Зависимость характеристик вариабельности ритма сердца при рассеянном склерозе от возраста, половой принадлежности и тяжести состояния

ВВЕДЕНИЕ

Взаимосвязь нарушений вегетативного статуса с активностью заболевания и прогрессированием нетрудоспособности при рассеянном склерозе (РС) является установленным и общепризнанным фактом (Nordenbo A.M. еt аl., 1989; Ferini-Strambi L. еt аl., 1995; Flachenecker P. еt аl., 1999; Nasseri K. еt аl., 1999). В последнее десятилетие в связи с новыми физиологическими исследованиями и развитием информационных технологий показатели вариабельности ритма сердца (ВРС) становятся референтными критериями оценки вегетативного статуса при РС.

Основная методическая проблема предыдущих исследований, с нашей точки зрения, связана с недостаточно точным представлением характеристик генеральной совокупности в тех выборках, на основании которых авторы делали соответствующие выводы. Так, в исследовании M. Frontoni и соавторов (1996) характеристики ВРС оцениваются по результатам обследования 16 пациентов с РС без учета возрастной и половой принадлежности. J.A. Monge-Argiles и соавторы (1998) утверждают о существовании характерных изменений ВРС в зависимости от тяжести болезни на материале 34 клинических наблюдений. P. Flachenecker и соавторы (2001) заявляют о различном состоянии вегетативного статуса в зависимости от типа течения РС по данным обследования 26 пациентов. J.R. Anema и соавторы (1991) сделали заключение о характерных для РС изменениях ВРС на основе исследования 34 пациентов. О.А. Малышева и соавторы (2002) не смогли определить характерных различий показателей ВРС при различных стадиях РС у 33 пациентов разного возраста и в зависимости от половой принадлежности. По данным 93 обследований у 66 пациентов не получено ожидаемых статистически значимых различий показателей ВРС при разных клинических особенностях течения РС (Лев­ченко І.Л., 2004). В.И. Тайцлин и Г.Д. Перцев (2004) по материалам анализа 40 клинических случаев заявляют о влиянии возраста и пола на вегетативные характеристики пациентов с РС.

Результаты наших исследований пациентов с различной соматической патологией в удовлетворительном состоянии без манифестации вегетативных нарушений позволяют заявить о существовании различий показателей ВРС в зависимости от возраста и половой принадлежности (Воробьев К.П., 2004). Эти связи выражены серией регрессионных статистически значимых зависимостей. Исходя из этих данных, существует высокая вероятность, что в предыдущих исследованиях пациентов с РС отсутствие возрастной и половой стратификации анализируемых клинических случаев не позволяет получить адекватные научные факты о взаимосвязи клинических проявлений РС и характеристик вегетативного статуса по данным показателей ВРС.

Цель исследования — проверка гипотезы о существовании зависимости изменений вегетативного статуса по данным показателей ВРС от тяжести РС, возраста и половой принадлежности пациентов.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материал данной публикации представляет собой фрагмент работы по изучению особенностей вегетативной реактивности к гипероксии у пациентов с РС во время гипербарической оксигенации, которая проводится нами в течение более десяти лет. Накопленный материал позволяет сделать стратифицированную оценку исходных показателей ВРС в конституциональных группах с различным уровнем тяжести РС.

Дизайн исследования оценивается как проспективное обсервационное исследование текущей клинической практики без вмешательства. Всего обследован 191 пациент (138 женщин и 53 мужчины), средний возраст — 35,2±0,7 года (диапазон значений — 17–57 лет), длительность заболевания — 8,0±0,5 года (диапазон значений — 1–32 года), средний балл Expanded Disability Status Scale (EDSS) — 4,5±0,1 (диапазон значений — 1,5–9,0). Стратификация обследованных больных на группы была выполнена по трем критериям: половая принадлежность, возраст и тяжесть РС (табл. 1). По длительности заболевания и по показателю шкалы EDSS статистически значимые гендерные различия отсутствовали.

Таблица 1
Общая характеристика клинического материала

Примечание. Здесь и далее: М — мужчины, Ж — женщины.

Технология сбора кардиоинтервалограмм и анализа показателей ВРС заключалась в следующем. Сбор кардиоинтервалограмм (объем каждой выборки — 128 кардиоинтервалов) осуществлялся ритмокардиоанализатором и нашей сертифицированной программой (Воробйов К.П., 1995). Ритмокардиоанализатор изготовлен на основе промышленного устройства, прошел государственную метрологическую аттестацию (свидетельство № Р 41/М-329-04), а программа анализа спектральных характеристик сердечного ритма — метрологическую аттестацию при помощи генератора эталонных сигналов (Паламарчук Є.А., Воробйов К.П., 2004).

Для анализа выбраны такие показатели ВРС: средняя длительность кардиоинтервалов (meanR_R, мс); индекс напряжения регуляторных систем (i_VegStr); корень из средней суммы квадратов разниц соседних кардиоинтервалов (RMSSD, мс); мощность спектра в диапазоне высоких частот (HF_128, мс2); мощность спектра в диапазоне низких частот (LF_128, мc2); мощность спектра в диапазоне очень низких частот (VLF_128, мс2), отношение LF_128 к HF_128 (LF_to_HF).

Известно, что индивидуальные вегетативные характеристики могут колебаться в определенном диапазоне под влиянием различных внешних факторов. Поэтому с целью снижения вероятности случайной ошибки для вычисления статистических характеристик использованы усредненные значения показателей ВРС, которые получены при нескольких повторных обследованиях. Всего в процессе лечения на протяжении 10–12 суток у 191 больного с РС было записано 1392 кардиоинтервалограммы; у каждого пациента ВРС оценивалась в среднем по более чем 7 кардиоинтервалограммам. С нашей точки зрения, такой методический подход существенно снижает вероятность случайной ошибки, которая связана с особенностями регистрации физиологических показателей.

Статистический анализ показателей ВРС в группах выполнялся при помощи различных методов. Разведочный анализ вероятности случайных различий изучаемых показателей в нескольких независимых группах проводился с помощью дисперсионного анализа (ANOVA), а для оценки степени таких различий использовался непараметрический критерий Краскела — Уоллиса (KW). Для сравнения двух выборок использовался непараметрический критерий Манна — Уитни (MW). В качестве характеристики точности оценки средних в работе приведены стандартные ошибки среднего. Для графического представления выборок использовались диаграммы типа «ящик с усами», на которых отражены средние, стандартные ошибки средних, 95% доверительные интервалы, выбросы и экстремальные значения. Граничным уровнем статистической значимости принято p=0,05. Статистический анализ и построение графиков выполнены при помощи пакета программ STATISTI­CA 6.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При помощи дисперсионного анализа (ANOVA) проведена разведывательная оценка, целью которой явилось исследование влияния различных изучаемых факторов на значения показателей ВРС. В соответствии с результатами этого анализа (табл. 2) можно предположить, что каждый из из­учаемых факторов оказывает статистически значимое независимое влияние на значение показателей ВРС. Эти данные также показывают, что возраст имеет наиболее существенное влияние на значения показателей ВРС при РС.

Таблица 2
Статистическая значимость различий показателей ВРС в зависимости от изучаемых факторов по данным дисперсионного анализа

Необходимо учесть, что метод ANOVA является параметрическим, то есть исходит из допущения нормального распределения выборочных данных. С учетом малых выборок для более корректного определения влияния указанных факторов целесообразно использовать непараметрические методы анализа и одновременно графически изучить тенденции зависимостей показателей ВРС от изучаемых факторов, сочетание которых образует 18 групп.

Влияние половой принадлежности на значения показателей ВРС. По данным теста MW в смешанных возрастных группах получены такие результаты. При легкой степени тяжести РС только средняя длительность кардиоинтервалов (meanR_R) статистически значимо различается в зависимости от полового признака. Этот показатель у мужчин выше (911±30 мс), чем у женщин (836±13 мс) (p=0,043). При средней степени тяжести РС статистически значимые различия появляются для meanR_R, i_VegStr, LF_to_HF, LF_128 (для LF_128 p=0,0009), а при тяжелом РС различий показателей ВРС в зависимости от пола не обнаружено. По длительности заболевания и по показателю шкалы EDSS данные группы статистически значимых различий не имели.

У пациентов в зрелом возрасте I периода при состоянии средней степени тяжести существуют статистически значимые различия для meanR_R (p=0,036) и LF_128 (p=0,03). В этой когорте у мужчин значения meanR_R выше, чем у женщин (872±38 и 791±17 мс соответственно), а симпатический тонус по данным LF_128 существенно выше у мужчин (1825±265 мс2) по сравнению с женщинами (741±118 мс2).

В зрелом возрасте II периода при состоянии пациентов легкой степени тяжести статистически значимые гендерные различия появляются по данным RMSSD (p=0,00628) и HF_128 (p=0,026). У мужчин RMSSD выше (30±2,9 мс), чем у женщин (23±2,2 мс). Парасимпатический тонус в этой подгруппе по данным HF_128 также существенно выше у мужчин (479±88 мс2) по сравнению с женщинами (251±67 мс2).

В зрелом возрасте II периода при состоянии пациентов средней степени тяжести статистически значимые гендерные различия появляются по данным i_VegStr (М=169±35 мс, Ж=269±24 мс, p=0,043), RMSSD (М=30±2,7 мс, Ж=22±1,8 мс, p=0,021), HF_128 (М=361±57 мс2, Ж=254±39 мс2, p=0,024) и LF_128 (М=809±88 мс2, Ж=449±61 мс2, p=0,001). Превалирование парасимпатического звена регуляции у мужчин может свидетельствовать о более выраженном истощении у них компенсаторных механизмов по мере развития заболевания. При тяжелом состоянии пациентов статистически значимо различается только meanR_R (М=905± 36 мс, Ж=788±19 мс, p=0,016).

Влияние тяжести РС на значения показателей ВРС. В группе мужчин зрелого возраста II периода и в группе женщин зрелого возраста I периода по данным теста KW не обнаружено влияния тяжести РС на величину показателей ВРС.

В группе женщин зрелого возраста II периода с увеличением тяжести РС происходит статистически значимое (p=0,032) уменьшение meanR_R. При легкой степени тяжести РС среднее значение meanR_R составило 853±17 мс, при средней — 824±13 мс, при тяжелом РС — 788±18 мс.

Влияние возраста пациентов с РС на значения показателей ВРС. При легкой степени тяжести РС у женщин в зависимости от возраста обнаружена статистически значимая однонаправленная зависимость изменений значений показателей ВРС. Это в первую очередь касается i_VegStr, RMSSD, HF_128, LF_128 (рис. 1).

Рис. 1. Зависимость значений некоторых показателей ВРС от возраста у женщин при РС легкой степени тяжести (здесь и далее на рисунках: 1 — девушки/юноши; 2 — зрелый возраст, I период; 3 — зрелый возраст, II период; уровень статистической значимости различий в группах указан по данным критерия Краскела — Уоллиса)

При легкой степени тяжести РС у женщин с возрастом увеличивается длительность кардиоинтервалов (821±34 мс — зрелый возраст, I период; 855±33 мс — зрелый возраст, II период). На графиках очевидно снижение ВРС, парасимпатического и симпатического тонуса. Учитывая высокую статистическую значимость различий, а также величины 95% доверительных интервалов, можно считать данную закономерность научным фактом. Этот факт соответствует изменениям показателей ВРС в зависимости от возраста у здоровых женщин и свидетельствует об относительной сохранности регуляторных механизмов в начальный период болезни.

Для средней степени тяжести РС у мужчин также характерны аналогичная статистически значимая зависимость показателей ВРС от возраста (рис. 2).

Рис. 2. Зависимость значений некоторых показателей ВРС от возраста у мужчин при РС средней степени тяжести

При средней степени тяжести РС у женщин с возрастом происходит увеличение длительности кардиоинтервалов, а производные кардиоинтервалограммы изменяются по нелинейному закону (рис. 3).

Рис. 3. Зависимость значений некоторых показателей ВРС от возраста у женщин при РС средней степени тяжести

В этой когорте пациенток первая группа представлена четырьмя девушками, что не позволяет получить для этой возрастной группы репрезентативные характеристики. По данным других показателей ВРС обнаружены те же закономерности, что и в двух предыдущих сериях исследования: с возрастом снижается ВРС и тонус обоих отделов вегетативной нервной системы (ВНС). Значения доверительных интервалов для второй–третьей групп свидетельствуют о высокой достоверности полученных научных фактов.

Результаты данного исследования имеют методологические и клинические следствия.

Методология получения и анализа достаточно больших объемов статистических данных в настоящее время немыслима без адекватного использования современных информационных технологий. Исследователь должен максимально применять современные технологии на этапах сбора, предварительной обработки и окончательного анализа клинических данных. Только благодаря такому подходу нам удалось получить новые научные факты за сравнительно короткое время.

Другой методологический аспект следует из полученных результатов, которые требуют изменить существующую практику анализа вегетативных характеристик организма без учета возраста и половой принадлежности. Это еще в большей степени относится к анализу малых выборок, в которых неравномерно представлены указанные конституциональные характеристики. В качестве способа нормирования показателей ВРС в зависимости от возраста и половой принадлежности можно использовать предложенные нами статистические модели (Воробьев К.П., 2004), однако эти модели требуют верификации на контрольных выборках и пока обсуждаются как методологический эксперимент.

Клинические следствия полученных данных предполагают создание для каждой конституциональной группы референтных значений нормы показателей ВРС. Это общеклиническая задача, так как характеристики ВРС все чаще используются не только для оценки вегетативного статуса, но и как интегральный критерий функционального состояния организма в адаптологии, геронтологии, спортивной медицине, кардиологии и интенсивной терапии. Именно этот критерий лежит в основе оценки тяжести состояния по данным показателей ВРС. В данной публикации нами не показаны статистически значимые различия показателей ВРС в зависимости от тяжести РС — эти различия не очевидны в тех подгруппах, которые мы проанализировали по данным статических вегетативных характеристик.

С учетом физиологических парадигм функциональный статус должен оцениваться по данным динамики определенного биологического показателя в динамике воздействия определенного фактора. Эта закономерность была подтверждена нами ранее (Воробьев К.П. и соавт., 1998) на сравнительно небольшой группе пациентов с РС (n=42) по результатам изучения динамических рядов показателей ВРС во время гипербарической оксигенации. Было обнаружено отсутствие исходных различий показателей ВРС в зависимости от тяжести состоя­ния пациентов с РС до начала сеансов гипербарической оксигенации в смешанных конституциональных группах, но установлено появление высоковероятных различий во время изопрессии в барокамере. Анализ более репрезентативной выборки подтвердил эти закономерности в еще большей степени. Результаты данного исследования предполагают, что оценка вегетативной реактивности с учетом конституциональных характеристик позволит получить более точные динамические оценки функционального статуса пациентов как критерия эффективности лечения.

ВЫВОДЫ

1. Характеристики вегетативного статуса при РС по данным показателей ВРС находятся в зависимости от возраста, пола и тяжести заболевания.

2. Наиболее существенное, статистически значимое влияние на величину показателей ВРС у мужчин и женщин с различной тяжестью РС оказывает возраст. С возрастом увеличиваются кардио­интервалы, снижается ВРС и тонус обоих отделов ВНС.

3. У мужчин при РС больше длительность сердечного цикла, более выражена ВРС и выше тонус обоих отделов ВНС. При тяжелом РС половые различия показателей ВРС уменьшаются.

4. Статические характеристики ВРС не взаимосвязаны с тяжестью состояния пациентов при РС.

5. Обнаруженные закономерности вносят существенную систематическую ошибку в результаты аналогичных исследований, что требует учета возрастных и гендерных различий у пациентов с РС при оценке вегетативного статуса по данным показателей ВРС.

Личный вклад в исследование:

Воробьев К.П. — идея исследования, разработка и сертификация программы сбора и анализа кардио­интервалограмм, сбор кардиоинтервалограмм, проведение вычислений и статистического анализа, формулировка основных положений, написание работы.

Сорокин Ю.Н. — сбор клинического материала, формирование и систематизация базы данных клинических исследований, подготовка материала для статистического анализа, согласование публикации.

ЛИТЕРАТУРА

Воробйов К.П. (1995) Моніторна система для інтенсивної терапії ГБО: Сертифікат якості, МОЗ України. – 01.08.1995.

Воробьев К.П. (2004) Нормирование показателей вариабельности сердечного ритма по возрастным и половым факторам. Пробл. старения и долголетия, 2: 162–169.

Воробьев К.П., Дзюба А.Н., Сорокин Ю.Н. (1998) Изменения вегетативной регуляции у больных рассеянным склерозом во время ГБО. Врачебное дело, 7: 85–88.

Левченко І.Л. (2004) Порівняльна характеристика показників кардіоінтервалографії при різних типах перебігу розсіяного склерозу. Укр. вісн. психоневрол., 3(40): 32–36.

Малышева О.А., Труфакин С.В., Ширанский В.С. (2002) Изучение нервной регуляции сердечного ритма у больных ревматоидным артритом и рассеянным склерозом. Тер. архив, 10: 48–52.

Паламарчук Є.А., Воробйов К.П. (2004) Верифікація механізму обрахунку спектральних характеристик варіабельності серцевого ритму в діагностичних системах за допомогою програмного еталону гармонічних сигналів. Клин. информатика и телемедицина, 1: 41–46.

Тайцлин В.И., Перцев Г.Д. (2004) Вегетативные нарушения у больных с рассеянным склерозом. Укр. мед. часопис, 5(43): 43–46 (http://www.umj.com.ua/arhiv/43/1591.asp).

Anema J.R., Heijenbrok M.W., Faes T.J., Heimans J.J., Lanting P., Polman C.H. (1991) Cardiovascular autonomic function in multiple sclerosis. J. Neurol. Sci., 104(2): 129–134.

Ferini-Strambi L., Rovaris M., Oldani A., Martinelli V., Filippi M., Smirne S., Zucconi M., Comi G. (1995) Cardiac autonomic function during sleep and wakefulness in multiple sclerosis. J. Neurol., 242(10): 639–643.

Flachenecker P., Reiners K., Krauser M., Wolf A., Toyka K.V. (2001) Autonomic dysfunction in multiple sclerosis is related to disease activity and progression of disability. Mult. Scler., 7(5): 327–334.

Flachenecker P., Wolf A., Krauser M., Hartung H.P., Reiners K. (1999) Cardiovascular autonomic dysfunction in multiple sclerosis: correlation with orthostatic intolerance. J. Neurol., 246(7): 578–586.

Frontoni M., Fiorini M., Strano S., Cerutti S., Giubilei F., Urani C., Bastianello S., Pozzilli C. (1996) Power spectrum analysis contribution to the detection of cardiovascular dysautonomia in multiple sclerosis. Acta Neurol. Scand., 93(4): 241–245.

Monge-Argiles J.A., Palacios-Ortega F., Vila-Sobrino J.A., Matias-Guiu J. (1998) Heart rate variability in multiple sclerosis during a stable phase. Acta Neurol. Scand., 97(2): 86–92.

Nasseri K., Uitdehaag B.M., van Walderveen M.A., Ader H.J., Polman C.H. (1999) Cardiovascular autonomic function in patients with relapsing remitting multiple sclerosis: a new surrogate marker of disease evolution? Eur. J. Neurol., 6(1): 29–33.

Nordenbo A.M., Boesen F., Andersen E.B. (1989) Cardiovascular autonomic function in multiple sclerosis. J. Auton. Nerv. Syst., 26(1): 77–84.

Адрес для переписки:

Воробьев Константин Петрович

91055, Луганск, ул. Польского, 4, кв. 10

E-mail: [email protected]