Феномен материнської компоненти успадкування артеріальної гіпертензії у мешканців Поділля

Вступ

Артеріальна гіпертензія (АГ) — одна з найбільш значущих причин захворюваності та смертності населення України. Її поширення зростає з кожним роком, і це визначає необхідність пошуку ефективних заходів контролю ситуації, що склалася. Серед них важливе значення надається можливості прогнозування виникнення нових випадків захворювання.

Відомо, що обтяжена спадковість входить до десятки найнебезпечніших факторів ризику. Проведене наприкінці 1970-х років обстеження понад півмільйона американців показало, що наявність хоча б одного з родичів першого ступеня спорідненості, які мали АГ у віці <60 років, підвищує ризик розвитку АГ удвічі (Stamler R. et al., 1979). Пізніше, у рамках проекту MONICA (Multinational MONItoring of trends and determinants in CArdiovascular disease), на базі 3 міст Франції (Лілль, Страсбург, Тулуза) V. Lascaux-Lefebvre та співавторами (1999) знову продемонстровано вагоме значення обтяженого анамнезу. Зокрема, у чоловіків коефіцієнт ризику становив 2,09, а у жінок — 2,77, якщо в їх родоводі був один хворий на АГ родич. У разі ж наявності двох хворих родичів ризик підвищувався у 5,33 раза для чоловіків та у 7,78 раза — для жінок. Заслуговує на увагу той факт, що обтяженість по жіночій лінії більш несприятлива, ніж по чоловічій.

У пошуках закономірностей успадкування фенотипу АГ в цілому вивчалося успадкування окремих фізіологічних механізмів. І знову виявлено більш вагому роль обтяженого гіпертензивного анамнезу по жіночій лінії. S. Kojima та співавтори (1992) встановили, що у жінок із необтяженим анамнезом зниження артеріального тиску (АТ) внаслідок різкого обмеження споживання кухонної солі (<3 г/добу) було достовірно меншим, ніж у разі обтяженого анамнезу. Водночас у чоловіків такої різниці не встановлено. T. Saito та співавтори (1998) звернули увагу на інші статевозалежні відмінності успадкування АГ. При обстеженні 23 803 осіб з родин 2316 студентів вони встановили, що у чоловіків з АГ обтяжений анамнез має місце в 1,24 раза частіше, ніж у жінок. Отже, існують підстави вважати, що успадкування всього гіпертензивного фенотипу або як мінімум деяких його складових має зв’язок зі статтю носіїв захворювання. Існування статевої різниці успадкування АГ може допомогти виявити певні закономірності виникнення АГ та, можливо, сприятиме оптимізації лікування. Це стало підґрунтям для проведення нашого дослідження, метою якого було встановити статевозалежні особливості успадкування фенотипу АГ у жителів Подільського регіону.

Об’єкт і методи дослідження

Нами обстежено 132 особи із гіперто­нічною хворобою (ГХ) І–ІІІ стадії мешканців Подільського регіону віком >24 років. Се­ред них було 48 жінок та 84 чоловіки (36,4 та 63,6% відповідно). Середній вік жінок становив 51,6±8,8, а чоловіків — 49,4±8,3 року. Вік пацієнтів відповідно до статі та стадій ГХ наведено у табл. 1.

Належність до Подільського регіону встановлювали шляхом опитування. До мешканців Поділля відносили тих, хто сам проживає на території Поділля і є нащадком ≥2 поколінь предків, які також проживали на цій території.

Для встановлення діагнозу ГХ використували рекомендації Української асоціації кардіологів 2008 р. Усім обстеженим вимірювали офісний АТ згідно з існуючими рекомендаціями. Обов’язковими були антропометрія, електрокардіографія (ЕКГ) та ехокардіографія (ехоКГ). За допомогою ехоКГ визначали індекс маси міокарда лівого шлуночка (іММЛШ) відповідно до стандартної формули Американського товариства ехокардіографії (American Society of Echocardiography — ASE). За показниками іММЛШ встановлювали наявність гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛШ). При цьому межовими значеннями вважали 125 г/м² для чоловіків та 110 г/м² — для жінок. Крім стандартної діагностики ГЛШ, розраховували показник адекватності іММЛШ цьому рівню офісного АТ за розробленою нами (Лозинський С.Е., Жебель В.М., 2006) формулою, адаптованою для методики ASE:

іММЛШ= 1,18 (КДР · САТ) ,

100 + 16,6 г/м²

де КДР — кінцевий діастолічний розмір (мм), САТ — офісний систолічний артеріальний тиск (мм рт. ст.).

Якщо фактичне значення іММЛШ було більше отриманого розрахункового значення, це свідчило про неадекватність іММЛШ, в іншому разі — іММЛШ вважали адекватним цьому рівню АТ. За показаннями проводили добовий моніторинг АТ і ЕКГ. Під час обстеження всім хворим пропонували відповісти на запитання щодо їх спадкового анамнезу. Стандартні формулювання цих питань були розроблені з урахуванням рекомендацій Дж. Роуз та співавторів (1984). Вдалося отримати повні відповіді від 129 хворих, оскільки 3 особи не мали відомостей щодо деяких поставлених запитань. Тому надалі розглядали відповіді 129 пацієнтів (46 жінок та 83 чоловіків). Крім того, під час опитування з’ясовували тривалість захворювання, встановлювали факт виникнення найбільш частих серцево-судинних ускладнень АГ: інфаркту міокарда, інсульту чи транзиторної ішемічної атаки, а також фібриляції передсердь.

Результати та їх обговорення

У 20 хворих (14 чоловіків та 6 жінок) анамнез був необтяжений. У 27 випадках АГ визначалась у батька, у 65 — у матері, у 17 випадках гіпертензивний анамнез простежено в обох батьків. У 41 хворого на АГ страждали сібси, а у 21 — були хворі на АГ діти. Отже, найчастіше гіпертензивний анамнез був обтяженим по лінії матері.

При аналізі ми звернули увагу на те, що у 44 випадках гіпертензивного анамнезу по материнській лінії хворими були чоловіки і у 21 випадку — жінки, тобто ризик для чоловіків здається вищим. Але якщо взяти до уваги співвідношення пацієнтів різної статі у групі в цілому, то виявляється, що ризик для чоловіків і жінок приблизно однаковий. Зокрема, відношення шансів чоловіків і жінок мати ГХ, якщо їх спадковість обтяжена по лінії матері, становить 1,1 (p=0,66 за критерієм χ²). Аналогічним чином розраховане відношення шансів становить 1,6 (p=0,33 за критерієм χ²) на користь чоловіків, якщо батько цієї особи страждає на ГХ. Якщо ж в обстежуваної особи є сібси, хворі на ГХ, то ризик для жінок мати ГХ підвищується у 1,5 раза (p=0,38 за критерієм χ²) щодо чоловіків. З урахуванням недостовірності коефіцієнтів ризику можна зробити висновок, що чоловіки та жінки мають однаковий ризик захворіти на ГХ за наявності певного хворого на ГХ члена родини першого ступеня спорідненості. Іншими словами, у рідних брата і сестри, які мають гіпертензивний анамнез по лінії батька чи матері, або іншого сібса, ризик захворіти на ГХ в середньому однаковий.

З іншого боку, той факт, що обтяжений гіпертензивний анамнез по лінії батька відзначали значно рідше (27 (20,9%) випадків), ніж по лінії матері (65 (50,4%) випадків зі 129 обстежених) дозволив дійти виснов­ку, що ризик виникнення АГ у 3,8 раза вищий, якщо в обстеженого є хвора мати, ніж коли є хворий батько (p<0,0001 за критерієм χ²). Отриманий результат виявився несподіваним, оскільки поширеність ГХ серед жінок та чоловіків (якщо брати до уваги всі вікові групи) приблизно однакова, і можна було очікувати, що ГХ буде встановлюватися з рівною частотою у батьків та матерів обстежуваних хворих. Це спонукало до пошуку публікацій, присвячених особливостям успадкування АГ.

За нашими даними, в Україні це питання не вивчалося, а в зарубіжних джерелах подібні роботи поодинокі. Опубліковані результати значною мірою співзвучні нашим. Американські дослідники A.L. DeSte­fano та спіавтори (2001) встановили, що співвідношення матерів/батьків з АГ в анамнезї становило серед гіпертензивних афроамериканців 81,7%/50,0%, серед євроамериканців — 65,0%/44,9%, а серед американських греків — 84,8%/48,3%. Подібні результати отримано китайськими дослідниками B. Xi та співавторами (2008).

Наші результати (50,4%/20,9%) схожі за тенденцією, проте вказують на меншу роль спадковості (як по лінії матері, так і по лінії батька), ніж в американських етнічних групах. Дослідження R.M. Fuentes та спіавторами (2000) фінської популяції показало, що ризик виникнення АГ у нащадків гіпертензивної матері був вищим, ніж у нащадків гіпертензивного батька. Зокрема, коефіцієнт ризику для підлітків-школярів потрапити до верхнього квартилю систолічного та діастолічного АТ у нащадків гіпертензивної матері становив 3,42 та 1,42, а у нащадків гіпертензивного батька — 0,98 та 1,05 відповідно.

Феномен материнської компоненти успадкування гіпертензії M. Gong та N. Hub­ner (2006) пояснюють мутаціями міто­хонд­ріальної ДНК (мтДНК), R.M. Fuentes та співавтори (2000) — особливостями внутрішньоутробного розвитку, соціально-демографічними аспектами. На наш погляд, припущення про мутації мтДНК, які висловлюються рядом дослідників, мають досить міцний науковий базис і є найбільш раціональним поясненням цього феномену. На сьогодні, за даними F. Schwartz та співавторів (2004), виділено гени мтДНК, мутації в яких відзначаються особливо часто та асоціюються з АГ у людини, зокрема: А10398G мутація гена MT-ND3, який кодує НАД-Н-дегідрогеназу-3; функціональний поліморфізм G866A гена промоутера роз’єднуючого білка (UCP-2) (Ji Q. et al., 2004), мутації гена циркулюючого фактора зв’язування-6 (Osanai T. et al., 2001; 2003).

Важливо, що відсутність інтронів — некодуючих ділянок генів — у мітохондріальній ДНК робить мутації у ній більш впливовими на фенотип захворювання, зокрема АГ, порівняно з ядерними генами. Деякі кодони мтДНК відрізняються від універсального генетичного коду. Зокрема, як свідчать H. Zhu та S. Wang (2012), послідовність UCG кодує не завершення транскрипції, а триптофан, AUA — не ізолейцин, а метіонін. Крім того, фіксація мутацій мтДНК відбувається у 10 разів частіше, ніж у ядерній ДНК, що пояснюють нестачею захисних гістонів та відсутністю ефективних систем відновлення пошкоджених ділянок ДНК у мітохондріях. До того ж, в однієї особи може бути декілька алельних форм мтДНК у різних тканинах. Все це привертає увагу до мутацій мтДНК як потенційної причини успадкування фенотипу АГ. Оскільки феномен «материнської» АГ виявлено дослідниками у різних етнічних групах, можна припустити, що він носить загальний видовий характер, і теорія мутацій мтДНК як основи цього феномену може знайти підтвердження в результатах популяційних досліджень. Зокрема, за даними, що наводять Є.П. Свіщенко, В.М. Коваленко (2002), у деяких ізольованих популяціях (індіанці, що мешкають в басейні Амазонки) підвищений АТ не реєструється взагалі. В інших популяціях поширення АГ в середньому вище у країнах із промисловим розвитком, ніж у аграрних. Разом із тим, у сільських регіонах цих країн, зокрема в Україні, АГ поширена не менше, ніж у міських (Коваленко В.М. та співавт., 2012), тому слід припустити, що поширення АГ пов’язане не стільки з розвит­ком промисловості, скільки з міграцією населення, викликаною розвитком промисловості, і внаслідок цього — поширенням мутацій. Оскільки, як показано раніше, мутації мтДНК виникають швидше і фіксуються частіше, ніж яДНК, це можна вважати непрямим доказом ролі цих мутацій у поширенні АГ у світі та поясненням феномену материнської компоненти успадкування АГ.

Враховуючи той факт, що гіпертензивне серце і зокрема такий його прояв, як ГЛШ, є одним із фенотипів ГХ, іншим аспектом нашої роботи стало вивчення ролі феномену материнської компоненти успадкування АГ у формуванні гіпертензивного серця. Як зазначено вище, всім учасникам дослідження розраховували показник адекватності іММЛШ, в результаті чого їх розподілили на дві групи: з адекватним іММЛШ (51 хворий) та неадекватним іММЛШ (81 хворий) (табл. 2).

Таблиця 2 Основні показники груп з адекватним та неадекватним іММЛШ

Таблиця 3 Виникнення основних несприятливих подій у групах з адекватним та неадекватним іММЛШ

За показниками початку АГ, стажу АГ, середнього віку обстежених, індекса маси тіла (ІМТ) відмінностей не встановлено, хоча показники САТ і ДАТ були достовірно вищими (за критерієм Стьюдента) у групі з адекватним іММЛШ. Нами проаналізовано частоту виникнення основних несприятливих кардіоваскулярних подій у кожній із груп (табл. 3). Оскільки 3 хворих не могли дати відповідей на запитання стосовно спадковості, сформовані групи налічували 129 осіб (50 — з адекватним та 79 — із неадекватним іММЛШ).

Аналіз даних свідчить, що неадекватний іММЛШ суттєво підвищував ризик інфаркту міокарда (майже у 5 разів), але недостовірно впливав на виникнення інсульту чи фібриляції передсердь. Відзначимо, що 7 інфарктів виникло серед хворих, у яких ГЛШ звичайним способом не визначалась, але у всіх цих пацієнтів виявили неадекватність іММЛШ, тобто прогностична цінність не­адекватності іММЛШ щодо виникнення інфаркту міокарда особливо велика серед гіпертензивних пацієнтів без ознак ГЛШ. Стосовно гострих порушень мозкового кровообігу та фібриляції передсердь подіб­ного прогностичного значення не виявлено. Таким чином, нами встановлене додаткове прогностичне значення показника адекватності іММЛШ щодо розвитку інфаркту міокарда, особ­ливо у категорії хворих на АГ без ознак ГЛШ.

Оскільки можна припустити, що співвідношення іММЛШ та АТ знаходяться під генетичним контролем, зроблено спробу визначити частоту виявлення адекватного та неадекватного іММЛШ серед хворих із найбільш поширеними варіантами обтяженого спадкового анамнезу: по лінії батька, по лінії матері та по лінії сібсів. У табл. 4 наведено результати такого дослідження.

Таблиця 4 Частота адекватного та неадекватного іММЛШ серед хворих із різним варіантом обтяженого анамнезу

На основі наведених даних можна зробити висновок, що обтяжений по лінії батька чи матері гіпертензивний анамнез підвищує ймовірність неадекватного іММЛШ у 1,66 та 2,27 раза відповідно, а отже, ми знову бачимо вищий ризик, на цей раз — ГЛШ, за наявності гіпертензивного анамнезу по материнській лінії. Наявність же обох гіпертензивних батьків сприяє сумації ризику неадекватної іММЛШ. Це підтверджує той факт, що серед 17 хворих, обоє батьків яких мали АГ, у 12 (70,5%) був неадекватний іММЛШ. Не виключено, що мутації мтДНК відіграють вагому роль і в цьому феномені. Адже з моменту виявлення у 1988 р. першої мутації мтДНК, здатної викликати захворювання міокарда, виявлено близько 200 нових мутацій, що зумовлюють хвороби людини.

Висновки

Нами отримані певні докази того, що у хворих на ГХ Подільського регіону існує феномен материнської компоненти успадкування АГ, подібний до описаних в інших популяціях. Крім того, нами вперше встановлено, що цей феномен полягає не лише у вищому ризику виникнення АГ, але також у зростанні ризику формування неадекватної іММЛШ, що, у свою чергу, є маркером негативного прогнозу ГХ щодо інфаркту міокарда. Важливо і те, що неадекватність іММЛШ дозволяє виявляти підвищений ризик інфаркту міокарда серед хворих із відсутністю ГЛШ. Отримані нами результати можуть мати як теоретичне значення у подальшій розробці та вдосконаленні полігенної теорії ГХ, так і прикладне значення у прогнозуванні ризику проявів та ускладнень ГХ.

Список використаної літератури

• Коваленко В.М., Корнацький В.М., Манойленко Т.С. та ін. (2012) Динаміка стану здоров’я народу України та регіональні особливості: Аналітично-статистичний посібник. НАМН України, Київ, 211 с.
• Лозинський С.Е., Жебель В.М. (2006) Дослідження взаємозв’язків артеріального тиску, росту, маси тіла та параметрів ехографічної кардіометрії у здорових осіб та хворих на гіпертонічну хворобу. Укр. тер. журн., 2: 27–29.
• Роуз Дж., Блэкберн Г., Гиллум Р.Ф., Принеус Р.Дж. (1984) Эпидемиологические методы изучения сердечно-сосудистых заболеваний. Медицина, Москва, 250 с.
• Свищенко Е.П., Коваленко В.Н. (2002) Гипертоническая болезнь: вторичные гипертензии. Либiдь, Киев, с. 13.
• DeStefano A.L., Gavras H., Heard-Costa N. et al. (2001) Maternal component in the familial aggregation of hypertension. Clin. Genetics, 60(1): 13–21.
• Fuentes R.M., Notkola I.L., Shemeikka S. et al. (2000) Familial aggregation of blood pressure: a population based family study in eastern Finland. J. Hum. Hypertens., 14(7): 441–445.
• Gong M., Hubner N. (2006) Molecular genetics of human hypertension. Clin. Sci (Lond.), 110(3): 315–326.
• Ji Q., Ikegami H., Fujisawa T. et al. (2004) A common polymorphism of uncoupling protein 2 gene is associated with hypertension. J. Hypertens., 22(1): 97–102.
• Kojima S., Murakami K., Kimura G. et al. (1992) A gender difference in the association between salt sensitivity and family history of hypertension. Am. J. Hypertens., 5(1): 1–7.
• Lascaux-Lefebvre V., Ruidavets J., Arveiler D. et al. (1999) Influence of parental history of hypertension on blood pressure. J. Hum. Hypertens., 13(9): 631–636.
• Saito T., Saito I., Nanri S., Furukawa T. (1998) A quantative evaluation of the effects of sex and age on the positivity of family history of hypertension. J. Epidemiol., 8(2): 99–105.
• Osanai T., Tanaka M., Kamada T. et al. (2001) Mitochondrial coupling factor 6 as a potent endogenous vasoconstrictor. J. Clin. Invest., 108(7): 1023–1030.
• Osanai T., Sasaki S., Kamada, T. et al. (2003) Circulating coupling factor 6 in human hypertension: role of reactive oxygen species. J. Hypertens., 21(12): 2323–2328.
• Schwartz F., Duka A., Sun F. et al. (2004) Mitochondrial genome mutations in hypertensive individuals. Am. J. Hypertens., 17(7): 629–635.
• Stamler R., Stamler J., Riedlinger W.F. et al. (1979) Family (parental) history and prevalence of hypertension. Results of a nationwide screening programm. JAMA, 241(1): 43–46
• Xi B., Mi J.,Wang L. et al. (2008) Family aggregation of primary hypertension among children and adolescents in Beijing. Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi, 29(9): 849–854.
• Zhu H., Wang S. (2012). Mitochondrial mutations in essential hypertension. In: M. Khullar (Ed.) Genetics and Pathophysiology of Essential Hypertension, InTech, p. 169–180.

Адреса для листування:
Лозинський Сергій Едуардович
21027, Вінниця,
просп. Космонавтів, 50, кв. 57