Нові можливості фармакологічного впливу на прогноз у хворих на інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST та гострою серцевою недостатністю

Вступ

На сьогодні цілком доведено, що рання та успішна реперфузія міокарда (як фармакологічна — тромболітична терапія (ТЛТ), так і механічна — ангіопластика та стентування) є найбільш ефективною стратегію для поліпшення клінічних наслідків у хворих із гострим інфарктом міокарда (ГІМ) (Gibson C.M., 2001; Takemura G. et al., 2009). Однак варто пам’ятати, що реперфузія у хворих на ГІМ сама по собі може поглиблювати пошкодження міокарда — «реперфузійне пошкодження» (De Coster P.M. et al., 1985). Тому останнім часом активно досліджуються стратегії, які включають вивчення кардіопротекторних засобів, механічного запобігання дистальній емболізації коронарних артерій, переривчатій реперфузії та аспірації тромбів.

З іншого боку, найближчий та віддалений прогноз у хворих на ГІМ значною мірою пов’язаний із розвитком гострої серцевої недостатності (ГСН), у більшості випадків зумовленої зниженням скоротної здатності міокарда лівого шлуночка (ЛШ) (Spencer F.A. et al., 2002; Wu A.H. et al., 2002; Cleland J.G. et al., 2005). Так, наявність ГСН у хворих на ГІМ супроводжується підвищенням госпітальної летальності від 6% (при збереженій функції ЛШ) до 80% (при кардіогенному шоці) (Califf R.M. et al., 1994; Fox K.A. et al., 2007). Згідно з сучасними уявленнями саме систолічна дисфункція є одним із найбільш несприятливих прогностичних факторів, яка тісно корелює з розміром пошкодження міокарда (Solomon S.D. et al., 2001; Marzilli M., Huqi A., 2010). Тому профілактика розвитку ГСН та поліпшення функції ЛШ є важливими факторами виживаності та підвищення якості життя хворих на ГІМ (Torabi A. et al., 2008).

Таким чином, з урахуванням теоретичних та експериментальних уявлень про патогенез ішемічного і реперфузійного пошкодження потенційно корисними можуть бути препарати, які впливають на цілий каскад патофізіологічних механізмів, насамперед на вільнорадикальне окиснення, запалення, мікроциркуляцію тощо (Liem D.A. et al., 2007). До таких препаратів належать внутрішньовенна форма інгібітору ліпоксигеназ кверцетин (Корвітин^®) (Parkhomenko A. et al., 2005). Найбільш вагомими його властивостями є потужна антиоксидантна дія, гальмування активності ряду мембранозв’язувальних ферментів (особливо ліпоксигеназ), модуляція рівня оксиду азоту (NO), а також протекція мембранозв’язувальних ферментів, які коригують іонний гомеостаз (Parkhomenko A. et al., 2005; Мойбенко А.А. и соавт., 2008).

Об’єкт і методи дослідження

У дослідження включено 237 хворих на ГІМ з елевацією сегмента ST на електрокардіограмі, госпіталізованих у відділення реанімації та інтенсивної терапії ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» протягом перших 12 год від розвитку симптомів захворювання і під час госпіталізації мали клінічні ознаки ГСН (Killip II–III). Діагноз ГІМ встановлювали на підставі клінічних, електрокардіографічних та лабораторних критеріїв, згідно з рекомендаціями Європейського товариства кардіологів (Dickstein K. et al., 2008; Van de Werf F. et al., 2008). Додатково до стандартної терапії 81 пацієнт отримував внутрішньовенну форму інгібітору 5-ліпоксигенази кверцетину Корвітин^® (виробництва ЗАТ НВЦ «Борщагівський ХФЗ») шляхом внутрішньовенної інфузії за такою схемою: початкова доза становила 0,5 г препарату, розчиненого в 50 мл фізіологічного розчину NaCI протягом 30–45 хв. Потім інфузію повторювали через 2 та 12 год у тій самій дозі. На 2-гу та 3-тю добу Корвітин^® застосовували двічі по 0,5 г з інтервалом 12 год, на 4-ту та 5-ту добу — однократно в дозі 0,5 г.

Характеристика хворих за демографічними, анамнестичними даними, часом від розвитку симптомів, та інструментальними показниками наведена в табл. 1.

Таблиця 1. Клініко-анамнестична характеристика хворих на ГІМ, n (%)

Пацієнти досліджуваних груп не мали відмінностей за віком і статтю, були госпіталізовані в однакові терміни від початку захворювання. В анамнезі мали однакову частоту стенокардії, хронічної серцевої недостатності (ХСН), післяінфарктного кардіосклерозу, артеріальної гіпертензії та цукрового діабету. Також хворі не розрізнялися за локалізацією теперішнього ГІМ. Слід зауважити, що у пацієнтів обох груп не було достовірних відмінностей щодо ФВ ЛШ у 1-шу добу ГІМ.

Характеристика проведених лікувальних заходів наведена в табл. 2. Реперфузійна терапія проведена у 65,71% пацієнтів, в тому числі ТЛТ — у 54,58% хворих, перкутанні втручання виконано відповідно в 11,13%, з однаковою частотою в обох групах. Внутрішньовенні нітрати, інгібітори ангіотензин-перетворювального ферменту (АПФ), блокатори β-адренергічних рецепторів, блокатори рецепторів до ангіотензину (АТ) II, внутрішньовенні петльові діуретики (фуросемід, торасемід), антагоністи альдостерону та статини призначалися також з однаковою частотою.

Усім хворим проводили лабораторне загальноклінічне та біохімічне дослідження крові.

Показники серцевої гемодинаміки оцінювалися за даними двомірної ехокардіографії, проведеної у 167 хворих протягом перших 10 діб ГІМ. Ехокардіографію проводили за допомогою секторного двомірного ехокардіографа у В-режимі в чотирикамерній позиції із визначенням кінцево-систолічного, кінцево-діастолічного об’ємів та ФВ ЛШ.

Результати тривалого спостереження оцінювали протягом 3 років з моменту включення в дослідження. Для аналізу були доступні 216 хворих, аналізували кінцеві точки — кардіоваскулярну смерть та нефатальний інфаркт міокарда.

У дослідження не включали хворих з істинним кардіогенним шоком, тяжкою формою цукрового діабету, вираженою нирковою і печінковою недостатністю, бронхіальною астмою, порушеннями в системі гемостазу, гострим порушенням мозкового кровообігу, травмою чи великим хірургічним втручанням, з гострим або загостренням хронічного запального процесу, онкологічними і системними захворюваннями.

Статистичний аналіз проводили за допомогою SPSS 11.0, з використанням непараметричного теста Уїлкоксона, теста Фішера, χ²-теста Мантел — Хенсела, методу Каплана — Мейєра. Критерієм достовірності відмінностей вважали p<0,05.

Результати та їх обговорення

Дані клінічного перебігу захворювання досліджуваних груп протягом 1-ї доби ГІМ (порушення ритму — фібриляція шлуночків, шлуночкова тахікардія, порушення провідності — атріовентрикулярні блокади, блокади ніжок пучка Гіса, рецидив болю) статистично не відрізнялися.

Серед ускладнень госпітального перебігу інфаркта міокарду серед хворих досліджуваних груп варто відзначити більшу частоту блокад ніжок пучка Гіса у пацієнтів контрольної групи (р<0,05) та тенденцію до збільшення атріовентрикулярних блокад, інших статистичних розбіжностей не було.

Серед нових лабораторних маркерів тяжкості перебігу хвороби та ризику розвитку віддалених ускладнень останнім часом надають увагу прозапальним факторам, серед яких С-реактивний протеїн (СРП) займає головне місце (Frangogiannis N.G., 2006). Слід зазначити, що хворі обох груп мали високий рівень початкового СРП, відповідно 29,95±2,31 мг/л — у групі Корвітину та 31,87±2,44 мг/л — у групі контролю, що, як виявлено нами раніше, достовірно відрізняється від хворих без ознак ГСН, середній рівень СРП в яких становив 22,12±1,37 мг/л (Пархоменко О.М. та співавт., 2009). Проте темпи зниження СРП були більшими і статистично значущими на тлі застосування Корвітину, і на 10-ту добу різниця між групами становила 26,8% (р<0,05).

Також вартий уваги рівень кліренсу креатиніну (КК), початковий середній показник якого (96,7±1,73 мл/хв) був на 4,6% нижчим за такий у пацієнтів без ГСН, а в динаміці на 10-ту добу захворювання — КК недостовірно знижувався в обох групах. Це може свідчити про ниркову дисфункцію, яка, в тому числі, може бути причиною виникнення чи погіршення ГСН (Masoudi F.A. et al., 2004; Amsalem Y. et al., 2008; Smith G.L. et al., 2008).

Динаміку формування зони пошкодження міокарда вивчали на основі серійного визначення активності сироваткової МВ-фракції креатинфосфокінази (КФК) у периферичній венозній крові. Для оцінки динаміки зони некрозу застосовували загальноприйняті критерії: величина піка активності ферменту, час від початку захворювання до його досягнення, тривалість гіперферментемії. Масу некротизованого міокарда визначали в умовних вагових одиницях з урахуванням активності МВ-КФК, яка вимивається з міокарда у кровоток відповідно до маси тіла (рис. 1).

Рис. 1. Динаміка формування зони некрозу у хворих на ГІМ із ГСН

При наявності меншого піка активності КФК та МВ-КФК, і меншого часу досягнення їх у хворих, в яких додатково до стандартної терапії застосовували Корвітин^®, з одного боку, та зменшення часу нормалізації активності КФК та МВ-КФК у цій же групі маса некротизованого міокарда була на 12,3% менше порівняно з контрольною групою (p<0,05).

Параметри внутрішньосерцевої гемодинаміки наведено в табл. 3. Початковий рівень частоти серцевих скорочень (ЧСС) був однаковим в обох групах. Незважаючи на те що клінічний стан і появи ГСН поліпшувалися в динаміці спостереження, кінцевий діастолічний індекс (КДІ) у хворих обох груп достовірно не змінювався як на 3-тю, 7-му так і 10-ту добу захворювання. Проте кінцевий систолічний індекс (КСІ) у групі Корвітину достовірно знижувався на 10-ту добу ГІМ, тоді як у пацієнтів контрольної групи цей індекс не змінювався. Внаслідок цього ФВ ЛШ, яка на 1-шу добу захворювання між групами не відрізнялася, у групі Корвітину достовірно збільшувалася на 10-ту добу і її значення становило на 18,23% більше, ніж у осіб контрольної групи (р<0,05).

Таблиця 3. Показники гемодинаміки у хворих на ГІМ та ГСН (M±m)

*Достовірність відмінностей між групами p<0,05; #достовірність відмінностей порівняно з 1-ю добою p<0,05.

Для виявлення впливу Корвітину на віддалений прогноз у пацієнтів із ГІМ, ускладненим ГСН під час госпіталізації, проведено аналіз жорстких кінцевих точок — кардіоваскулярна смерть та нефатальний ГІМ протягом 3 років від початку захворювання. Як показано на рис. 2, криві починали достовірно розходитися, починаючи з 6 міс після перенесеного інфаркту міокарда, а статистична відмінність зберігалася протягом всього періоду спостереження.

Рис. 2. Розвиток кінцевих точок у хворих на ГІМ із синдромом ГСН протягом 3 років спостереження

Пошкодження міокарда внаслідок ішемії/реперфузії супроводжується зниженням контрактильної здатності, виникненням аритмій та розвитком некрозу міокарда. На молекулярному рівні під час ішемії/реперфузії збільшується продукція вільних радикалів, таких як супероксид- та гідроксид-аніон, та сповільнюється їх елімінація. Вільні радикали сприяють пероксидації ліпідів, в результаті чого відбувається незворотне пошкодження мембран кардіоміоцитів. Це підтверджено як в експериментальних моделях на тваринах, так і в клінічних умовах у хворих на ГІМ (Parkhomenko А. et al., 2005; Мойбенко А.А. и соавт., 2008). Раніше виявлено, що кверцетин зменшує прооксидативний стрес, ішемічне і реперфузійне пошкодження у собак. У людини кверцетин застосовувався перед проведенням реперфузійної терапії (як механічної, так і фармакологічної), та реалізував кардіопротекторні властивості без прямого гемодинамічного ефекту (Kozhukhov S., Parkhomenko A., 2007). Також показано ряд інших властивостей кверцетину щодо впливу на патогенетичні ланки захворювання (вплив на нейтрофільні гранулоцити, маркери системного запалення, рівень NO, мікроциркуляцію тощо (Мойбенко А.А. и соавт., 2008).

Основне завдання цього дослідження — вивчення ефективності внутрішньовенної форми кверцетину — Корвітину у хворих на ГІМ, ускладнений ГСН, а саме вплив на жорсткі кінцеві точки: кардіоваскулярну смерть і нефатальний інфаркт міокарда. Результати дослідження свідчать, що застосування Корвітину до стандартної терапії зумовлює статистично значиме зменшення кінцевих точок протягом 3-річного спостереження.

Прогноз значною мірою залежить від часу появи симптомів до госпіталізації хворого — чим раніше проводиться реперфузійна терапія, тим кращі результати. У цьому дослідженні пацієнти були госпіталізовані в середньому через 4,35±0,59 год, тому реперфузійна терапія проводилась в хорошому терапевтичному вікні, зокрема ТЛТ була проведена протягом 2,88±0,25 год від початку захворювання, час між групами не відрізнявся. Також прогноз залежить від лікування протягом госпітального періоду, перш за все — від безпосередньо реперфузійної терапії, проведеної у 65,71%, у решти пацієнтів відзначали спонтанну реперфузію. Інша терапія призначалася відповідно до рекомендацій Європейського товариства кардіологів по лікуванню хворих на ГІМ з елевацією сегмента ST на електрокардіограмі, в тому числі на амбулаторному етапі (van de Werf F., 2008).

Одним із механізмів, за рахунок чого ми спостерігаємо розходження кривих виживання, тобто реалізується позитивна дія Корвітину, можливо, є вплив на розмір зони некрозу. Великий розмір некрозу у хворих на ГІМ веде до тяжкої серцевої недостатності внаслідок патологічного ремоделювання, яке включає збільшення порожнини ЛШ та зниження насосної функції серця (Pfeffer M.A., 1995). Ризик розвитку ГСН пропорційно зростає зі збільшенням кількості сегментів порушеної скоротності стінок ЛШ. Клінічно ознаки ГСН виявляються при випадінні 25% сегментів ЛШ, кардіогенний шок — при втраті 40% маси ЛШ. Таким чином, ремоделювання після перенесеного ГІМ є одним із головних факторів, який визначає віддалений прогноз (Frantz S. et al. 2008).

Рання реканалізація інфарктзалежної коронарної артерії (ІЗКА) достатня для збереження життєздатного міокарда, зменшення розміру зони некрозу, запобігання серцевій недостатності та поліпшення прогнозу (White H.D. et al., 1994). Окрім цього, згідно з теорією «відкритої артерії», сформульованої C.B. Kim та Е. Braunwald, навіть пізня реперфузія, поза межами вікна для збереження міокарда, також зменшує ЛШ ремоделювання та знижує смертність (Kim C.B., Braunwald E., 1993).

Успішна реперфузія обмежує розмір інфаркту в середньому до 50% зони ішемії. Однак розмір зони некрозу варіює в широких межах, і в ¼ пацієнтів, навіть при повній реканалізації ІЗКА, некроз міокарда може досягати 75% ішемізованої зони. За даними ряду досліджень, смертність та летальність підвищуються, коли пошкодження ЛШ досягає >20%. Тому, на думку T. Miura та T. Miki, ідеальний кардіопротекторний препарат має обмежувати зону некрозу на ≥20% (Miura T., Miki T., 2008). Для досягнення цієї мети у пацієнтів з «великим» інфарктом кардіопротекторний препарат має обмежувати зону некрозу з 75% зони ішемії до ≤40%.

За нашими даними, опублікованими раніше, у хворих на ГІМ маса некрозу міокарда становила 64,60±2,42 г/екв, при ускладненні синдромом ГСН — 76,05±4,18 г/екв (Пархоменко О.М. та ін., 2009). Застосування Корвітину у хворих на ГСН додатково до стандартної терапії зумовлювало обмеження маси некрозу міокарда до 67,59±4,42 г/екв.

У клінічних дослідженнях вивчали велику кількість препаратів із кардіопротекторною активністю, але їх результати суперечливі. Частина з них мали необґрунтований (неадекватний) дизайн, в інших дослідженнях медикаментозна терапія супутніх захворювань чи взаємодія лікарських засобів призводила до блокування очікуваних позитивних властивостей, нарешті, частина препаратів виявилася просто неефективною, на противагу експериментальним моделям у тварин — врешті-решт, серце тварин і моделювання ішемії/реперфузії не є тотожним людському організму (Downey J., Cohen M.V., 2009). І все ж, концепція обмеження зони некрозу залишається актуальною, продовжується експериментальне моделювання та пілотні клінічні дослідження.

Висновки

Результати дослідження продемонстрували, що препарат Корвітин^® має багатофокусний сприятливий ефект, який зменшує ішемічне та реперфузійне пошкодження. Внутрішньовенне застосування інгібітора ліпоксигеназ Корвітину за прийнятною схемою на тлі сучасної стандартної терапії хворих на ГІМ, ускладнений ГСН, зменшує розмір інфаркту, сприяє поліпшенню насосної функції серця та віддаленому прогнозу захворювання.

Література

Мойбенко А.А., Досенко В.Е., Пархоменко А.Н. (ред.) (2008) Эндогенные механизмы кардиопротекции как основа патогенетической терапии заболеваний сердца. Наукова думка, Київ, 520 с.

Пархоменко О.М, Кожухов С.М., Іркін О.І. та ін. (2009) Гостра серцева недостатність у хворих на інфаркт міокарда в умовах сучасного лікування: особливості перебігу, вплив на коротко- та довготривалий прогноз. Укр. кардіол. журнал., 5: 17–24.

Amsalem Y., Garty M., Schwartz R. et al. (2008) Prevalence and significance of unrecognized renal insufficiency in patients with heart failure. Eur. Heart J., 29(8): 1029–1036.

Califf R.M., Bengtson J. (1994) Cardiogenic shock. N. Engl. J. Med., 330(24): 1724–1730.

Cleland J.G., Torabi A., Khan N.K. (2005) Epidemiology and management of heart failure and left ventricular systolic dysfunction in the aftermath of a myocardial infarction. Heart, 91(Suppl. 2): ii7-ii13.

De Coster P.M., Melin J.A., Detry J.M. et al. (1985) Coronary artery reperfusion in acute myocardial infarction: assessment by pre- and postintervention thallium-201 myocardial perfusion imaging. Am. J. Cardiol., 55(8): 889–895.

Downey J.M., Cohen M.V. (2009) Why do we still not have cardioprotective drugs? Circ. J., 73(7): 1171–1177.

Dickstein K., Cohen-Solal A., Filippatos G. et al.; European Society of Cardiology; Heart Failure Association of the ESC (HFA); European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) (2008) ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008 of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J., 10(10): 933–989.

Fox K.A., Steg P.G., Kim A. et al.; GRACE Investigators (2007) Decline in rates of death and heart failure in acute coronary syndromes, 1999–2006. JAMA, 297(17): 1892–1900.

Frangogiannis N.G. (2006) Targeting the inflammatory response in healing myocardial infarcts. Cur. Med. Chem., 13(16): 1877–1893.

Frantz S., Bauersachs F., Ertl G. (2008) Post-infarct remodeling: contribution of wound healing and inflammation. Cardiovasc. Res., 81(3): 474–481.

Gibson C.M. (2001) Time is myocardium and time is outcomes. Circulation., 104(22): 2632–2634.

Kim C.B., Braunwald E. (1993) Potential benefits of late reperfusion of infarcted myocardium. The open artery hypothesis. Circulation., 88(5 Pt. 1): 2426–2436.

Kozhukhov S., Parkhomenko A. (2007) Myocardial protection by intravenous 5-lipoxygenase inhibitor Quercetin administration before primary angioplasty in patients with acute myocardial infarction: short-term results an open blind randomized trial. J. Am. Coll. Cardiol., 49(9 Suppl. A): 226A.

Liem D.A., Honda H.M, Zhang J. et al. (2007) Past and present course of cardioprotection against ischemia/reperfusion injury. J. Appl. Physiol., 103(6): 2129–2136.

Marzilli M., Huqi A. (2010) Cardioprotective therapy in reperfusion injury: lessons from the European Myocardial Infarction Project — Free Radicals (EMIP-FR). Heart Metab., 46: 35–37.

Masoudi F.A., Plomondon M.E., Magid D.J. et al. (2004) Renal insufficiency and mortality from acute coronary syndromes. Amer. Heart J., 147(4): 623–629.

Miura T., Miki T. (2008) Limitation of myocardial infarct size in the clinical setting: current status and challenges in translating animal experiments into clinical therapy. Basic Res. Cardiol., 103(6): 501–513.

Parkhomenko A., Kozhukhov S., Gurjeva O. (2005) Clinical efficacy of intravenous lipoxygenase inhibitor quercetin in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction: results of a prospective randomized open-label trial. Seminars in Cardiology, 11(4): 154–158.

Pfeffer M.A. (1995) Left ventricular remodeling after acute myocardial infarction. Annu. Rev. Med., 46: 455–466.

Smith G.L., Masoudi F.A., Shlipak M.G. et al. (2008) Renal impairment predicts long-term mortality risk after acute myocardial infarction. J. Am. Soc. Nephrol., 19(1): 141–150.

Solomon S.D., Glynn R.J., Greaves S. et al. (2001) Recovery of ventricular function in the reperfusion era: the healing and early afterload reducing therapy study. Ann. Intern. Med., 134(6): 451–458.

Spencer F.A., Meyer T.E., Gore J.M., Goldberg R.J. (2002) Heterogeneity in the management and outcomes of patients with acute myocardial infarction complicated by heart failure: the National Registry of Myocardial Infarction. Circulation, 105(22): 2605–2610.

Takemura G., Nakagawa M., Kanamori H. et al. (2009) Benefits of reperfusion beyond infarct size limitation. Cardiovasc. Res., 83(2): 269–276.

Torabi A., Cleland J.G., Khan N.K. et al. (2008) The timing of development and subsequent clinical course of heart failure after a myocardial infarction. Eur. Heart J., 29(7): 859–870.

Van de Werf F., Bax J., Betriu A. et al. (2008) Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation: the Task Force on the Management of ST-Segment Elevation Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J., 29(23): 2909–2945.

White H.D., Cross D.B., Elliott J.M. et al. (1994) Long-term prognostic importance of patency of the infarct-related coronary artery after thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. Circulation, 89(1): 61–67.

Wu A.H., Parsons L., Every N.R. et al. (2002) Hospital outcomes in patients presenting with congestive heart failure complicating acute myocardial infarction: a report from the Second National Registry of Myocardial Infarction (NRMI-2). J. Am. Coll. Cardiol., 40(8): 1389–1394.

Адреса для листування:

Пархоменко Олександр Миколайович
0311511, Київ, вул. Народного ополчення, 5
Національний науковий центр «Інститут
кардіології імені академіка
М.Д. Стражеска» АМН України,
відділ реанімації та інтенсивної терапії