Воспалительные заболевания кишечника: основы патогенеза, стандарты диагностики и лечения

1–2 ноября 2012 г. в Харькове проходила Научно-практическая конференция с международным участием «Европейские стандарты диагностики и лечения воспалительных заболеваний кишечника в Украине», во время работы которой рассмотрен ряд важных и актуальных вопросов, касающихся эпидемиологии, механизмов развития воспалительных заболеваний кишечника и их осложнений, дифференцированного подхода к лечению отдельных форм заболеваний, современных методов диагностики и новых терапевтических стратегий.

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), к которым относится неспеци­фический язвенный колит (НЯК) и болезнь Крона (БК), представляют одну из наиболее серьезных проблем современной гастроэнтерологии. С каждым годом отмечается неуклонный рост больных данной патологией, особенно среди лиц трудоспособного возраста. По данным эпидемиологических исследований последних лет, распространенность НЯК составляет 30–240, БК — 10–150 случаев на 100 тыс. населения. Следует отметить, что несвое­временная диагностика и применение неэффективной терапии часто приводят к ранней инвалидизации и даже смерти больных. Поэтому ведение пациентов с ВЗК необходимо осуществлять совместно гастроэнтерологом и хирургом-колопроктологом. При этом обязательно следует прибегать к методам современной диагностики и руководствоваться действующими стандартами лечения. Именно на это обратили внимание слушателей докладчики, выступавшие на пленарном заседании «Украина и Европа: проблема воспалительных заболеваний кишечника».

Говоря об эпидемиологических факторах риска развития ВЗК, Валерий Вдовиченко, профес­сор кафедры те­рапии № 1 фа­культета после­дипломного обра­зования Львовского нацио­нального медицинского университета им. Данила Галицкого, подчеркнул, что многие болезни имеют десятки факторов риска, но конкретные причины заболеваний до сих пор остаются неизвестными. Что касается факторов риска возникновения ВЗК, то риск развития НЯК повышается при дефиците пищевых волокон в продуктах питания, перенесенных в детстве инфекциях, отягощенной наследственности (риск повышается в 4 раза), применении антибиотиков и пероральных контрацептивов (повышают риск развития заболеваемости НЯК в 2 раза). Для БК повышает риск заболевания отягощенная наследственность, курение, тяжелая физическая работа и др.

Патогенез ВЗК — процесс сложного и комплексного взаимодействия различных патофизиологических механизмов аутоиммунного воспаления, развивающихся на фоне генетической предрасположенности к неадекватному иммунному ответу как со стороны иммунной системы организма в целом, так и со стороны локальной иммунной системы и пищеварительного тракта в частности. О новых гипотезах патогенеза ВЗК шла речь в выступлении профессора Татьяны Звягинцевой, заведующей кафедрой гастроэнтерологии Харьковской медицинской академии последипломного образования.

Она напомнила, что НЯК и БК являются хроническими заболеваниями, морфо­логической основой которых служит неспеци­фическое воспаление. Существующие различия патологического процесса (ограничение в пределах слизистой оболочки для НЯК и трансмуральность для БК) нивелируются при длительности течения заболевания. Факт существования БК в форме изолированного колита стирает клинические различия между этими заболеваниями у значительной доли пациентов. В то же время они сохраняются у больных с илеитом и илеоколитом. Изучение семейного анамнеза показало, что у 6–9% больных ВЗК один из родственников страдает НЯК, а другие — БК. При обоих заболеваниях наблюдается однотипная внекишечная манифестация со стороны кожи, глаз, суставов, печени. В обоих случаях лечение направлено на подавление иммунного ответа и неспецифично — на воспаление, поэтому одни и те же препараты оказываются эффективными при обоих заболеваниях.

Согласно иммунологической концепции, патогенетический каскад воспаления начинается с внедрения в кишечник антигена. После распознавания антигена Т- и В-лимфоциты под влиянием микроокружения дифференцируются в строго определенные популяции Т-хелперов, которые либо обеспечивают толерантность и противовоспалительный эффект, либо приводят к воспалению. После реализации генетического дефекта воспаление слизис­той оболочки приводит к нарушению равновесия цитокинов, что и определяет особенности течения ВЗК.

Дисрегуляция иммунного ответа к эндогенным бактериям желудочно-кишечного тракта является значимой в патогенезе ВЗК, молекулы адгезии также имеют большое значение в их развитии. Они вызывают миграцию клеток из сосудистого русла в очаг воспаления, при этом активность эндотелиальных клеток и их участие в развитии воспаления не менее важны, чем влияние клеток воспалительного инфильтрата, и зависят как от основных функций, так и от взаимодействия между эндотелиальными молекулами адгезии и цитокинами в разной фазе воспаления. При ВЗК барьерная функция слизистой оболочки кишки нарушается за счет изменения межклеточных соединений и снижения продукции слизи (антигены проникают в собственную пластинку слизистой оболочки). В норме слизистая оболочка кишки содержит дендритные клетки, но активируются они при наличии активного воспаления, которое зависит от экспрессии рецепторов, распознающих микробные патогены. В толстой кишке при ВЗК количество дендритных клеток, экспрессирующих TLR (Toll-like receptor)-2 и -4, увеличивается в 2,5 и 5 раз соответственно. В активированных дендритных клетках возрастает продукция провоспалительных цитокинов. Таким образом, патогенез ВЗК можно представить в виде следующей цепочки: транслокация микрофлоры кишечника — нарушение барьерной функции — формирование воспалительного ответа — нарушение регуляции иммунного ответа — формирование системного хронического иммунновоспалительного процесса.

Т. Звягинцева отметила, что частота нарушений микробиоты при ВЗК достигает 66–93% случаев. При этом отмечается утрата иммунологической толерантности к бактериям, населяющим желудочно-­кишечный тракт. Дисбиоз тонкого кишечника при БК и толстого кишечника — при БК и НЯК в совокупности с недоста­точностью илеоцекального клапана и снижением местного иммунитета (снижение содержания иммуноглобулина A в тонкокишечном соке) оказывает решающее значение в развитии синдрома избыточного бактериального роста. При ВЗК нарушается как поддержание кишечного гомеостаза, так и очищение межклеточных микроорганизмов в процессе аутофагии. В результате в межклеточном пространстве крипт меняется соотношение видов микрофлоры, происходит генетически детерминированное нарушение барьерной функции эпителиальных клеток, что в итоге приводит к хроническому воспалению слизистой оболочки кишки.

Причинами нарушений внутрипросветной микрофлоры, по словам докладчика, являются:

• избыточная продукция органических кислот;
• бактериальная деконъюгация желчных кислот, гидроксилирование жирных кислот;
• воспалительные изменения слизистой оболочки кишечника;
• снижение содержания и активности внутрипросветных и пристеночных ферментов;
• развитие полигиповинаминоза, нарушение обмена макро- и микроэлементов.

К факторам, приводящим к повреждению кишечного барьера и транслокации кишечной микрофлоры можно отнести:

• микроорганизмы и их токсины;
• применение нестероидных противовоспалительных препаратов, нарушающих основные механизмы преэпителиальной защиты;
• применение глюкокортикостероидов, цитостатиков, нарушающих иммунологическое звено защитного барьера;
• деконъюгированные желчные кислоты, оказывающие детергентный эффект на слизистую оболочку;
• нарушение кровотока (абдоминальная ишемия, портальная гипертензия и др.).

Нарушение микробиоценоза кишечника является одним из главных звеньев в патогенезе ВЗК, поскольку происходит доминирование гнилостной и аэробной микрофлоры, повышение рН, образование протеолитических ферментов, уменьшение числа анаэробных представителей нормальной микробиоты, появление патогенной микрофлоры. Формирование паучита у больных ВЗК также связано с избыточным бактериальным ростом, транслокацией микрофлоры и развитием гнойно-септических осложнений. По данным разных авторов, применение антибиотиков у детей в возрасте до 1 года в 5, а в возрасте 5–15 лет — в 2 раза повышает вероятность развития ВЗК. С каждым дополнительным курсом антибактериальной терапии вероятность развития ВЗК повышается на 6%. Кроме того, значение имеет количество курсов и длительность антибиотикотерапии, а также количество и спектр действия применяемых препаратов.

Мария Ардатс­кая, профессор кафедры гастроэнтерологии Федерального государственного учреждения «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации, напомнила, что, независимо от индивидуальных различий в составе кишечной микрофлоры кишечный микробиоценоз у каждого человека функционирует как целостная экосистема и метаболический орган, который обеспечивает необходимое количество и профиль конечных метаболитов (основные из которых короткоцепочные жирные кислоты — КЖК). Несмотря на различные вариации концентраций КЖК в кале, их соотношение всегда остается постоянным. Роль кишечной микрофлоры заключается в синтезе необходимого количества КЖК в нужной пропорции, поэтому содержание и соотношение этих кислот являются важным параметром кишечного гомеостаза.

Функции микробиоты реализуются путем внутриклеточных (путем фагоцитоза, эндоцитоза и др.), дистанционных (через «сигнальные молекулы») и контактных (через органораспознающие рецепторы) взаимодействий. Нормальная микрофлора подавляет воспалительные реакции и тормозит определенные пути передачи сигнала, тем самым поддерживая кишечный гомеостаз. ВЗК — это гетерогенный синдром, вызванный дисрегуляцией иммунного ответа на нормальную флору.

По словам докладчика, из всех приоритетных методов определения микрофлоры метаболитная диагностика (метод определения метаболитов микрофлоры) является самой высокочувствительной и специфичной в отношении оценки состояния не только аэробной, но и анаэробной популяции микроорганизмов. С учетом биохимической сущности этих метаболитов их можно оценивать в качестве диагностичес­кого теста, уточняющего наличие функцио­нальной или органической патологии, распространенности, активности воспалительного процесса, а также его протяженности. Кроме этого, данный тест может быть использован для оценки эффективности терапии и индивидуального подбора лекарственного средства.

Доклад Юрия Степанова, доктора медицинс­ких наук, профессора, директора ГУ «Институт гастроэнтерологии НАМН Украины», вице-президента Украинской гастроэнтерологической ассоциации, был посвящен новым неинвазивным методам диагностики ВЗК. В частности, в выступлении речь шла об особенностях определения уровня кальпротектина в кале, который на сегодняшний день является информативным маркером ВЗК. Он повышается при ВЗК, хотя может быть также повышен в некоторых случаях при кишечной инфекции, новообразованиях, энтеропатии, вызванных применением нестероидных противовоспалительных препаратов. Уровень кальпротектина в кале у больных ВЗК отчетливо коррелирует с активностью воспаления, установленной согласно эндоскопических и гистологических критериев, и не зависит от локализации поражения.

Опытом разра­ботки аэроионных паспортов у пациентов с заболеваниями кишечника поделился профессор Юрий Решетилов, заведующий кафедрой терапии и гастроэнтерологии Запорожской медицинской академии последипломного образования. Он рассказал об особенностях определения аэроионов в полости рта, пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки, отметив, что аэро­ионный паспорт является уникальной разработкой, позволяющей определить не только микрофлору желудочно-кишечного тракта, но и уровень кислотности.

О европейских стандартах консервативного лечения ВЗК, в частности НЯК, шла речь в выс­туплении профессора Андрея Дорофеева, заведующего кафедрой внутренней медицины № 2 Донецкого национального медицинского университета им. Максима Горького. Он напомнил, что предикторами развития тяжелых форм НЯК могут быть генетичес­кая предрасположенность, выраженная аутоиммунная агрессия, метаболические изменения, нарушения баланса толстокишечной флоры.

Выбор терапии НЯК основывается на данных о распространенности, локализации, клинической форме заболевания, степени тяжести, эндоскопической и гистологической картине, а также наличии внекишечных поражений. Целями терапии являются индукция и поддержание ремиссии, улучшение качества жизни и профилактика рака кишечника. Согласно рекомендациям Европейской организации по изучению БК и НЯК (European Crohn’s and Colitis Organisation — ECCO), лечение дистальных форм НЯК необходимо начинать с введения топических форм месалазина. При левостороннем и тотальном НЯК его комбинированное применение per os и per rectum повышает биодоступность и эффективность терапии и сопоставимо по эффективности с применением системных кортикостероидов. У больных со среднетяжелыми и тяжелыми формами НЯК, резистентных к проводимой терапии, целесообразно применение биологической терапии, способствующей репарации слизистой оболочки толстого кишечника и индукции ремиссии.

При наличии поражений суставов и позвоночника у больных НЯК, а также при гангренозной пиодермии рекомендовано применение биологической терапии, больным со склерозирующим холангитом в комплекс базисной терапии необходимо включать препараты урсодезоксихолевой кислоты.

Татьяна Бойко, кандидат медицинских наук, заведующая отделом заболева­ний кишечника ГУ «Институт гастроэнтерологии НАМН Украины», в своем выступ­лении остановилась на механизмах развития анемии при ВЗК. Она напомнила, что анемия — это не только лабораторный маркер, но и состояние, требующее специальной диагностики и терапевтического подхода. Данная патология отягощает течение НЯК и БК, снижает трудоспособность больных, приводит к госпитализации, затягивает сроки пребывания в стационаре, является маркером тяжелого течения и предиктором неблагоприятного исхода заболевания.

Причины развития анемического синд­рома при БК и НЯК различны. К ним относят дефицит железа (железодефицитная анемия, возникающая в результате постоянных кишечных кровопотерь, недостаточного всасывания железа из пищи, в результате воздействия воспалительного фактора), витамина В₁₂ и фолиевой кислоты (в результате нарушения их всасывания в кишечнике), применение некоторых медикаментов и др.

Диагностика анемии при ВЗК заключается в проведении исследований, направленных на определение характера анемии (железодефицитная анемия, анемия хронического заболевания или комбинация железодефицитной анемии и анемии хронического заболевания). Для этого проводят исследование общего анализа крови, уровня гемоглобина, ферритина, С-реактивного протеина. Для определения активности воспалительного процесса при ремиссии заболевания анализы проводят каждые 6–12 мес, при обострении — каждые 3 мес. При БК с поражением тонкого кишечника дополнительно исследуют уровень витамина В₁₂ и фолатов в плазме крови.

Задачей терапии анемического синд­рома у пациентов с ВЗК является нормализация уровня гемоглобина (для мужчин — >130 г/л, для женщин — >120 г/л), восполнение запасов железа в организме и улучшение качества жизни больных. В соответствии с Европейскими рекомендациями по лечению анемического синд­рома у лиц с ВЗК, терапию следует назначать всем пациентам с уровнем гемоглобина ниже нормы. При этом выбор терапии зависит от симптомов, причины развития анемического синдрома, его тяжести, наличия коморбидных состояний. Лечение также должно включать коррекцию диеты и применение препаратов железа.

Доклад профессора Михаила Захараша, члена- корреспон­дента НАМН Украины, заведующего кафедрой хирургии № 1 Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца, президента Ассоциации колопроктологов Украины, руководителя Украинс­кого колопроктологического центра, главного специалиста Министерства здравоохранения Украины по специальности «Проктология», был посвящен современной стратегии хирургического лечения больных НЯК. Он рассказал, что за последние 20 лет, несмотря на наличие большого арсенала консервативной терапии, в том числе биологической, количество пациентов, которые подвергаются хирургическому лечению, уменьшилось незначительно.

В соответствии с современным Европейским консенсусом доказательной медицины, при хирургическом лечении больных НЯК операцией выбора является одномоментная радикальная колопроктэктомия с формированием илеоанального резервуарного анастомоза, обеспечивающая устранение заболевания и избавление от необходимости формирования стомы, а также сохранение естественного пассажа кишечного содержимого. Однако ее выполнение возможно лишь при отсутствии острых осложнений заболевания. К сожалению, до настоящего времени не существует единого мнения о выборе оптимального объема оперативного вмешательства при НЯК. В то же время ряд хирургов-­колопроктологов Украины и стран постсоветского пространства продолжают считать приоритетной хирургическую тактику, предусматривающую выполнение многоэтапных операций — субтотальную колэктомию при тяжелом течении заболевания и при стероидозависимых его формах, удаление оставшегося сегмента толстой кишки с последующим выполнением реконструктивно-восстановительной операции.

Абсолютными показаниями к хирургическому лечению НЯК являются:

1. Острые осложнения заболевания (острая токсическая дилатация толстой кишки (токсический мегаколон), перфорация толстой кишки, перитонит, параколярный инфильтрат и абсцесс брюшной полости, профузное кишечное кровотечение).

2. Фульминантное течение заболевания при отсутствии эффекта от адекватной комплексной терапии на протяжении 7–10 сут.

3. Тяжелое непрерывно рецидивирующее течение заболевания с тотальным поражением толстого кишечника при отсутствии эффекта от адекватного комп­лексного консервативного лечения на протяжении 3–4 нед и прогрессирующем ухудшении общего заболевания.

4. Наличие выраженной дисплазии слизистой оболочки толстой кишки.

5. Малигнизация.

К относительным показаниям к хирургическому лечению больных НЯК относят:

1. Панколлит с хроническим непрерывно рецидивирующим течением, длительностью заболевания ≥10 лет, без тенденции к восстановлению морфологической структуры слизистой оболочки толстой кишки в связи с реальной угрозой малигнизации.

2. Хронические рецидивирующие формы НЯК с тотальным поражением толстой кишки, рефрактерные к консервативной терапии.

3. Непереносимость препаратов базисной и резервной терапии.

4. Стероидозависимые формы НЯК, требующие проведения кортикостероидной терапии на протяжении многих лет; рецидив болезни при снижении дозы препаратов на 15–20 мг.

Современная стратегия хирургического лечения больных НЯК подтверждает мнение о том, что главным резервом улучшения ближайших и отдаленных результатов хирургического лечения и качества жизни больных является выполнение оперативных вмешательств по относительным показаниям до начала развития острых осложнений.

Марина Колесник,
фото автора