Стресова гіперглікемія та активація системного запалення як складові розвитку гострої серцевої недостатності у пацієнтів із гострим інфарктом міокарда з елевацією сегмента ST і збереженою фракцією викиду лівого шлуночка

1 березня 2013
1909
Резюме

У дослідження включено 528 хворих на гострий інфаркт міокарда (ГІМ) з елевацією сегмента ST та фракцією викиду (ФВ) лівого шлуночка (ЛШ) >40% (середній вік — 55,35±0,43 року). Залежно від наявності симптомів гострої серцевої недостатності (ГСН) пацієнтів розподілено на дві групи: 1-ша група (n=158) — з ознаками ГСН (Killip II–III) на 1-шу добу захворювання; 2-га група (n=370) — без проявів ГСН. У хворих 1-ї групи виявлено достовірно вищий рівень глікемії на 1-шу добу ГІМ (7,63±0,21 проти 7,28±0,14 ммоль/л; р<0,05). Глікемія на 3-тю добу ГІМ мала кореляцію з розмірами некрозу міокарда (r=0,230; p=0,025), кількістю лейкоцитів у периферичній крові на 3-тю добу ГІМ (r=0,117; p=0,034) і вираженістю симптомів ГСН на 1-шу добу ГІМ за класифікацією Killip (r=0,116; p=0,029). У хворих 1-ї групи виявляється підвищення рівня лейкоцитів у периферичній крові порівняно із 2-ю групою на 3-тю добу ГІМ (8,85±0,24 проти 8,30±0,16 ·109/л; р6 мкмоль/л) зниження С-реактивного білка з 1-ї на 10-ту добу ГІМ у хворих 1-ї групи є маркером розвитку серцево-судинної смерті у віддалений період після інфаркту міокарда (відношення шансів [95% довірчий інтервал]=12,91 [1,59–14,92]; p=0,017). Виявилося також, що підвищення рівня фактора некрозу пухлини-α на 1-шу добу ГІМ пов’язано з розвитком ранньої пост­інфарктної стенокардії у хворих на ГІМ з елевацією сегмента ST на електрокардіограмі (ЕКГ) зі збереженою систолічною функцією ЛШ. Отримані дані свідчать про взаємозв’язок між розміром некрозу міокарда, активацією системного запалення, гіперглікемією та вираженістю симптомів ГСН у пацієнтів із ГІМ з елевацією сегмента ST на ЕКГ зі збереженою систолічною функцією ЛШ.

Вступ

Незважаючи на значний прогрес у лікуванні пацієнтів із гострим інфарктом міокарда (ГІМ) з елевацією сегмента ST, це захворювання досить часто супроводжується розвитком ускладнень як в госпітальний, так і у віддалений період. Одним із найбільш розповсюджених ускладнень ГІМ є синдром гострої серцевої недостатності (ГСН). ГСН часто ускладнює перебіг захворювання навіть після успішно проведеної реперфузії міокарда і є одним із провідних факторів ризику, який негативно впливає на якість життя та виживаність хворих після інфаркту міокарда (ІМ) (Spencer F.A. et al., 2002; Santoro G.M. et al., 2008). За даними реєстрів та клінічних досліджень, наявність ГСН у пацієнтів з ІМ пов’язана з підвищенням летальності з серцево-судинних причин від 10 до 30% протягом 1 року (McMurray J.J. et al., 2008; Savic L. et al., 2010; Mc­Manus D.D. et al., 2011).

Відомо, що розвиток симптомів ГСН не завжди пов’язаний зі зниженням систолічної функції лівого шлуночка (ЛШ), а часто спостерігається у хворих зі збереженою функцією ЛШ. Загалом хворі на ГІМ зі збереженою систолічною функцією ЛШ мають кращий прогноз порівняно із пацієнтами зі зниженою систолічною функцією (Grigorian Shamagian L. et al., 2005). На відміну від хворих із порушеною систолічною функцією ЛШ, у яких ГСН традиційно характеризується швидким наростанням симптомів порушення насосної функції серця, зниженням серцевого викиду та розвитком недостатньої перфузії тканин та органів, при відносно збереженій систолічній функції ЛШ клінічні прояви ГСН зумовлені іншими факторами, такими як діастолічна дисфункція, формування рестриктивного типу гемодинаміки, підвищення тиску в легеневих капілярах (Nieminen M.S. et al., 2006).

Дані реєстрів та клінічних досліджень свідчать про негативний вплив різноманітних факторів, які часто взаємопов’язані та взаємозумовлені, серед яких стресова гіперглікемія та активація системного запалення займають особливе місце (Suleiman M. et al., 2006; Smit J.J. et al., 2008; Monteiro S. et al., 2010; Pres D. et al., 2010; Liu Y. et al., 2012). E. Corrada та співавторами (2008) продемонстровано, що наявність стресової гіперглікемії у пацієнтів із ГІМ без цукрового діабету, в яких було проведено первинні перкутанні втручання, є незалежним маркером розвитку негативних наслідків ІМ протягом 6 міс (смерть від серцево-судинних причин, рецидив або повторний ІМ, постінфарктна стенокардія, серцева недостатність (СН)) поряд із іншими факторами: класом ГСН за Killip, активацією системного запального процесу (за показниками кількості лейкоцитів та рівнем високочутливого (high-sensitivity/hs) С-реактивного білка (СРБ)) і підвищенням рівня креатиніну. Активація системного запалення і розвиток гіперглікемії, можуть бути вторинно пов’язані із розміром ушкодження міокарда або мати самостійний вплив на перебіг ІМ і зумовлювати розвиток мікросудинної обструкції після проведення реперфузії міокарда, порушення контрактильної функції ЛШ (Høfsten D.E. et al., 2009; Jensen C.J. et al., 2011).

На жаль, у пацієнтів із ГІМ з елевацією сегмента ST та збереженою фракцією викиду (ФВ) ЛШ значення вищезазначених факторів та їх взаємозв’язки недостатньо висвітлені в сучасній літературі. Тому в проведеному нами дослідженні вивчали рівень глікемії та маркерів системного запалення у пацієнтів із ГІМ з елевацією сегмента ST без систолічної дисфункції ЛШ залежно від наявності синдрому ГСН в 1-шу добу ГІМ.

Об’єкт і методи дослідження

У дослідженні проведено ретроспективний аналіз бази даних пацієнтів із ГІМ, які перебували на стаціонарному лікуванні у відділенні реанімації та інтенсивної терапії Державної установи «Національний науковий центр «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска НАМН України» протягом 1995–2009 рр., та проспективне спостереження за віддаленими наслідками захворювання.

Основними критеріями включення в дослідження були: ГІМ з елевацією сегмента ST на електрокардіограмі (ЕКГ), підтвердження діагнозу ГІМ на підставі клінічних, електрокардіографічних та лабораторних критеріїв згідно з рекомендаціями Європейського товариства кардіологів, госпіталізація протягом перших 24 год від розвитку симптомів захворювання, ФВ ЛШ >40% на 1-шу добу ГІМ. Використовували такі критерії виключення: пізня госпіталізація хворих (>24 год від розвитку симптомів ГІМ), смерть у 1-шу добу ГІМ, тромбоемболія легеневої артерії, ексудативний перикардит, виражена печінкова чи ниркова недостатність, онкологічні захворювання.

У дослідження включено 528 пацієнтів із ГІМ, середній вік яких становив 55,35±0,43 року. Більшість (n=475) становили чоловіки. Час від розвитку симптомів ГІМ до госпіталізації — 4,76±0,30 год. Залежно від наявності симптомів ГСН пацієнтів було розподілено на дві групи: 1-ша група (n=158) — хворі з ФВ >40% та з ознаками ГСН (Killip II–IІІ) на 1-шу добу захворювання; 2-га група (n=370) — хворі з ФВ >40% та без проявів ГСН.

Характеристику пацієнтів за демографічними, анамнестичними даними, часом від розвитку симптомів захворювання та інструментальними показниками наведено у табл. 1.

Таблиця 1 Клініко-анамнестичні та гемодинамічні характеристики пацієнтів із ГІМ
Показник 1-ша група (n=158) 2-га група (n=370)
Вік, років (M±m) 57,78±0,76*** 54,29±0,52
Чоловіча стать, n (%) 141 (89,24) 334 (90,27
Індекс маси тіла >30 кг/м2, n (%) 36 (22,78) 95 (25,68)
Куріння, n (%) 78 (49,37) 187 (50,54)
Стабільна стенокардія в анамнезі, n (%) 64 (40,51) 125 (33,78)
Постінфарктний кардіосклероз, n (%) 19 (12,03) 43 (11,62)
Хронічна серцева недостатність в анамнезі, n (%) 15 (9,49) 48 (12,97)
Артеріальна гіпертензія, n (%) 85 (53,80) 194 (52,43)
Цукровий діабет, n (%) 10 (6,33) 34 (9,19)
Час від розвитку симптомів до госпіталізації, год (M±m) 4,40±0,43 4,92±0,39
Час до проведення реперфузії, год (M±m) 3,32±0,10 3,54±0,16
Передня локалізація ГІМ, n (%) 95 (60,13)*** 164 (44,32)
Частота серцевих скорочень (при госпіталізації), уд./хв (M±m) 73,66±1,33 73,39±0,76
Систолічний артеріальний тиск, мм рт. ст. (M±m) 125,99±2,33** 131,87±1,43
Діастолічний артеріальний тиск, мм рт. ст. (M±m) 79,03±1,35** 83,47±0,82
ФВ ЛШ (1-ша доба) (M±m) 47,85±0,45* 50,49±0,37
ФВ ЛШ (10-та доба) (M±m) 48,38±0,76* 50,30±0,45
*Достовірність p<0,05; **достовірність p<0,01; ***достовірність p<0,001.

При вивченні характеристик хворих із ГІМ з елевацією сегмента ST на ЕКГ, в яких систолічна функція ЛШ не була порушена (ФВ ЛШ >40%), але реєструвалася ГСН (Killip II–IІІ) на 1-шу добу, виявилося, що ці хворі були достовірно старші порівняно із хворими без ГСН (57,78±0,76 проти 54,29±0,52 року; р<0,001) (див. табл. 1). Обстежені хворі не відрізнялися за статтю, анамнестичними характеристиками, розповсюдженістю цукрового діабету та за часом від розвитку симптомів ГІМ до госпіталізації. У пацієнтів 1-ї групи артеріальний тиск та ФВ ЛШ були достовірно нижчими, ніж у 2-й групі.

Хворі отримували стандартну терапію згідно з чинними рекомендаціями Європейського товариства кардіологів та Асоціації кардіологів України (van de Werf F. et al., 2008). Слід зазначити, що загальна частота застосування реперфузійних методик в обох групах достовірно не відрізнялася (74,05% у 1-й групі та 67,57% — у 2-й групі). Пацієнти із ГСН частіше отримували терапію інгібіторами ангіо­тензинперетворювального ферменту (77,22 проти 63,24%; p<0,05), петльовими діуретиками (22,15 проти 7,03%; p<0,05) і антагоністами альдостерону (23,42 проти 7,84%; p<0,05). Частота застосування блокаторів бета-адренорецепторів (97,47 та 97,84%), холестеринзнижувальних препаратів (43,67 та 44,86%) та ацетилсаліцилової кислоти (90,51 та 89,46%) у групах не відрізнялася.

У всіх хворих проведено аналіз клініко-анамнестичних характеристик. Дані лабораторних загальноклінічних та біохімічних досліджень крові оцінювалися на 1-шу, 3-тю і 10-ту добу ГІМ.

Визначення рівня глюкози проводилося з використанням реагентів фірми «Cormay» та «BioSystems» на напівавтоматичному біохімічному аналізаторі.

Вивчалися дані серійного визначення активності сироваткової креатинфосфокінази (КФК) та МВ-фракції КФК, яке проводилося у 215 хворих з інтервалом в 4 год протягом перших 2–4 діб захворювання, залежно від часу нормалізації ферментемії МВ-КФК та КФК.

Кількість лейкоцитів у периферичній крові на 1-шу добу ІМ вивчали у 516 хворих (9,61±0,14 · 109/л), у 399 хворих — на 3-тю добу (8,49±0,14 · 109/л) та на 10-ту добу у 343 хворих (7,56±0,12 · 109/л).

Рівні СРБ оцінено у 224 хворих на 1-шу добу ГІМ (25,32±1,29 мг/л) та у 190 хворих — на 10-ту добу ІМ (11,00±0,61 мг/л). Рівень СРБ визначали імунотурбодиметричним методом (Becker W. et al., 1968) з використанням діагностичного набору «Cormay» (Польща) за допомогою багатофункціонального біохімічного аналізатора.

Фактор некрозу пухлини (ФНП)-α було визначено на 1-шу добу ГІМ у 116 хворих (65,96±7,14 пг/л) та на 10-ту добу — у 90 хворих (72,45±12,69 пг/л). Визначення рівня ФНП-α проводили на напівавтоматичному імунологічному фотометрі твердофазним імуноферментним методом з використанням набору реагентів «Pro Con ФНП-α» (Росія).

Показники серцевої гемодинаміки оцінювали за допомогою двомірного ехокардіографа «MEDISON SonoAce 9900» (Корея) в динаміці протягом перших 10 діб ГІМ.

Результати тривалого спостереження оцінювалися протягом 3 років від моменту включення в дослідження. Аналізували кінцеві точки — серцево-судинну смерть (ССС) та розвиток повторного ІМ. Дані про наслідки ГІМ і розвиток ускладнень у віддалений період були доступні для аналізу у 451 (85,42%) хворого. Протягом 3 років спостереження повторний ІМ розвинувся у 42 (9,31%) хворих, ССС зареєстровано у 32 (7,10%) випадках.

Статистичний аналіз проведено за допомогою програми «SPSS 11.0» з використанням теста Фішера, χ2-теста Мантел — Хенсела, непараметричного теста Уїлкоксона, теста Манна — Уїтні, непараметричного кореляційного аналізу Спірмена, аналізу виживання Каплана — Мейєра та лог-ранк тесту, покрокового регресійного аналізу Кокса. Критерієм достовірності відмінностей вважався p<0,05.

Результати та їх обговорення

Показники глікемії в 1-й групі порівняно із 2-ю групою були вищими на 1-шу добу (7,63±0,21 проти 7,28±0,14; р=0,044) і достовірно не відрізнялися на 3-тю добу ГІМ (табл. 2). Таке невелике підвищення глюкози найбільш вірогідно є «стресовим». Відомо, що «стресова» гіперглікемія корелює із розміром некрозу міокарда, конт­рактильною функцією ЛШ та розвитком мікроваскулярної обструкції (Jensen C.J. et al., 2011). За даними публікацій, гіперглікемія у пацієнтів із ГІМ з елевацією сегмента ST, в яких рівень глікованого гемоглобіну в межах норми (що свідчить про гострий, або «стресовий» характер гіперглікемії), пов’язана із несприятливим перебігом госпітального періоду ГІМ (Hadjadj S. et al., 2004; Liu Y. et al., 2012).

Таблиця 2 Оцінка лабораторних показників у пацієнтів із ГІМ з елевацією сегмента ST залежно від наявності ГСН
Показник 1-ша група 2-га група
n M±m n M±m
Глюкоза (1-ша доба), ммоль/л 154 7,63±0,21* 362 7,28±0,14
Глюкоза (3-тя–10-та доба), ммоль/л 129 5,59±0,12# 303 5,80±0,46
Лейкоцити (1-ша доба), · 109 155 9,91±0,28 361 9,48±0,16
Лейкоцити (3-тя доба), · 109 127 8,85±0,24* 272 8,30±0,16
Лейкоцити (10-та доба), · 109 107 7,52±0,21 235 7,57±0,15
ФНП-α (1-ша доба) 38 67,37±15,02 78 75,90±13,31
ФНП-α (10-та доба) 31 71,23±18,93 59 73,81±16,96
Інтерлейкін-6 (1-ша доба), пкг/л 17 7,82±1,68 38 7,89±0,95
Інтерлейкін-6 (10-та доба), пкг/л 9 8,77±2,23 17 8,79±0,87
СРБ (1-ша доба), ммоль/л 78 29,44±2,54* 156 22,28±1,40
СРБ (10-та доба), ммоль/л 67 11,52±1,13 123 10,48±0,84
МВ-КФК (максимальний рівень), мкат/л 73 0,26±0,01** 142 0,22±0,01
Маса некротизованого міокарда, г/екв 73 91,09±8,92** 142 70,93±3,45
*Достовірність p<0,05; **достовірність p<0,01; #достовірність p<0,1 (тенденція).

У сучасних наукових дослідженнях наводяться різні рівні показників глюкози крові при госпіталізації з приводу ГІМ, які асоціюються з високим ризиком ускладнень госпітального періоду ГІМ та з несприятливими віддаленими наслідками ІМ. За результатами клінічного дослідження EPHESUS виявлено незалежний негативний вплив низьких (<4,5 ммоль/л) та високих (>8,3 ммоль/л) рівнів глікемії при госпіталізації з приводу ГІМ на загальну смертність протягом тривалого спостереження (відповідно до співвідношення ризиків (СР) [95% довірчий інтервал (ДІ)]=1,38 [1,06–1,81] та СР [95% ДІ]=1,52 [1,27–1,83]) (Ukena C. et al., 2012). Інший метааналіз виявив, що невелике стресове підвищення рівня глюкози (>6,1 ммоль/л) у хворих на ІМ без цукрового діабету призводило до майже чотирикратного зростання ризику смерті (СР [95% ДІ]=3,9 [2,9–5,4]), СН, кардіогенного шоку (Capes S.E. et al., 2000). Інші автори показали, що поруч із такими факторами ризику, як клас ГСН за Killip, високий рівень тропоніну І, вік старше 72 років, навіть нижчий рівень глюкози при госпіталізації є маркером підвищеного ризику госпітальної летальності та ССС у віддалений період після ІМ (Monteiro S. et al., 2010).

За нашими даними рівень глюкози на 1-шу добу ГІМ не був достовірним маркером ризику ускладнень госпітального та віддаленого періоду у хворих 1-ї та 2-ї груп. Натомість у хворих 2-ї групи, в яких перебіг ГІМ ускладнився розвитком ГСН після 1-ї доби і довготривалою її реєстрацією (до 10-ї доби ІМ), рівень глюкози на 3-тю добу ІМ був достовірно вищим (9,56±2,76 проти 5,9±0,46 ммоль/л у хворих без ГСН). Встановлено також, що у хворих із ФВ ЛШ >40% рівень глюкози на 3-тю добу ГІМ корелює з розміром некрозу міокарда, який визначався за методом серійного вимірювання МB-КФК (r=0,230; p=0,025; n=215) і також достовірно корелює із вираженістю симптомів ГСН на 1-шу добу ГІМ за класифікацією Killip (r=0,116; p=0,029) і кількістю лейкоцитів у периферичній крові на 3-тю добу ГІМ (r=0,117; p=0,034).

За даними наукових досліджень останніх років, кількість лейкоцитів у периферичній крові після проведення реперфузійної терапії у пацієнтів із ГІМ корелює з показниками міокардіальної перфузії, систолічною функцією ЛШ у госпітальний та віддалений період, та є предиктором несприятливих віддалених наслідків ІМ (Пархоменко О.М. та співавт., 2008; He R. et al., 2012).

За нашими даними, у хворих на ГІМ зі збереженою ФВ ЛШ кількість лейкоцитів на 1-шу добу ГІМ не відрізнялася залежно від наявності ГСН (див. табл. 2) і слабо корелювала із розміром некрозу міокарда (r=0,117; p=0,032), часом нормалізації рівня МВ-КФК (r=0,156; p=0,024), ФВ ЛШ на 3-тю добу ГІМ (r=–0,212; p=0,016) та відсотком підвищення кінцевого діастолічного індексу ЛШ на 10-ту добу ГІМ, тобто розвитком ранньої післяінфарктної дилатації ЛШ (r=0,151; p=0,002).

У хворих 1-ї групи показники кількості лейкоцитів на 3-тю добу були вищими, ніж у хворих 2-ї групи (8,85±0,24 проти 8,30±0,16 · 109/л; р<0,05). У пацієнтів 2-ї групи із ускладненим перебігом ГІМ та розвитком ГСН на 10-ту добу кількість лейкоцитів є також значно вищою, ніж у хворих без ГСН (7,53±0,15 проти 10,20±0,98 · 109/л; р<0,05).

За даними кореляційного аналізу, достовірна кореляція між кількістю лейкоцитів та відсотком приросту кінцево-діастолічного індексу (КДІ) ЛШ зберігається як на 3-тю (r=0,131; p=0,023), так і на 10-ту добу ГІМ (r=0,127; p=0,043), що ілюструє зв’язок тривалої наявності або розвитку ГСН на 10-ту добу ГІМ у хворих із вищим рівнем лейкоцитозу і раннім постінфаркт­ним ремоделюванням ЛШ.

При вивченні маркерів активації системного запального процесу у хворих на ГІМ зі збереженою ФВ ЛШ виявлено, що рівень ФНП-α був достовірно вищим у пацієнтів із розвитком ішемічних ускладнень ГІМ. Так, у хворих 1-ї групи, в яких госпітальний перебіг ІМ ускладнився ранньою пост­інфарктною стенокардією (РПІС), спостерігався приріст рівня ФНП-α з 1-ї на 10-ту добу ГІМ, який у середньому становив 44,25±30,42 пкмоль/л, в той час, як у пацієнтів без РПІС показники ФНП-α значно не змінювалися (приріст рівня ФНП-α — 9,26±13,35 пкмоль/л; р<0,05). У 2-й групі рівень ФНП-α був достовірно вищим у пацієнтів із РПІС у госпітальний період ГІМ (125,06±44,99 проти 72,54±13,84; р<0,05). Рівень ФНП-α >92 пкмоль/л має 80% чутливості та 63% специфічності як маркер розвитку РПІС (площа під ROC-кривою 0,78 [0,63 0,93]; p=0,037). При виявленні ФНП-α >92 пкмоль/л на 1-шу добу ГІМ у хворих 2-ї групи РПІС спостерігалася в 7,6 раза частіше (відношення шансів (ВШ) [95% ДІ]=7,63 [1,14–30,63]; p=0,035).

У попередніх дослідженнях також виявлено вплив підвищення ФНП-α на реєстрацію РПІС, розвиток шлуночкових тахіаритмій у хворих із елевацією сегмента ST (Irwin M.W. et al., 1999), але у пацієнтів зі збереженою систолічною функцією ЛШ з/без ГСН-даних про негативний вплив ФНП-α на розвиток РПІС як у вітчизняній, так і в зарубіжній літературі, опубліковано не було.

ФНП-α є одним із провідних прозапальних цитокінів, який є медіатором запалення та стимулює міграцію лейкоцитів в ділянку ушкодження та їх адгезію до ендотелію судин (Irwin M.W. et al., 1999). ФНП-α продукується низкою різноманітних клітин, серед яких макрофаги, клітини гладких м’язів, ендотелію. В умовах розвит­ку коронарного тромбозу підвищується експресія m-РНК ФНП-α, кількість ФНП-α в ділянці ушкодження атеросклеротичної бляшки, а також кількість (ФНП-α)- перетворювального ензиму, знижується кількість протизапального регуляторного цитокіну — інтерлейкіну-10 (Satoh M. et al., 2008). Тобто виникає дисбаланс рівня цитокінів, і надмірна продукція ФНП-α може призводити до подальшого ушкодження клітин ендотелію судин, нестабільності атеросклеротичної бляшки, яка зумовлює зростання частоти розвитку ішемічних подій у хворих із високим рівнем ФНП-α в ранній постінфарктний період та у віддалений період після ІМ (Ridker P.M. et al., 2000; Gonzalvez M. et al., 2007).

Протягом останніх років з’явилися дані про двояку роль ФНП-α. Є дані про кореляцію рівня ФНП-α із контрактильною дисфункцією міокарда, постінфарктним ремоделюванням ЛШ, тригерами яких є механізми, пов’язані з надмірною активацією локального запального процесу в міокарді, деградацією клітинного матриксу та колагену, підвищеною активацією металопротеаз та розвитком апоптозу (Gao Q. et al., 2005; Skyschally A. et al., 2007), що пояснює негативне значення підвищення рівня цього цитокіну. Але в деяких дослідженнях не підтверджено достовірного впливу високих рівнів ФНП-α на довготривалий прогноз (Prondzinsky R. et al., 2012). Існують припущення, що з іншого боку, підвищення рівня ФНП-α може бути проявом активації кардіопротекторних механізмів та процесу загоєння ушкодженого міокарда, серед яких є зменшення кальційзалежного набряку мітохондрій кардіоміоцитів (Sun M. et al., 2004; Moro C. et al., 2007).

При вивченні взаємозв’язків показників рівня СРБ із розвитком ускладнень в госпітальний та віддалений період після ІМ з елевацією сегмента ST у хворих без вираженої систолічної дисфункції ЛШ виявлено, що на 1-шу добу ГІМ рівень СРБ був вищим у 1-й групі, порівняно із 2-ю групою (відповідно 29,44±2,54 мг/л проти 22,28±1,40 мг/л; р=0,015) (див. табл. 2).

Вищий рівень СРБ відображає вираженість активації резорбційно-некротичного синдрому та системного запального процесу і також може бути пов’язаний із більшим ушкодженням міокарда в 1-й групі хворих. Але на сьогодні узгодженої думки про кореляцію рівня СРБ із розмірами некрозу міокарда, погіршенням міокардіальної перфузії немає (Takahashi T. et al., 2003; Celik T. et al., 2005; Hoffmann R. et al., 2006; Kitsis R.N., Jialal I., 2006; Niccoli G. et al., 2007; Smit J.J. et al., 2008). СРБ — білок гострої фази запалення, який швидко опосередковано реагує через систему комплементу на запальні стимули і також зумовлює самостійний вплив на процеси дестабілізації атеросклеротичної бляшки, на тромбоутворення і ремоделювання ЛШ у хворих на ГІМ (Takahashi T. et al., 2003; Celik T. et al., 2005). Підвищення рівня СРБ пов’язане зі значним ризиком розвитку СН в постінфарктний період та з високим рівнем летальності (Berton G. et al., 2003; Suleiman M. et al., 2003; Vrsalovic M. et al., 2012). Отримані нами дані про кореляцію між рівнем СРБ на 3-тю–10-ту добу ГІМ із приростом КДІ ЛШ в ранній постінфаркт­ний період також свідчать про негативний вплив активації системного запалення на процеси загоєння міокарда та на розвиток раннього постінфарктного ремоделювання.

При вивченні взаємозв’язку між показниками системного запалення та настанням смерті від ССС і повторним ІМ протягом 3 років після ГІМ виявилося, що показники лейкоцитозу не були достовірним маркером ризику несприятливих віддалених наслідків захворювання в обох групах.

Важливим результатом дослідження було виявлення такого предиктора ризику ССС, як відсутність значної динаміки рівня СРБ з 1-ї на 10-ту добу ГІМ. У хворих 1-ї групи із проявами ГСН на 1-шу добу ГІМ відсутність зниження рівня СРБ з 1-ї на 10-ту добу захворювання була достовірним фактором ризику ССС потягом 3 років після перенесеного ІМ. У хворих 1-ї групи, які померли протягом 3 років після ІМ, зниження рівня СРБ на 10-ту добу ГІМ від висхідного становило 1,38±1,01 ммоль/л порівняно із вираженим зниженням СРБ на 20,88±3,26 ммоль/л у хворих, які вижили протягом 3 років після ІМ (р=0,018). За аналізом ROC-кривих показник динаміки зниження рівня СРБ мав високу чутливість (90%) та задовільну специфічність (75%) у виявленні хворих із високим ризиком ССС протягом 3 років після ІМ (площа під ROC-кривою [95% ДІ]=0,83 [0,70–0,95]; p=0,018). При зниженні СРБ на 10-ту добу ГІМ на <6,0 ммоль/л від висхідного рівня частота настання ССС протягом 3 років у хворих 1-ї групи була майже у 13 разів вищою (ВШ [95% ДІ]=12,91 [1,59–14,92]; p=0,017), ніж у хворих, у яких СРБ знижувався на >6,0 ммоль/л. У пацієнтів 2-ї групи достовірного впливу рівня СРБ на перебіг захворювання не виявлено (рисунок).

Рисунок
 Порівняння виживаності хворих без настання ССС протягом 3 років після ГІМ залежно від динаміки показників зниження рівня СРБ з 1-ї на 10-ту добу ІМ
Порівняння виживаності хворих без настання ССС протягом 3 років після ГІМ залежно від динаміки показників зниження рівня СРБ з 1-ї на 10-ту добу ІМ

Відсутність кореляції між рівнем СРБ при госпіталізації з віддаленими наслідками ГІМ в обох групах на перший погляд суперечить даним літератури (Figueras J. et al., 2005; Kavsak P.A. et al., 2007). Але за даними деяких дослідників, прогностичне значення цього показника виявлялося пізніше — на 2-гу–3-тю добу ІМ (Dimitrijević O. et al., 2006). Можна припустити, що такий довготривалий вплив динаміки СРБ полягає в більш швидкому зниженні показника у хворих із успішною реперфузією міокарда. Як зазначалося вище, пряма кореляція СРБ із розміром некрозу міокарда не доведена. Тому для з’ясування причин впливу динаміки зниження СРБ на віддалений перебіг ІМ у хворих із ФВ ЛШ >40% і ознаками ГСН нами також проведено зіставлення маси некрозу міокарда, яка визначалася за даними серійного вимірювання МВ-фракції КФК, із показниками СРБ. За допомогою непараметричного кореляційного аналізу Спірмена виявлено, що рівень СРБ на 1-шу добу корелює із максимальною концентрацією МВ-КФК і не має достовірної кореляції з масою некрозу міокарда, з часом настання піку концентрації та нормалізації МВ-КФК, які відображають ефективність реперфузії міокарда (Гватуа Н.А. и соавт., 1979; Hoffmann R. et al., 2006; Costa T.N. et al., 2008).

Нами виявлено достовірну кореляцію маси некрозу міокарда за показниками серійного вимірювання МВ-КФК із рівнем СРБ на 10-ту добу ГІМ (r=0,341; p=0,015). Виходячи з цього, кореляція відсутності динаміки зниження СРБ з 1-ї на 10-ту добу ГІМ із виживаністю хворих протягом 3 років після ІМ може бути зумовлена гіршим відновленням епікардіального кровотоку і міокардіальної перфузії. З практичної точки зору, у хворих на ГІМ із ФВ ЛШ >40%, в яких наявні симптоми ГСН та 1-шу добу ГІМ і спостерігається недостатнє (<6 ммоль/л) зниження рівня СРБ з 1-ї на 10-ту добу захворювання, доцільно планувати проведення інвазивних методів лікування.

Таким чином, у пацієнтів із ГІМ з елевацією сегмента ST та збереженою ФВ ЛШ ГСН є досить частим ускладненням, розвиток якого залежить не лише від розміру та локалізації ІМ, але має комплексні механізми. У хворих на ГСН спостерігається розвиток стресової гіперглікемії, більш виражена активація системного запального процесу, які пов’язані з тяжчим клінічним перебігом захворювання. Слід зазначити, що стресова гіперглікемія в нашому дослідженні не була пов’язана із негативними віддаленими наслідками ІМ, а, натомість, корелювала із тривалістю симптомів ГСН у госпітальний період. Серед маркерів системного запального процесу найбільше значення щодо розвитку негативних віддалених наслідків захворювання, а саме розвитку ССС протягом 3 років після ІМ, мала динаміка показників СРБ протягом перших 10 діб від розвитку ГІМ.

Висновки

Отримані дані свідчать про взаємозв’ язок між активацією системного запалення, гіперглікемією та вираженістю симптомів ГСН у пацієнтів із ГІМ з елевацією сегмента ST на ЕКГ та збереженою систолічною функцією ЛШ.

1. У хворих на ГСН у 1-шу добу ГІМ з елевацією сегмента ST на ЕКГ із ФВ ЛШ >40% глікемія на 3-тю добу ГІМ має кореляцію з вираженістю симптомів ГСН на 1-шу добу ГІМ за класифікацією Killip (r=0,116; p=0,029), розміром некрозу міокарда (r=0,230; p=0,025) і кількістю лейкоцитів у периферичній крові на 3-тю добу ГІМ (r=0,117; p=0,034).

2. У пацієнтів із ГІМ з елевацією сегмента ST на ЕКГ і збереженою ФВ ЛШ та ГСН на 3-тю добу ГІМ виявляється підвищення рівня лейкоцитів у периферичній крові, яке корелює із тривалістю симптомів ГСН та приростом КДІ на 10-ту добу ІМ.

3. Відсутність вираженого зниження СРБ з 1-ї на 10-ту добу ГІМ у пацієнтів із ГСН зі збереженою систолічною функцією ЛШ корелює із розвитком ССС у віддалений період після ІМ (ВШ [95%ДІ]=12,91 [1,59–14,92]; p=0,017).

4. Підвищення рівня ФНП-α >92,0 на 1-шу добу ГІМ корелює із розвитком РПІС у пацієнтів із ГІМ з елевацією сегмента ST на ЕКГ і ФВ ЛШ >40%.

Список використаної літератури

  • Гватуа Н.А., Александрова Л.А., Кравцов В.Л. и соавт. (1979) Оценка размеров и динамика зоны некроза у больных острым инфарктом миокарда. Кардиология, 10: 22–26.
  • Пархоменко О.М., Гур’єва О.С., Іркін О.І. та співавт. (2008) Цукровий діабет та глікемія при госпіталізації з приводу ГІМ з елевацією сегмента ST як маркери несприятливого перебігу ІХС за даними тривалого спостереження. Укр. кардіол. журн., 2: 117–118.
  • Becker W., Rapp W., Schenk H.G., Striko K. (1968) Methoden zur quantitativen Bestimmung von plasmaproteinen durch immunprаzipitation. Zeitschrift fur Klinische Chemie und Klinische Biochemie, 6: 113–122.
  • Berton G., Cordiano R., Palmieri R. et al. (2003) C-Reactive protein in acute myocardial infarction: Association with heart failure. Am. Heart J., 145(6): 1094–1101.
  • Capes S.E., Hunt D., Malmberg K., Gerstein H.C. (2000) Stress hyperglycaemia and increased risk of death after myocardial infarction in patients with and without diabetes: a systematic overview. Lancet, 355(9206): 773–778.
  • Celik T., Iyisoy A., Kursaklioglu H. et al. (2005) The impact of admission C-reactive protein levels on the development of poor myocardial perfusion after primary percutaneous intervention in patients with acute myocardial infarction. Coron. Artery Dis., 16(5): 293–299.
  • Corrada E., Cappelleri A., Belli G. et al. (2008) Admission glycemia and markers of inflammation are independent outcome predictors in primary PCI in non-diabetic patients. Minerva Cardioangiol., 56(5): 445–452.
  • Costa T.N., Cassaro-Strunz C.M., Nicolau J.C., Gutierrez P.S. (2008) Comparison of MB fraction of creatine kinase mass and troponin I serum levels with necropsy findings in acute myocardial infarction. Am. J. Cardiol., 101(3): 311–314.
  • Dimitrijević O., Stojcevski B.D., Ignjatović S., Singh N.M. (2006) Serial measurements of C-reactive protein after acute myocardial infarction in predicting one-year outcome. Int. Heart J., 47(6): 833–842.
  • Figueras J., Peña C., Soler-Soler J. (2005) Thirty day prognosis of patients with acute pulmonary oedema complicating acute coronary syndromes. Heart, 91(7): 889–893.
  • Gao Q., Zhang S.Z., Cao C.M. et al. (2005) The mitochondrial permeability transition pore and the Ca2+ activated K+ channel contribute to the cardioprotection conferred by tumor necrosis factor-alpha. Cytokine, 32(5): 199–205.
  • Gonzalvez M., Ruiz-Ros J.A., Perez-Paredes M. et al. (2007) Prognostic value of tumor necrosis factor-alpha in patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction. Rev. Esp. Cardiol., 60(12): 1233–1241.
  • Grigorian Shamagian L., Gonzalez-Juanatey J.R., Roman A.V. et al. (2005) The death rate among hospitalized heart failure patients with normal and depressed left ventricular ejection fraction in the year following discharge: evolution over a 10-year period. Eur. Heart J., 26(21): 2251–2258.
  • Hadjadj S., Coisne D., Mauco G. et al. (2004) Prognostic value of admission plasma glucose and HbA in acute myocardial infarction. Diabet. Med., 21(4): 305–310.
  • He R., Li H.Y., Guo L.J. et al. (2012) Predictive value of postprocedural leukocyte count on myocardial perfusion, left ventricular function and clinical outcomes in ST-elevated myocardial infarction after percutaneous coronary intervention. Chin. Med. J. (Engl.)., 125(6): 1023–1029.
  • Hoffmann R., Suliman H., Haager P. et al. (2006) Association of C-reactive protein and myocardial perfusion in patients with ST-elevation acute myocardial infarction. Atherosclerosis, 186(1): 177–183.
  • Høfsten D.E., Løgstrup B.B., Møller J.E. et al. (2009) Abnormal glucose metabolism in acute myocardial infarction: influence on left ventricular function and prognosis. JACC Cardiovasc. Imaging, 2(5): 592–599.
  • Irwin M.W., Mak S., Mann D.L. et al. (1999) Tissue expression and immunolocalization of tumor necrosis factor-alpha in postinfarction dysfunctional myocardium. Circulation, 99(11): 1492–1498.
  • Jensen C.J., Eberle H.C., Nassenstein K. et al. (2011) Impact of hyperglycemia at admission in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction as assessed by contrast-enhanced MRI. Clin. Res. Cardiol., 100(8): 649–659.
  • Kavsak P.A., MacRae A.R., Newman A.M. et al. (2007) Elevated C-reactive protein in acute coronary syndrome presentation is an independent predictor of long-term mortality and heart failure. Clin. Biochem., 40(5–6): 326–329.
  • Kitsis R.N., Jialal I. (2006) Limiting myocardial damage during acute myocardial infarction by inhibiting C-reactive protein. N. Engl. J. Med., 355(5): 513–515.
  • Liu Y., Yang Y.M., Zhu J. et al. (2012) Haemoglobin A(1c), acute hyperglycaemia and short-term prognosis in patients without diabetes following acute ST-segment elevation myocardial infarction. Diabet. Med., 29(12):1493–1500.
  • McManus D.D., Chinali M., Saczynski J.S. et al. (2011) 30-year trends in heart failure in patients hospitalized with acute myocardial infarction. Am. J. Cardiol., 107(3): 353–359.
  • McMurray J.J., Carson P.E., Komajda M. et al. (2008) Heart failure with preserved ejection fraction: clinical characteristics of 4133 patients enrolled in the I-PRESERVE trial. Eur. J. Heart Fail., 10(2): 149–156.
  • Monteiro S., Monteiro P., Gonçalves F. et al. (2010) Hyperglycaemia at admission in acute coronary syndrome patients: prognostic value in diabetics and non-diabetics. Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil., 17(2): 155–159.
  • Moro C., Jouan M.G., Rakotovao A. et al. (2007) Delayed expression of cytokines after reperfused myocardial infarction: possible trigger for cardiac dysfunction and ventricular remodeling. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 293(5): 3014–3019.
  • Niccoli G., Lanza G.A., Spaziani C. et al. (2007) Baseline systemic inflammatory status and no-reflow phenomenon after percutaneous coronary angioplasty for acute myocardial infarction. Int. J. Cardiol., 117(3): 306–311.
  • Nieminen M.S., Brutsaert D., Dickstein K. at al.; EuroHeart Survey Investigators; Heart Failure Association, European Society of Cardiology (2006) EuroHeart Failure Survey II (EHFS II): a survey on hospitalized acute heart failure patients: description of population. Eur. Heart J., 27(22): 2725–2736.
  • Pres D., Gasior M., Strojek K. et al. (2010) Blood glucose level on admission determines in-hospital and long-term mortality in patients with ST-segment elevation myocardial infarction complicated by cardiogenic shock treated with percutaneous coronary intervention. Kardiol. Pol., 68(7): 743–751.
  • Prondzinsky R., Unverzagt S., Lemm H. et al. (2012) Acute myocardial infarction and cardiogenic shock : Prognostic impact of cytokines: INF-γ, TNF-α, MIP-1β, G-CSF, and MCP-1β. Med. Klin. Intensivmed. Notfmed., 107(6): 476–484.
  • Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer M. et al. (2000) Elevation of tumor necrosis factor-alpha and increased risk of recurrent coronary events after myocardial infarction. Circulation, 101(18): 2149–2153.
  • Santoro G.M., Carrabba N., Migliorini A. et al. (2008) Acute heart failure in patients with acute myocardial infarction treated with primary percutaneous coronary intervention. Eur. J. Heart. Fail., 10(8): 780–785.
  • Satoh M., Ishikawa Y., Itoh T. et al. (2008) The expression of TNF-alpha converting enzyme at the site of ruptured plaques in patients with acute myocardial infarction. Eur. J. Clin. Invest., 38(2): 97–105.
  • Savic L., Mrdovic I., Perunicic J. et al. (2010) Prognostic significance of the occurrence of acute heart failure after successful primary percutaneous coronary intervention. J. Invasive Cardiol., 22(7): 307–311.
  • Skyschally A., Gres P., Hoffmann S. et al. (2007) Bidirectional role of tumor necrosis factor-alpha in coronary microembolization: progressive contractile dysfunction versus delayed protection against infarction. Circ. Res., 100(1): 140–146.
  • Smit J.J., Ottervanger J.P., Slingerland R.J. et al. (2008) Comparison of usefulness of C-reactive protein versus white blood cell count to predict outcome after primary percutaneous coronary intervention for ST elevation myocardial infarction. Am. J. Cardiol., 101(4): 446–451.
  • Spencer F.A., Meyer T.E., Gore J.M., Goldberg R.J. (2002) Heterogeneity in the management and outcomes of patients with acute myocardial infarction complicated by heart failure: the National Registry of Myocardial Infarction. Circulation, 105(22): 2605–2610.
  • Suleiman M., Aronson D., Reisner S.A. et al. (2003) Admission C-reactive protein levels and 30-day mortality in patients with acute myocardial infarction. Am. J. Med., 115(9): 695–701.
  • Suleiman M., Khatib R., Agmon Y. et al. (2006) Early inflammation and risk of longterm development of heart failure and mortality in survivors ofacute myocardial infarction predictive role of C-reactive protein. J. Am. Coll. Cardiol., 47(5): 962–968.
  • Sun M., Dawood F., Wen W.H. et al. (2004) Excessive tumor necrosis factor activation after infarction contributes to susceptibility of myocardial rupture and left ventricular dysfunction. Circulation, 110(20): 3221–3228.
  • Takahashi T., Anzai T., Yoshikawa T. et al. (2003) Serum C-reactive protein elevation in left ventricular remodeling after acute myocardial infarction-role of neurohormones and cytokines. Int. J. Cardiol., 88(2–3): 257–265.
  • Ukena C., Dobre D., Mahfoud F. et al. (2012) Hypo- and hyperglycemia predict outcome in patients with left ventricular dysfunction after acute myocardial infarction: data from EPHESUS. J. Card. Fail., 18(6): 439–445.
  • Van de Werf F., Bax J., Betriu A. et al.; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG) (2008) Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation: the Task Force on the Management of ST-Segment Elevation Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J., 29(23): 2909–2945.
  • Vrsalovic M., Pintaric H., Babic Z. et al. (2012) Impact of admission anemia, C-reactive protein and mean platelet volume on short term mortality in patients with acute ST-elevation myocardial infarction treated with primary angioplasty. Clin. Biochem., 45(16–17): 1506–1509.
>Стрессовая гипергликемия и активация системного воспаления как составляющие развития острой сердечной недостаточности у больных с острым инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST и сохраненной фракцией выброса левого желудочка

А.Н. Пархоменко, Ю.В. Корнацкий, С.Н. Кожухов, О.С. Гурьева, Я.М. Лутай, О.И. Иркин

Резюме. В исследование включено 528 больных с острым инфарктом миокарда (ОИМ) с элевацией сегмента ST и фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) >40% (средний возраст — 55,35±0,43 года). В зависимости от наличия симптомов острой сердечной недостаточности (ОСН) пациентов распределили на две группы: 1-я группа (n=158) — с признаками ОСН (Killip II–III) в 1-е сутки заболевания; 2-я группа (n=370) — без проявлений ОСН. У больных 1-й группы выявлен достоверно более высокий уровень гликемии в 1-е сутки ОИМ (7,63±0,21 против 7,28±0,14 ммоль/л; р6 мкмоль/л) снижения С-реактивного белка в динамике с 1-х на 10-е сутки ОИМ у больных 1-й группы являлось маркером развития сердечно-сосудистой смерти в отдаленный период после инфаркта миокарда (отношение шансов [95% доверительный интервал]=12,91 [1,59–14,92]; p=0,017). Повышение уровня фактора некроза опухоли-α в 1-е сутки ОИМ сопряжено с развитием ранней постинфарктной стенокардии у больных ОИМ с элевацией сегмента ST на электрокардиограмме (ЭКГ) и сохраненной систолической функцией ЛЖ. Полученные данные свидетельствуют о взаимосвязи между размером некроза миокарда, активацией системного воспаления, гипергликемией и выраженностью симп­томов ОСН у больных ОИМ с елевацией сегмента ST на ЭКГ с сохраненной систолической функцией ЛЖ.

Ключевые слова: острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда, системное воспаление, гликемия, прогноз.

>Stress hyperglycemia and activation of systemic inflammation as a counterparts of the acute heart failure onset in patients with with ST-segment elevation acute myocardial infarction and preserved left ventricular ejection fraction

O.M. Parkhomenko, Yu.V. Kornatzkiy, S.M. Kozhukhov, O.S. Guryeva, Ya.M. Lutay, O.I. Irkin

Summary. We have examined 528 patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) and left ventricular ejection fraction (LVEF) >40% (aged 55,35±0,43 years). Patients were divided into two groups: I — with acute heart failure (AHF) Killip II–III on the admission (n=158); II — without AHF (n=370). Group I patients had higher admission glucose levels compare to group II (7,63±0,21 vs 7,28±0,14 mmol/l, р<0,05). Blood glucose measured in 3rd day of STEMI correlated with myocardial necrosis size (r=0,230; p=0,025), white blood cells (WBC) count (r=0,117; p=0,034) and severity of AHF by Killip class on the 1st STEMI day (r=0,116; p=0,029). WBC counts were higher in group I on the 3rd STEMI day (8,85±0,24 vs 8,30±0,16 · 109/l, р<0,05) and correlated with initial AHF Killip class and with left ventricular (LV) end-diastolic index increase by 10th day of myocardial infarction (MI). Failure to exhibit significant decrease in C-reactive protein level (by 6 mcmol/l or more) was a marker of high risk of cardiovascular death within 3 years after STEMI (Odds ratio [95% Confidence interval]=12,91 [1,59–14,92]; p=0,017). Tumor necrosis factor-α level assessed on the 1st STEMI day was associated with development of early post-MI angina in patients with preserved LV function. Our data suggests correlation between MI size, activation of systemic inflammation, hyperglycemia, early post-MI LV dilatation and with the extent of AHF symptoms in STEMI patients with preserved LV systolic function.

Key words: acute heart failure, acute myocardial infarction, systemic inflammation, glycemia, prognosis.

Адреса для листування:
Пархоменко Олександр Миколайович
03680, Київ, вул. Народного ополчення, 5
ДУ «ННЦ «Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска НАМН України», відділ реанімації та інтенсивної терапії
E-mail: [email protected]