выраженный благоприятный эффект в отношении маркеров провоспалительной активации.

Таким образом, в отличие от результатов исследований ASCOT-LLA и USCD Statin Study, описанные выше данные выглядят несколько обескураживающими (Golomb B.A. et al., 2004; Poulter N., Sever P.S., 2004). Однако необходимо отметить, что авторы проекта использовали достаточно высокую дозу вальзартана (160 мг/сут) для пациентов с мягкой и умеренной АГ и на протяжении 12 нед наблюдения могли не зарегистрировать существенных различий между группами в динамике величины АД, поскольку в предшествующих исследованиях такие различия не превышали 5 мм рт. ст. для САД. Тем не менее, следует, вероятно, согласиться с мнением исследователей о том, что проведение достаточно объемного и специально спланированного исследования для уточнения вопроса о клиническом значении антигипертензивного эффекта статинов более чем необходимо и весьма своевременно.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, негативное влияние гиперлипидемии на эволюцию АГ имеет серьезное клиническое значение, а рутинное использование статинов может быть рассмотрено не только как элемент стратегии лечения пациента высокого риска, но и, возможно, как перспективный компонент реализации адекватного контроля за уровнем АД. Можно предположить, что благоприятное влияние статинов на выживаемость, в том числе и у пациентов с АГ, вероятно, опосредуется не только гиполипидемическими качествами этого класса веществ. Плео­тропные эффекты статинов, клиническое значение которых еще необходимо будет уточнить, по-видимому, могут оказывать дополнительное позитивное влияние на эволюцию АГ и прогноз.

ЛИТЕРАТУРА

• ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collabo­rative Research Group (2002a) Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA, 288(23): 2981–2997 (http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/288/23/2981).
• ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collabo­rative Research Group (2002b) Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patients randomized to prava­statin vs usual care: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT-LLT). JAMA, 288(23): 2998–3007 (http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/288/23/2998).
• Barreto-Filho J.A., Consolim-Colombo F.M., Guerra-Riccio G.M. et al. (2003) Hypercholesterolemia blunts forearm vasorelaxation and enhances the pressor response during acute systemic hypoxia. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 23(9): 1660–1666 (http://atvb.ahajournals.org/cgi/content/full/23/9/1660).
• Bragulat E., de la Sierra A., Antonio M.T., Coca A. (2001) Endothelial dysfunction in salt-sensitive essential hypertension. Hypertension, 37(2 Part 2): 444–448.
• Brett S.E., Ritter J.M., Chowienczyk P.J. (2000) Diastolic blood pressure changes during exercise positively correlate with serum cholesterol and insulin resistance. Circulation, 101(6): 611–615.
• Dahlof B. (2004) Implications of recent end-point trials on future management of hypertension and dyslipidaemia. Eur. Heart J. Suppl., 6(Suppl. G): G13–G17 (http://eurheartjsupp.oxfordjournals.org/cgi/content/full/6/suppl_G/G13).
• Downs J.R., Clearfield M., Weis S. et al. (1998) Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study/ JAMA, 279(20): 1615–1622 (http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/279/20/1615).
• Elijovich F., Laffer C.L. (2002) Participation of renal and circulating endothelin in salt-sensitive essential hypertension.­ J. Hum. Hypertens., 16(7): 459–467.
• European Society of Hypertension — European Society of Cardiology Guidelines Committee (2003) 2003 European Society of Hypertension — European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J. Hypertens., 21(6): 1011–1053.
• Ezzati M., Lopez A.D., Rodgers A. et al.; Comparative Risk Assessment Collaborating Group (2002) Selected major risk factors and global and regional burden of disease. Lancet, 360(9343): 1347–1360.
• Ferrier K.E., Muhlmann M.H., Baguet J.P. et al. (2002) Intensive cholesterol reduction lowers blood pressure and large artery stiffness in isolated systolic hypertension. J. Am. Coll. Cardiol., 39(6): 1020–1025.
• Goff D.C. Jr, Zaccaro D.J., Haffner S.M., Saad M.F.; Insulin Resistance Atherosclerosis Study (2003) Insulin sensitivity and the risk of incident hypertension: insights from the Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Diabetes Care, 26(3): 805–809.
• Golomb B.A., Ritchie J.B., Criqui M.H., Dimsdale J.E. (2004) Statins lower blood pressure: results from the USCD Statin Study. Circulation, 110: III-402, A1904.
• Haak T., Marz W., Jungmann E. et al. (1994) Elevated endothelin levels in patients with hyperlipoproteinemia. Clin. Invest., 72(8): 580–584.
• Hayakawa H., Raij L. (1999) Relationship between hypercholesterolaemia, endothelial dysfunction and hypertension. J. Hypertens., 17(5): 611–619.
• Heart Protection Study Collaborative Group (2002) MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet, 360(9326): 7–22.
• Ichiki T., Usui M., Kato M. et al. (1998) Downregulation of angiotensin II type 1 receptor gene transcription by nitric oxide. Hypertension, 31(1 Pt 2): 342–348.
• Ikeda T., Sakurai J., Nakayama D. et al. (2004) Pravastatin has an additional depressor effect in patients undergoing long-term treatment with antihypertensive drugs. Am. J. Hypertens., 17(6): 502–506.
• John S., Delles C., Klingbeil A.U. et al. (1999) Low-density lipoprotein-cholesterol determines vascular responsiveness to angiotensin II in normocholesterolaemic humans. J. Hypertens., 17(12 Pt 2): 1933–1939.
• Kannel W.B. (2000) Risk stratification in hypertension: new insights from the Framingham Study. Am. J. Hypertens., 13(1 Pt 2): 3S–10S.
• Kavey R.E., Kveselis D.A., Gaum W.E. (1997) Exaggerated blood pressure response to exercise in children with increased low-density lipoprotein cholesterol. Am. Heart J., 133(2): 162–168.
• Kotchen T.A., Talwalkar R.T. (1981) Increased enzymatic activity of renin and hyperlipidemia. Am. J. Physiol., 240(1): E60–E64.
• Lijnen P., Echevaria-Vazquez D., Petrov V. (1996) Influence of cholesterol-lowering on plasma membrane lipids and function. Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol., 18(2): 123–136.
• Lijnen P., Petrov V. (1995) Cholesterol modulation of transmembrane cation transport systems in human erythrocytes. Biochem. Mol. Med., 56(1): 52–62.
• Liu J., Heikkila P., Meng Q.H. et al. (2000) Expression of low and high density lipoprotein receptor genes in human adrenals. Eur. J. Endocrinol., 142(6): 677–682.
• Mangieri E., Tanzilli G., Barilla F. et al. (1998) Handgrip increases endothelin-1 secretion in normotensive young male offspring of hypertensive parents. J. Am. Coll. Cardiol., 31(6): 1362–1366.
• Mathew V., Cannan C.R., Miller V.M. et al. (1997) Enhanced endothelin-mediated coronary vasoconstriction and attenuated basal nitric oxide activity in experimental hypercholesterolemia. Circulation, 96(6): 1930–1936.
• Meyer G., Merval R., Tedgui A. (1996) Effects of pressure-induced stretch and convection on low-density lipoprotein and albumin uptake in the rabbit aortic wall. Circ. Res., 79(3): 532–540.
• Miller M.A., Sagnella G.A., Markandu N.D., Mac­Gre­gor G.A. (1993) Determinants of platelet intracellular free calcium in essential hypertension and effect of stimulation by arginine vasopressin. Am. J. Hypertens., 6(3 Pt 1): 209–216.
• Neaton J.D., Wentworth D. (1992) Serum cholesterol, blood pressure, cigarette smoking, and death from coronary heart disease. Overall findings and differences by age for 316,099 white men. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Arch. Intern. Med., 152(1): 56–64.
• Nickenig G. (2004) Should angiotensin II receptor blockers and statins be combined? Circulation, 110(8): 1013–1020 (http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/110/8/1013).
• Poch E., Gonzalez D., Giner V. et al. (2001) Molecular basis of salt sensitivity in human hypertension. Evaluation of rennin-angiotensin-aldosterone system gene polymorphisms. Hypertension, 38(5): 1204–1209.
• Poulter N., Sever P.S. (2004) Do statins lower blood pressure? Evidence from the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial — Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA). Circulation, 110: III-402, A1905.
• Rajagopalan S., Zannad F., Radauceanu A., Pitt B. (2004) A multicenter double-blind randomized controlled trial of a statin + angiotensin receptor blockade combination in patients with hypertension and concomitant hyperlipidemia. Circulation, 110: III-402, A1906.
• Rudnichi A., Safar M., Asmar R. et al. (1998) Prevalence of cardiovascular risk factors in a French population. J. Hypertens. Suppl., 16(1): S85–S90.
• Sacks F.M., Pfeffer M.A., Moye L.A. et al. (1996) The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators. N. Engl. J. Med., 335(14): 1001–1009 (http://content.nejm.org/cgi/content/full/335/14/1001).
• Sever P.S., Dahlof B., Poulter N.R. et al. (2001) Rationale, design, methods and baseline demography of participants of the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. ASCOT investigators. J. Hypertens., 19(6): 1139–1147.
• Sever P.S., Dahlof B., Poulter N.R. et al.; ASCOT investigators (2003) Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial — Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet, 361(9364): 1149–1158.
• Shepherd J., Cobbe S.M., Ford I. et al. (1995) Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N. Engl. J. Med., 333(20): 1301–1307 (http://content.nejm.org/cgi/content/full/333/20/1301).
• Smilde T.J., van Wissen S., Wollersheim H. et al. (2001) Effect of aggressive versus conventional lipid lowering on atherosclerosis progression in familial hypercholesterolemia (ASAP): a prospective, randomized, double-blind trial. Lancet, 357(9256): 577–581.
• Sposito A.C. (2004) Emerging insights into hypertension and dyslipidaemia synergies. Eur. Heart J. Suppl., 6(Suppl. G): G8–G12 (http://eurheartjsupp.oxfordjournals.org/cgi/content/full/6/suppl_G/G8).
• Sposito A.C., Mansur A.P., Coelho O.R. et al. (1999) Additional reduction in blood pressure after cholesterol-lowering treatment by statins (lovastatin or pravastatin) in hypercholesterolemic patients using angiotensin-converting enzyme inhibitors (enalapril or lisinopril). Am. J. Cardiol., 83(10): 1497–1499, А8.
• Straznicky N.E., Howes L.G., Lam W., Louis W.J. (1995) Effects of pravastatin on cardiovascular reactivity to norepinephrine and angiotensin II in patients with hypercholesterolemia and systemic hypertension. Am. J. Cardiol., 75(8): 582–586.
• Sung B.H., Izzo J.L. Jr, Wilson M.F. (1997) Effects of cholesterol reduction on BP response to mental stress in patients with high cholesterol. Am. J. Hypertens., 10(): 592–599.
• Taddei S., Virdis A., Mattei P. et al. (1992) Endothelium-dependent forearm vasodilation is reduced in normotensive subjects with familial history of hypertension. J. Cardiovasc. Pharmacol., 20(Suppl. 12): S193–S195.
• Takemoto M., Egashira K., Usui M. et al. (1997) Important role of tissue angiotensin-converting enzyme activity in the pathogenesis of coronary vascular and myocardial structural changes induced by long-term blockade of nitric oxide synthesis in rats. J. Clin. Invest., 99(2): 278–287.
• Terzoli L., Raco R., Mircoli L., Ferrari A.U. (2002) Lowering of ambulatory and daytime (but not clinic and night time) blood pressure by statin treatment. In: Abstracts of Hypertension Prague 2002 — Joint 19th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension and 12th European Meeting on Hypertension, June 23–27, 2002, Prague, Czech Republic, AP1034.
• The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group (1998) Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N. Engl. J. Med., 339(19): 1349–1357 (http://content.nejm.org/cgi/content/full/339/19/1349).
• The Scandinavian Simvastatin Survival Study (1994) Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet, 344(8934): 1383–1389.
• Thomas F., Rudnichi A., Bacri A.M. et al. (2001) Cardiovascular mortality in hypertensive men according to presence of associated risk factors. Hypertension, 37(5): 1256–1261.
• Trochu J.N. (2004) Should statins be part of the treatment of heart failure? Ann Cardiol Angeiol (Paris), 53(4): 209–216.
• Weinehall L., Ohgren B., Persson M. et al. (2002) High rema­ining risk in poorly treated hypertension: the ‘rule of halves’ still exists. J. Hypertens., 20(10): 2081–2088.
• Whelton S.P., Chin A., Xin X., He J. (2002) Effect of aerobic exercise on blood pressure: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Ann. Intern. Med., 136(7): 493–503.
• Zanchetti A., Crepaldi G., Bond M.G. et al.; PHYLLIS Investigators (2004) Different effects of antihypertensive regimens based on fosinopril or hydrochlorothiazide with or without lipid lowe­ring by pravastatin on progression of asymptomatic carotid atherosclerosis: principal results of PHYLLIS — a randomized double-blind trial. Stroke, 35(12): 2807–2812 (http://stroke.ahajournals.org/cgi/content/full/35/12/2807).
• Zhou Q., Jimi S., Smith T.L., Kummerow F.A. (1991) The effect of cholesterol on the accumulation of intracellular calcium. Biochim. Biophys. Acta, 1085(1): 1–6.

О.Є. Березін