Стан судинної стінки та функції ендотелію у дітей із ювенільним ревматоїдним артритом

Вступ

Ювенільний ревматоїдний артрит (ЮРА) — хронічне аутоімунне захворювання з дебютом у віці до 16 років з переважною локалізацією процесу в опорно-руховому апараті, в основі якого лежить дисфункція імунної системи та виражена аутоагресія, що ведуть до розвитку патологічних імунних реакцій. Загалом захворюваність і поширеність ЮРА у світі коливається в межах 2–20 та 16–150 на 100 тис. дітей відповідно (Petty R.E. et al., 2004). В Україні захворюваність і поширеність ЮРА серед дітей віком 0–17 років за даними Міністерства охорони здоров’я України у 2010 р. відповідно становили 0,05 та 0,34 на 1000 дитячого населення.

Для дорослих, хворих на ревматоїдний артрит, дослідженнями P.J. Nicola та спів­авторів (2005) показано, що ризик серцево-­судинних захворювань, пов’язаних із атеросклерозом (АС), у них вдвічі вищий за загальнопопуляційний. До 1990-х років основою АС вважалася «холестеринова теорія», що базувалася на виявленні традиційних факторів ризику АС, встановлених за результатами Фремінгемського дослідження: гіперхолестеринемії, артеріальної гіпертензії, цукрового діабету, ожиріння, тютюнопаління та малорухомого способу життя. Проте D.H. Solomon та співавторами (2003) показано, що висока вірогідність розвитку серцево-судинної патології у дорослих із ревматоїдним артритом не може бути повністю пояснена лише наявністю класичних факторів ризику. Подальші наукові дослідження A. Doria та співавторів (2005) не залишили сумніву в тому, що центральною ланкою атерогенезу є розвиток запального процесу в стінці судини внаслідок персистуючої активації ендотелію, при цьому системний чи виражений локальний запальний процес в організмі хворого, притаманний ревматоїдному артриту, є незалежним фактором ризику розвитку АС внаслідок його здатності до індукції активації ендотеліальних клітин.

У багатьох дослідженнях доведено, що АС — це довготривалий процес, який часто дебютує ще в дитячому віці (Pac­kard R.R., Libby P., 2008). У дітей із факторами ризику (ожиріння, цукровий діабет, артеріальна гіпертензія та ін.) у віці >8 років під час аутопсії часто виявляють початкові АС-ураження аорти на стадії жовтих смуг, в окремих випадках — невеликі АС-бляшки в коронарних артеріях (Stary H.C. et al., 1992). Отже, виявлення АС на ранніх стадіях ще в дитячому віці у осіб із факторами ризику його раннього розвитку є актуальним для педіатрії та превентивної кардіології.

АС-ураження судин має стадійний перебіг. Початком атерогенезу є ендотеліальна дисфункція. Накопичення у стінці судини імунних клітин, окиснених ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ), міграція в субендотеліальний шар гладких міоцитів, підвищений синтез колагену призводять спочатку до збільшення жорсткості судин, а згодом до рівномірного потовщення стінки, що гістологічно відповідає стадії жовтих смуг. З прогресуванням патології виникають АС-бляшки в найбільш типових місцях (аорта, коронарні артерії, цибулина внутрішньої сонної артерії). Усі описані стадії, крім останньої, відносяться за новими уявленнями до субклінічної стадії АС. Саме діагностика АС на етапі ендотеліальної дисфункції, підвищення жорсткості та потовщення судинної стінки є важливою для запобігання серцево-­судинним захворюванням у майбутньому (Doria A. et al., 2005).

Загальновизнаним інструментальним методом діагностики ендотеліальної дисфункції є визначення ендотелійзалежної дилатації плечової артерії за допомогою дуплексної сонографії. Так, G. Kerekes та співавтори (2008) показали значне зниження показників ендотелійзалежної дилатації порівняно з контрольною групою серед дорослих, хворих на ревматоїдний артрит, що свідчило про ендотеліальну дисфункцію. В літературі нами виявлені поодинокі роботи щодо стану ендотелійзалежної дилатації плечової артерії у дітей з ЮРА. Так, A.P. Vlahos та співавтори (2011) показали достовірне зниження показників тесту у дітей з ЮРА порівняно з контрольною групою, що вказувало на ендотеліальну дисфункцію у осіб першої групи.

Визначення артеріальної жорсткості є відносно новим методом діагностики ураження судин. R. Klocke та співавтори (2003) під час дослідження артеріальної жорст­кості методом дуплексної сонографії ви­явили достовірне підвищення індексу жорсткості судинної стінки у дорослих, хворих на ревматоїдний артрит, із відсутніми традиційними факторами ризику розвитку АС (тютюнопаління, ожиріння, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет тощо) та серцево-судинними захворюваннями. Робіт щодо вивчення жорсткості судинної стінки у дітей із ЮРА нами у віт­чизняній літературі не знайдено.

Визначення товщини комплексу інтима–медіа загальної сонної артерії (КІМ ЗСА) методом дуплексної сонографії вважається золотим стандартом інструментальної діагностики субклінічної стадії АС та стратифікації ризику розвитку серцево-судинних захворювань у дорослих. P.N. Tyrrell та співавтори (2010) провели метааналіз 60 досліджень КІМ ЗСА методом дуплексної сонографії за участю 3761 дорослого пацієнта з ревматологічними захворюваннями, з них 37% хворіли на ревматоїдний артрит. У останніх виявляли значне потовщення КІМ ЗСА порівняно зі здоровими пацієнтами. E. Piet­rewicz та M. Urban (2007) виявили достовірне потовщення КІМ ЗСА у дітей із ЮРА порівняно з контрольною групою (0,43 мм проти 0,4 мм відповідно), причому у дітей із поліартритом КІМ ЗСА був достовірно товстішим порівняно із таким при олігоартриті (0,46 мм проти 0,43 мм відповідно). Проте даних щодо товщини КІМ ЗСА у дітей з ЮРА у вітчизняній літературі нами не знайдено.

Виходячи з аналізу наведених даних літератури, метою нашої роботи стало вивчення стану судинної стінки та функції ендотелію у дітей, хворих на ЮРА.

Об’єкт і методи дослідження

Під нашим спостереженням перебували 93 дитини, хворих на ЮРА, та 21 дитина без ревматичних захворювань і факторів ризику розвитку серцево-судинної патології. Серед хворих на ЮРА було 43 (46,2%) хлопчики і 50 (53,8%) дівчаток. Середній вік хворих становив 11,5±0,4 року.

Критерії діагнозу та класифікацію ЮРА проведено згідно з Міжнародною лігою ревматологічних асоціацій (Petty R.E. et al., 2004). Розподіл пацієнтів залежно від форми захворювання наведено в табл. 1.

Таблиця 1. Розподіл дітей з ЮРА залежно від форми хвороби

*В однієї дитини із системним ЮРА за період спостереження так і не розвинувся артрит, проте дитина мала артралгії, інтермітуючу лихоманку, еритематозний висип та була віднесена до хворих із системної формою ЮРА із відстроченим суглобовим синдромом.

Середня тривалість хвороби у дітей, хворих на ЮРА, становила 67,3±4,7 міс. Основним хворобомодифікуючим протиревматичним препаратом у дітей, хворих на ЮРА, був метотрексат в дозі 15 мг/м² площі поверхні тіла на тиждень разом із фолієвою кислотою 5 мг одноразово пер­орально через добу після прийому метотрексату. Середня тривалість прийому метотрексату становила 47,5±7,3 міс. Двоє дітей із суглобової формою ЮРА приймали гідроксихлорохін в дозі 6 мг/кг маси тіла на добу. Глюкокортикоїди отримували 18 (54,5%) дітей із системним ЮРА та 5 (8,3%) дітей — із суглобовою формою ЮРА. Середня кумулятивна доза глюкокортикоїдів становила 13,7±2,7 г. За результатами клініко-­лабораторного обстеження у хворих на ЮРА встановлено ступінь активності хвороби відповідно до загальноприйнятої методики. Неактивною хвороба вважалася при відповідності критеріям Американської колегії ревматологів для клініко-лабораторної ремісії ЮРА (Wallace C.A. et al., 2011). Розподіл пацієнтів згідно з активністю захворювання наведено в табл. 2.

Таблиця 2. Розподіл дітей з ЮРА згідно зі ступенем активності хвороби на момент обстеження

Усім хворим на ЮРА та дітям групи порівняння проводили визначення товщини КІМ ЗСА та індексу жорсткості ЗСА, а 37 хворим на ЮРА (17 [45,9%] хворіли на системний ЮРА та 20 [54,1%] — на суглобову форму ЮРА) визначали показники ендотелійзалежної дилатації плечової артерії за допомогою дуплексної сонографії на ультразвуковому сканері «Philips EnVisor C» («Philips, Нідерланди). Усі виміри проводилися згідно з методикою Американської асоціації серця (Urbina E.M. et al., 2004).

Результати та їх обговорення

Середні значення КІМ магістральних артерій та індексу жорсткості ЗСА у дітей з різними формами ЮРА залежно від тривалості захворювання та дітей групи порівняння наведені в табл. 3.

Таблиця 3. Середні показники, що характеризують стан судинної стінки у дітей групи порівняння та дітей із різними формами ЮРА залежно від тривалості захворювання

I — переважно суглобова форма ЮРА; II — системна форма ЮРА.

Середні показники КІМ ЗСА у хворих із суглобовою формою ЮРА із тривалістю захворювання >8 років достовірно відрізнялися від показників у хворих на суглобову форму ЮРА з терміном хвороби <2 років та 2–8 років (р<0,01 в обох випадках). Середні показники КІМ ЗСА у хворих на системний ЮРА з терміном хвороби 2–8 років та >8 років були достовірно вище за відповідні показники таких самих груп хворих на суглобову форму ЮРА (р<0,001 та р<0,01 відповідно). Достовірна різниця середніх показників КІМ ЗСА хворих на суглобову форму ЮРА відносно групи порівняння спостерігалася після 8 років хвороби (р<0,001), а при системному ЮРА — після 2 років хвороби (р<0,001). Товщина КІМ ЗСА у хворих на суглобову форму ЮРА мала середній прямий кореляційний зв’язок із терміном хвороби (r=0,63; р<0,01), тривалістю застосування метотрексату (r=0,53; р<0,01) та кількістю залучених суглобів (r=0,51; р<0,01). Нами виявлено середній прямий кореляційний зв’язок між товщиною КІМ ЗСА у дітей із системним ЮРА і тривалістю хвороби (r=0,65; р<0,01), тривалістю застосування глюкокортикоїдів (r=0,64; р<0,05), сумарною дозою глюкокортикоїдів (r=0,55; р<0,05) і тривалістю застосування метотрексату (r=0,52; р<0,05). Нами не виявлено кореляційного зв’язку товщини КІМ ЗСА у хворих на ЮРА зі ступенем активності.

Середні показники індексу жорсткості ЗСА у пацієнтів із обома формами ЮРА після 8 років хвороби достовірно відрізнялися від показників у пацієнтів із терміном хвороби <8 років (при суглобовій формі ЮРА р<0,001 — при порівнянні з терміном хвороби <2 років та р<0,01 — при порівнянні з терміном хвороби 2–8 років; при системному ЮРА — р<0,001 в обох випадках). При цьому середні показники індексу жорст­кості ЗСА у хворих на системний ЮРА терміном хвороби 2–8 років та >8 років були достовірно вищими за відповідні показники таких самих груп хворих на суглобову форму ЮРА (р<0,001 та р<0,05 відповідно). Достовірна різниця середніх показників індексу жорсткості ЗСА у осіб із суглобовою формою ЮРА відносно групи порівняння спостерігалася після 2 років хвороби (р<0,05) та після 8 років хвороби (р<0,001), при системному ЮРА — після 2 та після 8 років хвороби (р<0,001). Середній прямий кореляційний зв’язок виявлений між індексом жорсткості ЗСА і тривалістю захворювання на суглобову форму ЮРА (r=0,67; р<0,01), а також між індексом жорсткості ЗСА і тривалістю терапії метотрексатом (r=0,61; р<0,05), кількістю залучених суглобів при суглобовій формі ЮРА (r=0,58; р<0,05). Нами отримано середній прямий кореляційний зв’язок із тривалістю захворювання (r=0,63; р<0,01), тривалістю прийому глюкокортикоїдів (r=0,68; р<0,01), тривалістю терапії метотрексатом (r=0,63; р<0,01) та сумарною дозою глюкокортикоїдів (r=0,415; р<0,05). Кореляційного зв’язку індексу жорсткості ЗСА зі ступенем активності захворювання у дітей з ЮРА не встановлено.

Результати проведення проби на ендотелійзалежну дилатацію плечової артерії наведені в табл. 4. Як видно, показники ендотелійзалежної дилатації плечової артерії за піковою швидкістю та діастолічним діаметром плечової артерії були достовірно знижені у дітей із системним ЮРА та суглобовою формою ЮРА відносно групи порівняння (р<0,001). При цьому середні показники дітей із системним ЮРА були достовірно знижені порівняно із суглобовою формою ЮРА (р<0,01 для ΔV та р<0,001 для ΔD). Заслуговує уваги той факт, що хоча показники ендотелійзалежної дилатації плечової артерії у дітей із системним ЮРА та суглобовою формою ЮРА мали сильний і середній зворотні кореляційні зв’язки зі ступенем активності захворювання (r=–0,66; р<0,01 та –0,69; р<0,01 для ΔV відповідно; r=–0,71; р<0,01 та –0,68; р<0,01 для ΔD відповідно), середні показники ΔV та ΔD у дітей з ЮРА, що на момент дослідження мали ступінь активності 0, відповідно становили 12,0±0,89 і 12,9±0,87% та були достовірно нижчими за такі ж середні показники групи порівняння (р<0,001). Таким чином, у дітей з ЮРА показники ендотелійзалежної дилатації плечової артерії достовірно знижені відносно групи порівняння, а серед самих хворих достовірно знижені у дітей із системним ЮРА порівняно із суглобовою формою ЮРА.

Таблиця 4. Середні значення показників ендотелійзалежної дилатації плечової артерії у дітей з ЮРА та дітей групи порівняння

*ΔV — зміна лінійної швидкості кровотоку в плечовій артерії після проведення проби відносно стану спокою, %;
**ΔD — зміна діаметра плечової артерії після проведення проби відносно стану спокою, %.

Ступінь порушення ендотеліальної функції у дітей з ЮРА за показниками ендотелійзалежної дилатації плечової артерії найсильніше корелює зі ступенем активності на момент дослідження. Це пояснюється тим, що порушення функції ендотелію при ЮРА здебільшого викликане впливом цитокінів та білків гострої фази запалення (інтерлейкін (IL)-1, IL-6, С- реактивний протеїн) на ендотеліальні клітини, а рівень цих субстанцій у сироватці крові залежить від активності хвороби. Проте нами виявлено достовірне порушення ендотеліальної функції також у дітей з ЮРА із неактивною хворобою за даними клініко-лабораторного обстеження. Це свідчить про персистенцію ендотеліальної активації навіть у неактивній фазі захворювання, що є фактором ризику раннього розвитку АС-ураження судин у цього контингенту хворих (Packard R.R., Libby P., 2008).

У рекомендаціях Американського товариства ехокардіографістів виділено чотири причини для потовщення КІМ магістральних артерій та збільшення їх жорсткості: вік, професійні заняття спортом, субклінічний АС та васкуліт (Stein J.H. et al., 2008). Перші два фактори не мають значення у дітей з ЮРА, оскільки до 20-річного віку КІМ ЗСА практично не змінюється (Glass C.K., Witztum J.L., 2001), а професійні заняття спортом у дітей з ЮРА виключені через функціональну неспроможність. Проти васкулітної природи потовщення судинної стінки свідчить відсутність кореляції ступеня потовщення КІМ та підвищення жорсткості магістральних артерій зі ступенем активності хвороби на момент дослідження. Крім того, підвищення рівня циркулюючих імунних комплексів, характерного для васкулітів, не спостерігали у хворих на ЮРА. Усі наведені дані протирічать васкулітній природі судинних змін у хворих на ЮРА. Таким чином, найбільш вірогідною їх причиною залишається АС-природа ураження судин.

Ендотеліальна дисфункція є визнаним фактором, що призводить до АС-ураження судин (Packard R.R., Libby P., 2008). Інструментальні ознаки ендотеліальної дисфункції виявлені у дітей як із суглобовою формою ЮРА, так і з системним ЮРА, причому вони корелюють зі ступенем активності захворювання на момент дослідження. Це підтверджує дані інших дослідників щодо впливу циркулюючих цитокінів на ендотелій як фактора, що провокує ендотеліальну дисфункцію. З іншого боку, очевидно, що ступінь змін судинної стінки у хворих на ЮРА залежить від експозиції до дисфункції ендотелію. Це підтверджується кореляційним зв’язком товщини КІМ магістральних судин та їхньої жорсткості у дітей з ЮРА із тривалістю хвороби, тривалістю терапії глюкокортикоїдами та метотрексатом. Проте через той факт, що лабораторно-інструментальні ознаки активації ендотелію та його дисфункції спостерігають у дітей з ЮРА навіть при відсутності активності захворювання, ця категорія дітей перебуває у групі ризику щодо раннього АС-ураження судин навіть під час ремісії основ­ного захворювання.

Висновки

1. Результати дослідження встановили достовірне потовщення КІМ ЗСА порівняно зі здоровими дітьми у хворих на суглобову форму ЮРА при тривалості ЮРА >8 років, при системній формі ЮРА — >2 років; достовірне підвищення жорсткості ЗСА у хворих на ЮРА при тривалості хвороби >2 років. Зміни більш виражені при системній формі захворювання порівняно із суглобовою. Виявлено прямий кореляційний зв’язок між потовщенням КІМ ЗСА, збільшенням їх жорст­кості та тривалістю хвороби, терапії метотрексатом, глюкокортикоїдами при обох формах ЮРА.2. У дітей, хворих на ЮРА, показники ендотелійзалежної дилатації плечової артерії достовірно знижені порівняно зі здоровими дітьми, а також достовірно знижені при системній формі ЮРА.

Список використаної літератури

• Doria A., Sherer Y., Meroni P.L., Shoenfeld Y. (2005) Inflammation and accelerated atherosclerosis: basic mechanisms. Rheum. Dis. Clin. North Am., 31(2): 355–362.
• Glass C.K., Witztum J.L. (2001) Atherosclerosis. the road ahead. Cell., 104(4): 503–516.
• Kerekes G., Szekanecz Z., Dér H. et al. (2008) Endothelial dysfunction and atherosclerosis in rheumatoid arthritis: a multiparametric analysis using imaging techniques and laboratory markers of inflammation and autoimmunity. J. Rheumatol., 35(3): 398–406.
• Klocke R., Cockcroft J.R., Taylor G.J. et al. (2003) Arterial stiffness and central blood pressure, as determined by pulse wave analysis, in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 62(5): 414–418.
• Nicola P.J., Maradit-Kremers H., Roger V.L. et al. (2005) The risk of congestive heart failure in rheumatoid arthritis: a population-based study over 46 years. Arthritis Rheum., 52(2): 412–420.
• Packard R.R., Libby P. (2008) Inflammation in atherosclerosis: from vascular biology to biomarker discovery and risk prediction. Clin. Chem., 54(1): 24–38.
• Petty R.E., Southwood T.R., Manners P. et al. (2004) International League of Associations for Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision, Edmonton, 2001. J. Rheumatol., 31(2): 390–392.
• Pietrewicz E., Urban M. (2007) Early atherosclerosis changes in children with juvenile idiopathic arthritis. Pol. Merkur. Lekarski, 22(129): 211–214.
• Solomon D.H., Karlson E.W., Rimm E.B. et al. (2003) Cardiovascular morbidity and mortality in women diagnosed with rheumatoid arthritis. Circulation, 107(9): 1303–1307.
• Stary H.C., Blankenhorn D.H., Chandler A.B. et al. (1992) A definition of the intima of human arteries and of its atherosclerosis-prone regions. A report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association. Circulation, 85(1): 391–405.
• Stein J.H., Korcarz C.E., Hurst R.T. et al. (2008) Use of carotid ultrasound to identify subclinical vascular disease and evaluate cardiovascular disease risk: a consensus statement from the American Society of Echocardiography Carotid Intima-Media Thickness Task Force. Endorsed by the Society for Vascular Medicine. J. Am. Soc. Echocardiogr., 21(2): 93–111.
• Tyrrell P.N., Beyene J., Feldman B.M. et al. (2010) Rheumatic disease and carotid intima-media thickness: a systematic review and meta-analysis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 30(5): 1014–1026.
• Urbina E.M., Williams R.V., Alpert B. et al. (2009) Noninvasive assessment of subclinical atherosclerosis in children and adolescents: recommendations for standard assessment for clinical research: a scientific statement from the American Heart Association. Hypertension, 54(5): 919–950.
• Vlahos A.P., Theocharis P., Bechlioulis A. et al. (2011) Changes in vascular function and structure in juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Care Res. (Hoboken), 63(12): 1736–1744.
• Wallace C.A., Giannini E.H., Huang B. et al. (2011) American College of Rheumatology provisional criteria for defining clinical inactive disease in select categories of juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Care Res. (Hoboken), 63(7): 929–936.

Адреса для листування:
Бережний В’ячеслав Володимирович
04112, Київ, вул. Дорогожицька, 9
Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, кафедра педіатрії № 2