Вниманию читателей предлагаем рефераты систематических обзоров и ответов на клинические вопросы, подготовленные Национальной медицинской библиотекой США (PubMed Clinical Q&A; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=ebm) в рамках проекта обзоров эффективности лекарственных препаратов Орегонского университета здоровья и науки (Drug Effectiveness Review Project/DERP, Oregon Health & Science University). Автор — Laura Dean, Национальный центр биотехнологической информации (National Center of Biotechnology Information/NCBI).
Сопоставление статинов
Представлено краткое изложение результатов систематического обзора, сравнивающего безопасность и эффективность 6 статинов (Helfand M., Carson S., Kelley С. (2006) Drug class review on HMG-CoA reductase inhibitors (statins): http://www.ohsu.edu/drugeffectiveness/reports/final.cfm).
Повышенный уровень холестерина, в частности высокий уровень «плохого холестерина», известного как холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), — важный фактор риска развития ишемической болезни сердца (ИБС). Статины являются препаратами первой линии у пациентов, нуждающихся в медикаментозном лечении для снижения уровня холестерина ЛПНП.
Целевой уровень холестерина ЛПНП зависит от величины риска сердечного заболевания конкретного пациента, анамнеза и исходного уровня холестерина. Для большинства пациентов целевой уровень — <130 мг/дл или <100 мг/дл.
Снижение холестерина ЛПНП
Все доступные в настоящее время статины эффективно снижают уровень холестерина ЛПНП на ≤35%.
У пациентов, нуждающихся в снижении уровня холестерина ЛПНП на 35–50%, эффективны следующие статины:
- Аторвастатин ≥20 мг
- Ловастатин 80 мг
- Розувастатин ≥10 мг
- Симвастатин ≥20 мг
У пациентов, нуждающихся в снижении уровня холестерина ЛПНП ≥50%, эффективны следующие статины:
- Аторваститн 80 мг/сут
- Розувастатин ≥20 мг
Повышение холестерина ЛПВП
В целом назначение статинов в дозах, снижающих уровень холестерина ЛПНП на сопоставимые величины, также приводит к повышению уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) на сопоставимые величины.
Существуют неоднозначные данные сравнения аторвастатина с симвастатином или розувастатином. В нескольких исследованиях установлено, что симвастатин или розувастатин повышают уровень холестерина ЛПВП больше, чем аторвастатин, тогда как в других исследованиях различий не выявлено.
Снижение смертности
Аторвастатин, правастатин и симвастатин снижают риск смерти от всех причин и риск смерти в результате кардиоваскулярных событий у пациентов с или без ИБС в анамнезе.
У пациентов, перенесших недавно инфаркт миокарда (ИМ), аторвастатин в высоких дозах (80 мг) снижает риск смерти от всех причин в большей степени, чем правастатин в дозе 40 мг. У пациентов, перенесших ИМ, аторвастатин в высоких дозах (80 мг) и симвастатин (20 мг) оказывали сходный эффект в отношении снижения количества кардиоваскулярных событий или смертей. Однако большее количество пациентов, принимавших аторвастатин в высоких дозах, прекращали лечение в связи с неблагоприятными событиями (примерно 9%, что почти в 2 раза больше по сравнению с симвастатином), также сообщалось о большем числе случаев миалгии и повышения уровня печеночных ферментов.
Снижение риска развития инсульта или ИМ
Аторвастатин, правастатин и симвастатин снижают риск развития инсульта. Эти статины также снижают риск коронарных событий у пациентов как с ИБС так и без данного заболевания в анамнезе.
Прием аторвастатина в высоких дозах (80 мг) вместо правастатина в стандартной дозе (40 мг) у пациентов, недавно перенесших ИМ, предотвращает 1 коронарное событие на каждые 25 пациентов.
Ловастатин также уменьшает количество коронарных событий у пациентов без ИБС в анамнезе; флувастатин и правастатин снижают риск развития коронарных событий у пациентов после ангиопластики.
Влияние пола, возраста, этнической принадлежности на безопасность и эффективность
Существует достаточно доказательств преимущества терапии статинами у женщин и людей пожилого возраста, однако не существует доказательств, что какой-либо из статинов эффективнее или безопаснее.
В отношении эффективности и безопасности статинов у афроамериканцев, испанцев и других этнических групп доказательств недостаточно. Проведено одно исследование, результаты которого свидетельствуют, что концентрация розувастатина в крови достигает более высоких цифр у уроженцев Азии (филиппинцы, китайцы, корейцы, вьетнамцы или индийцы) по сравнению с представителями кавказской этнической группы. Это следует учитывать при принятии решения о дозировке розувастатина у пациентов азиатского происхождения.
Пациенты с сахарным диабетом
Установлены преимущества у пациентов с сахарным диабетом (СД) в отношении уменьшения количества кардиоваскулярных событий при приеме аторвастатина (10 мг), симвастатина (40 мг), а также после ангиопластики при приеме флувастатина (80 мг).
Вероятность повреждения мышечной ткани и печени
Не существует достаточно доказательств, что определенные статины более безопасны в отношении мышечной токсичности или повреждения печени. Все статины ассоциируются с повышением уровня печеночных ферментов, однако не существует доказательств, что это повышает риск клинически выраженной печеночной недостаточности.
Повышение активности фермента мышечной ткани креатинфосфокиназы также обычно связано с применением статинов, но риск развития клинически выраженных патологических процессов в мышцах, таких как миалгия, миопатия или рабдомиолиз остается низким.
Сопоставление блокаторов ß-адренергических рецепторов
Представлено краткое изложение результатов систематического обзора, сравнивающего безопасность и эффективность блокаторов ß-адренергических рецепторов (ББА) (Helfand М., Peterson К., Dana Т. (2007) Drug class review on beta adrenergic blockers: http://www.ohsu.edu/drugeffectiveness/reports/final.cfm ).
ß-адренергические рецепторы представлены в сердце (главным образом ß1-рецепторы) и в гладкомышечных клетках стенок кровеносных сосудов, легких и других органов (ß2-рецепторы). При активации этих рецепторов повышается частота сердечных сокращений (ЧСС) и их сила, происходит сужение артерий, повышая сопротивление кровотоку. Блокирование этих рецепторов приводит к замедлению сердечного ритма и снижению артериального давления (АД).
В зависимости от типа блокируемых адренергических рецепторов ББА применяют в медицинской практике в различных случаях. На настоящий момент они одобрены FDA (Food and Drug Administration — Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами, США) для терапии артериальной гипертензии (АГ), стенокардии, аритмии, кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода, ИБС, сердечной недостаточности (СН), мигрени и для профилактики ИМ.
Терапия АГ
В терапии повышенного АД все ББА оказывают одинаковую эффективность. Это утверждение справедливо при применении ББА как в качестве монотерапии АГ, так и (что более распространено) в дополнение к диуретикам и блокаторам ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). В целом в долгосрочном плане ББА остаются менее эффективными по сравнению с диуретиками в отношении профилактики кардиоваскулярных событий, таких как инсульт. В целом недостаточно исследований по жизнеспасающим эффектам ББА у пациентов с АГ.
Терапия стенокардии
Исследования короткой продолжительности по сравнению различных ББА (карведилол и метопролол, пиндолол и пропранолол, бетаксолол и пропранолол) у пациентов с хронической стабильной стенокардией показали, что эти препараты имеют сходные эффекты в отношении увеличения толерантности к нагрузке и снижения частоты приступов стенокардии.
Некоторые ББА, такие как ацебутолол и пиндолол, также имеют свойства ß-агонистов, известные как внутренняя симпатомиметическая активность. Поскольку они снижают ЧСС в покое в меньшей степени по сравнению с другими ББА, эксперты не рекомендуют применение ББА с внутренней симпатомиметической активностью у пациентов со стенокардией.
Пациенты, недавно перенесшие АКШ
Длительное применение ББА после аортокоронарного шунтирования (АКШ) не снижает риск смерти. В отношении других исходов также нет улучшения. Например, метопролол, назначенный после АКШ, не снижает риск ишемических событий, таких как нестабильная стенокардия или ИМ. Однако в целом качество доказательств низкое.
Пациенты, недавно перенесшие ИМ
У пациентов, недавно перенесших ИМ:
- Общая смертность снижается при применении тимолола, метопролола тартрата, пропранолола и ацебутолола.
- Тимолол и метопролола сукцинат единственные ББА с дополнительными доказательствами снижения риска как внезапной смерти, так и повторного ИМ.
- Применение пропранолола дополнительно снижает риск внезапной смерти, но не повторного ИМ.
У пациентов, недавно перенесших ИМ, с фракцией выброса левого желудочка <33% (в среднем) и принимающих ингибиторы АПФ, карведилол является единственным ББА, показавшим снижение риска смертности. Нет доступных исследований по карведилолу длительного высвобождения (карведилола фосфат) у пациентов, недавно перенесших ИМ.
Терапия СН
Карведилол, метопролола сукцинат и бизопролол снижают риск смерти у пациентов с СН легкой и средней степени тяжести. При постепенной титрации у пациентов со стабильным состоянием не отмечается различий в переносимости этих препаратов.
Существуют данные о преимуществах карведилола перед метопролола сукцинатом в отношении снижения общей смертности у пациентов с СН легкой и средней степени тяжести, но это не доказано окончательно. У пациентов с тяжелой степенью СН как карведилол, так и метопролола сукцинат снижают смертность, но в отношении карведилола доказательства более веские.
Карведилол и метопролол одинаково эффективны в уменьшении выраженности симптомов и улучшении способности переносить физическую нагрузку.
Нет доступных исследований по карведилола фосфату (карведилол длительного высвобождения) у пациентов с СН.
Пациенты с предсердной аритмией
У пациентов с длительным анамнезом фибрилляции предсердий (ФП) атенолол, надолол и пиндолол, в отличие от лабеталола, эффективны в регулировании частоты желудочковых сокращений.
У пациентов, подвергшихся кардиоверсии, бизопролол и карведилол аналогично эффективны в предотвращении рецидивов ФП. Метопролола сукцинат также предотвращает рецидив ФП после кардиоверсии.
У пациентов с персистирующей ФП и СН добавление карведилола к дигоксину снижает суточную частоту желудочковых сокращений, увеличивает фракцию выброса левого желудочка и уменьшает выраженность симптомов.
Профилактика и устранение приступов мигрени
Некоторые ББА (атенолол, метопролола сукцинат (длительное высвобождение), метопролола тартрат (немедленное высвобождение) и тимолол) имеют сходные с пропранололом эффекты в отношении снижения частоты и тяжести приступов мигрени и необходимости в неотложной терапии. Существуют также доказательства, что бизопролол, в отличие от пиндолола, снижает частоту приступов мигрени.
Терапия пациентов с кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода
Испытания таких ББА как пропранолол, пропранолол пролонгированного действия, атенолол и надолол не показали четких преимуществ какого-либо из препаратов по сравнению с остальными в отношении снижения частоты кровотечений или риска смерти у пациентов с варикозным расширением вен пищевода.
Сопоставление побочных эффектов
Побочные эффекты распространены у пациентов, принимающих ББА, и хотя в испытаниях с длительным периодом наблюдения установлены некоторые различия в специфических неблагоприятных событиях, в целом нет какого-либо ББА, имеющего худшие побочные эффекты в сравнении с другими.
Влияние возраста, пола или кардиальных факторов риска на безопасность и эффективность
Отсутствуют данные в отношении преимуществ каких-либо ББА в отношении подгрупп пациентов, основанных на демографических признаках (возраст, пол, расовая принадлежность), приеме других лекарственных средств или наличии сопутствующих заболеваний.
Сопоставление антитромбоцитарных средств
Представлено краткое изложение результатов систематического обзора, сравнивающего безопасность и эффективность 4 препаратов (Dailey J.H., Glassman Р., McDonagh М. et al. (2007) Drug class review on newer antiplatelet agents: http://www.ohsu.edu/drugeffectiveness/reports/final.cfm).
Антитромбоцитарные средства препятствуют агрегации тромбоцитов. Они важны для вторичной профилактики сосудистых событий, вызванных атеросклерозом. Например, у пациентов, перенесших ИМ, антитромбоцитарные средства снижают риск повторного ИМ.
В течение многих лет стандартным антитромбоцитарным средством являлась ацетилсалициловая кислота (АСК), однако в настоящее время доступен новый ряд антитромбоцитарных средств. К ним относятся клопидогрел, тиклопидин и дипиридамол. Поскольку механизмы действия у этих препаратов различаются, их можно применять как в качестве монотерапии, так и в комбинации с АСК с целью дополнительного усиления ее благоприятного эффекта.
Для определения эффективности и безопасности антитромбоцитарных препаратов часто используют 2 показателя. Первый — количество пациентов, которым необходимо назначить лечение, чтобы предотвратить 1 нежелательное событие, например ИМ (Number Needed to Treat — NNT). Второй — количество пациентов, которых необходимо пролечить, чтобы произошло 1 нежелательное событие (Number Needed to Harm — NNH). Для антитромбоцитарных препаратов таким вероятным событием является желудочно-кишечное кровотечение (ЖКК).
Острый коронарный синдром
Клопидогрел в комбинации с АСК более эффективен по сравнению с монотерапией АСК (NNT=48) в предотвращении комбинированного исхода — инсульта, ИМ и смерти от сердечно-сосудистых причин. Однако в сравнении с монотерапией АСК комбинация клопидогрела и АСК обусловливает более высокую частоту значительных кровотечений (NNH=100).
В настоящее время недостаточно данных для сравнения клопидогрела и тиклопидина. Предварительные данные, полученные в 1 исследовании, свидетельствуют, что оба препарата оказывают сходный эффект в отношении снижения частоты повторной окклюзии в течение 6 мес после ангиопластики.
Пациенты, нуждающиеся в ангиопластике
До проведения ангиопластики предварительная терапия нагрузочной дозой клопидогрела с АСК может быть более эффективной в сравнении с монотерапией АСК в отношении снижения риска развития кардиоваскулярных событий. Риск кровотечений не повышается при применении комбинации клопидогрела с АСК по сравнению с монотерапией АСК. Преимущества комбинации клопидогрела и АСК по сравнению с монотерапией АСК становятся несомненными спустя 6 мес после проведенной манипуляции. Через 6 мес у пациентов, получавших дозу насыщения, отмечается меньшая вероятность возникновения серьезных кардиоваскулярных событий.
Сравнение комбинаций тиклопидина с АСК и клопидогрела с АСК показало сходный эффект обеих схем в отношении снижения риска кардиоваскулярных событий в первые 6 мес после ангиопластики. Однако по истечении 2-летнего периода комбинация тиклопидина с АСК оказалась более эффективной в снижении риска смерти от сердечно-сосудистых причин и смерти по всем причинам (NTT=18). Уровень случаев прекращения лечения вследствие неблагоприятных событий и кровотечений или нейтропении, или тромбоцитопении (как комбинированный исход) был выше у получавших тиклопидин с АСК.
Профилактика инсульта или ТИА
Дипиридамол ER (Extended Release — длительного высвобождения) в комбинации с АСК может иметь преимущества по сравнению с монотерапией АСК в отношении снижения риска развития инсульта у пациентов, перенесших ишемический инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) (NNT=33 в одном исследовании и отсутствие достоверных различий в другом исследовании). Головная боль и неблагоприятные явления со стороны желудочно-кишечного тракта более распространены при приеме комбинации дипиридамола ER с АСК по сравнению с монотерапией АСК, однако риск развития значительных кровотечений не повышается.
Тиклопидин также имеет преимущества по сравнению с АСК в профилактике повторного инсульта (NNT=40), за исключением афроамериканцев, у которых различий не наблюдалось. ЖКК реже отмечают у пациентов, принимающих тиклопидин, однако у них выше вероятность возникновения диареи (NNH=10), сыпи (NNH=16) или нейтропении (NNH=50).
Не выявлено преимуществ применения клопидогрела в качестве монотерапии или в комбинации с АСК в снижении риска развития инсульта по сравнению с монотерапией АСК, однако комбинация клопидогрела с АСК ассоциируется с более высоким уровнем значительных кровотечений.
Заболевания периферических сосудов
У пациентов с клинически выраженной болезнью периферических артерий клопидогрел имеет преимущества перед АСК в предотвращении ИМ, инсульта или смерти от сердечно-сосудистых причин (NNT=87).
Диарея и сыпь чаще возникают у пациентов, принимающих клопидогрел, тогда как ЖКК более распространено у лиц, принимающих АСК. Однако суммарная частота кровотечений сходна и общий уровень случаев прекращения терапии вследствие неблагоприятных событий не различается между клопидогрелом и АСК.
Влияние расовой принадлежности, возраста и заболеваний на безопасность и эффективность
В целом недостаточно данных для определения преимуществ какого-либо из современных антитромбоцитарных препаратов при назначении по отдельным возрастным группам, а также в зависимости от пола, расы или пациентам с сопутствующими заболеваниями, принимающими другие лекарственные средства.
Различия в преимуществах в отношении предотвращения инсульта наблюдались при приеме тиклопидина, который может быть менее эффективным в профилактике инсульта у афроамериканцев. У пациентов с СД отмечены сходные преимущества клопидогрела и комбинации дипиридамола ER с АСК в отношении предотвращения инсульта.
Сопоставление блокаторов кальциевых каналов
Представлено краткое изложение результатов систематического обзора, сравнивающего безопасность и эффективность 9 препаратов (McDonagh M.S., Eden К.В., Peterson К. (2005) Drug class review on comparing calcium channel blockers: http://www.ohsu.edu/drugeffectiveness/reports/final.cfm).
Блокаторы кальциевых каналов (БКК) препятствуют движению ионов кальция через клеточную мембрану. В зависимости от типа БКК могут воздействовать как на клетки гладких мышц сосудов, так и на кардиомиоциты.
7 из 9 разрешенных в настоящее время к применению в США БКК относятся к группе дигидропиридинов, оказывающих более высокий эффект на кровеносные сосуды. Они расширяют коронарные сосуды (уменьшая выраженность симптомов стенокардии) и периферических артерий (снижая АД). Остальные 2 препарата — дилтиазем и верапамил — оказывают непосредственный эффект на сердце и применяются для снижения патологически учащенной ЧСС.
Терапия АГ
У пациентов с АГ (АД ≥140/90 мм рт. ст.) в отношении предотвращения кардиоваскулярных событий или смертности преимуществ какого-либо из БКК неизвестно. В отношении этих исходов не существует доказательств для бепридила или фелодипина и недостаточно доказательств для установления различий между амлодипином, дилтиаземом, израдипином, никардипином, нифедипином, низольдипином и верапамилом.
Терапия стенокардии
У пациентов с хронической стабильной стенокардией нифедипин по сравнению с плацебо уменьшает проявления клинически выраженной СН, но не оказывает влияния на снижение общей смертности, частоты ИМ, рефрактерной стенокардии и инсульта, ведущего к инвалидизации.
В терапии симптомов стенокардии амлодипин, дилтиазем, низольдипин, никардипин и нифедипин оказывают похожие результаты.
Терапия суправентрикулярных аритмий
У пациентов с хронической ФП, нуждающихся в регулировании сердечного ритма, не существует различий между дилтиаземом и верапамилом для достижения нормального синусового ритма. В отношении других типов суправентрикулярных аритмий доказательств недостаточно.
Терапия систолической дисфункции
У пациентов с фракцией выброса левого желудочка <45% амлодипин и фелодипин не оказывают влияния (позитивного или негативного) на общую смертность или кардиоваскулярные события. В отношении уменьшения выраженности симптомов или повышения толерантности к нагрузке между амлодипином, фелодипином, нифедипином или низольдипином различий нет.
Безопасность БКК
Не выявлено различий в уровне неблагоприятных событий при прямом сопоставлении амлодипина, дилтиазема, низольдипина, никардипина у пациентов со стенокардией. Аналогично не отмечено очевидных различий по неблагоприятным эффектам этих препаратов при непрямом сопоставлении у пациентов с АГ.
Меньше данных существует для пациентов с суправентрикулярной аритмией (результаты сравнения дилтиазема и верапамила противоречивы) и для пациентов с систолической дисфункцией (нет четких различий в отношении безопасности фелодипина, нифедипина и амлодипина).
Влияние расовой принадлежности, возраста или заболеваний на безопасность и эффективность
В целом уровень доказательности недостаточный. Для пациентов с АГ в сочетании с другими заболеваниями (СД, болезнь почек, ИБС) в отношении безопасности или эффективности не существует четких различий между амлодипином, никардипином, нифедипином, низольдипином и верапамилом SR (Sustained Release — замедленного высвобождения).
