Анемія хронічних хвороб: патогенез, діагностика, лікування (лекція)

Патогенез

Анемія хронічних хвороб (АХХ) — вторинна анемія, що розвивається при різних хворобах, зокрема хронічних інфекціях, запальних процесах, злоякісних пухлинах (CartwrightG.E., 1966; Dallman P.R. et al., 1984). При цих станах, незалежно від причини, виникає активація імунокомпетентних клітин, збільшення секреції цитокінів, які зумовлюють скорочення часу життя еритроцитів, розлади продукції еритропоетину та метаболізму заліза, а також супресію еритроцитарного паростка червоного кісткового мозку (Nemeth E. et al., 2004). Головну роль у патогенезі АХХ відіграють інтерлейкін (interleukin — IL)-1, фактор некрозу пухлини (tumor necrosis factor — TNF)-α та інтерферон (interferon — INF)-γ. Концентрація цих цитокінів у крові хворих з АХХ значно перевищує цей показник у здорових людей.

Хвороби, асоційовані з АХХ:

• інфекції (вірусні, бактеріальні, грибкові, паразитарні);
• онкологічні захворювання (гематологічні, солідні пухлини);
• аутоімунні патології (ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, васкуліт, саркоїдоз);
• хронічна ниркова недостатність;
• хронічна серцева недостатність.

Патогенез АХХ відрізняється залежно від специфіки первинного процесу. АХХ можуть зумовлювати різні механізми, що ведуть до:

• безпосереднього гальмування еритропоезу;
• зниження продукції еритропоетину;
• індукції розладів метаболізму заліза;
• скорочення часу життя еритроцитів (Cullis J.O., 2011).

Основним моментом у патогенезі АХХ є розлади продукції еритроцитів, тому анемія має характер гіпопроліфераційної: відсутня гіперплазія еритроцитарного паростка, незважаючи на наявність анемії, знижене число ретикулоцитів. Зазвичай АХХ — це гіпопроліфераційна нормоцитарна нормохромна (значно рідше — гіпохромна) анемія з низьким вмістом ретикулоцитів (Weiss G., Goodnough L.T., 2005).

Розлади метаболізму заліза

Однією з причин АХХ можуть бути розлади обміну заліза, зумовлені дією цитокінів (Nemeth E. et al., 2004). IL-1β посередньо збільшує синтез феритину без одночасного підвищення експресії рецептора до трансферину, що зумовлює недостатній транспорт заліза до клітин, у результаті чого знижується синтез гемоглобіну. Прозапальні цитокіни IL-1α, -1β та -6 збільшують експресію гепцидину (Park C.H. et al., 2001; Rivera S. et al., 2005). Гепцидин синтезується гепатоцитами, макрофагами та відіграє ключову роль у регуляції балансу і транспорту заліза (Park C.H. et al., 2001; Rivera S. et al., 2005; Demirag M.D. et al., 2009; Nemeth E., Ganz T., 2009). Гепцидин зв’язується з феропортином (ключовим білком, який здійснює транспорт заліза через клітинну мембрану), що призводить до блокади виділення заліза з депо. Внаслідок цього обмежується доступність заліза для еритропоезу, виникає функціональна недостатність заліза, акумуляція його у макрофагах, депо. Рівень гепцидину підвищений при багатьох запальних процесах (Beaumont C., Canonne-Hergaux F., 2005). IL-6 стимулює синтез гепцидину через сигнальну мережу із залученням транскрипційного фактору signal transducer and activator of transcription (STAT)-3 (Nemeth E. et al., 2004; Lee P. et al., 2005). При лімфомі Ходжкіна рівень гепцидину тісно корелює з рівнем IL-6 (Hohaus S. et al., 2010). У хворих на множинну мієлому рівень гепцидину зворотно корелює з концентрацією гемоглобіну (Maes K. et al., 2010).

INF-γ підвищує експресію транспортного білка — двовалентного металотранс­портера (divalent Metal Transporter — DМТ)-1, внаслідок чого зростає поглинання заліза макрофагами (Brasse-Lagnel C. et al., 2011). INT-γ знижує експресію феропортину, який є експортером заліза з макрофагів.

У таких умовах залізо затримується у макрофагах і стає недоступним для еритропоезу.

Розлади продукції еритропоетину

Важливе значення в патогенезі АХХ має зниження продукції еритропоетину та порушення чутливості еритроїдних поперед­ників до еритропоетину (Miller C.B. et al., 1990; Cazzola M. et al., 1996). Механізм продукції еритропоетину при АХХ також тісно пов’язаний із дією цитокінів.

IL1-β та -1α, TNF-α інгібують продукцію еритропоетину, що зумовлює зменшення числа еритроїдних попередників у кістковому мозку (Faquin W.C. et al., 1992). Крім того, при АХХ розвивається резистентність еритроїдних попередників до еритропоетину, зумовлена виділенням із клітин факторів, що знижують відповідь на ендогенний і екзогенний еритропоетин.

Безпосереднє гальмування еритропоезу

У пацієнтів із АХХ знижена проліферація та диференціація еритроїдних попередників. Встановлено, що макрофаги пацієнтів із АХХ можуть пригнічувати формування еритроїдних колоній in vitro (Zanjani E.D. et al., 1982). Деякі цитокіни, зокрема IN-Fγ, TNF-α, IL-1, можуть безпосередньо гальмувати еритропоез (Papadaki H.A. et al., 2002; Chasis J.A., Mohandas N., 2008). Внаслідок дії цих цитокінів знижується експресія рецепторів для еритропоетину та фактора росту стовбурових клітин (stem cell factor — SCF, kit-ligand — KL). Крім того, при низьких концентраціях еритропоетину гепцидин також має інгібуючий вплив на еритропоез. Все це веде до гальмування продукції еритроїдних попередників.

Скорочення часу життя еритроцитів

У патогенезі анемії при хронічних хворобах суттєве значення має також скорочення життя еритроцитів. У здорових людей період життя еритроцитів становить 120–140 діб. У хворих із АХХ тривалість життя еритроцитів скорочується до 60–90 дібв. При запальних процесах деякі цитокіни, зокрема TNF-α, сприяють активації макрофагів, що зумовлює прискорене руйнування еритроцитів у процесі еритрофагоцитозу.

Діагностика

Клінічні прояви АХХ значною мірою залежать від основного захворювання, а ступінь її тяжкості — від тривалості й вираженості хронічної патології та активності імунологічного процесу. Зазвичай діагностують анемію середнього ступеня.

Важливе значення має діагностика АХХ. По-перше, у осіб із хронічними захворюваннями, навіть при значній їх тривалості, анемія може взагалі не розвиватися. По-друге, у цих пацієнтів може виникнути анемія іншого генезу, не пов’язана з основ­ною патологією. Так, при інфекційних станах анемія може бути зумовлена імунним або неімунним гемолізом (наприклад при аутоімунних захворюваннях причиною анемії найчастіше є саме аутоімунний гемоліз), гемофагоцитозом, безпосереднім інфікуванням прогеніторних клітин, побічною дією лікарських засобів. Саме тому перед початком терапії необхідне детальне обстеження хворого. Анемії, зумовлені вищенаведеними механізмами, потребують специфічного, диференційованого лікування (наприклад при аутоімунному гемолізі застосовують кортикостероїдну терапію, при гемофагоцитозі — антибіотичну тощо).

Стернальну пункцію проводять з метою виключення системного захворювання крові, мієлофіброзу та мієлодиспластичного синдрому.

Важливе діагностичне значення має визначення показників обміну заліза. Вміст заліза в сироватці пацієнтів із АХХ зазвичай знижений, знижена також здатність феритину зв’язувати залізо. Концентрація розчинного рецептора для трансферину (serum transferrin receptor — sTFR) частіше зберігається у межах норми. У пацієнтів із АХХ при нормальному чи високому вмісті феритину виявляють низький рівень sTFR. Якщо у цих хворих спостерігається сидеропенія з низьким вмістом феритину — рівень sTFR, навпаки, високий. Концентрація феритину в сироватці пацієнтів із АХХ зазвичай висока. Однак, коли одночасно виникає дефіцит заліза, концентрація феритину може знаходитися на нижній межі норми. Вважають, що у пацієнтів із АХХ при концентрації феритину <30 мкг/л є справжній дефіцит заліза. Якщо концентрація феритину >200 мкг/л — дефіциту заліза немає. Відношення sTFR (мкг/л) до логарифму концентрації феритину (мкг/л) <1 свідчить про АХХ, а якщо це відношення >2 або >3 — у хворого справжній дефіцит заліза (Malope B.I. et al., 2001; Skikne B.S., 2008). При АХХ частка сидеробластів у червоному кістковому мозку знижена (<20%) при одночасному збільшенні відкладення заліза в макрофагах.

Головні лабораторні критерії діагностики АХХ такі:

• нормохромна, нормоцитарна анемія (рідко — гіпохромна, мікроцитарна);
• знижена концентрація сироваткового заліза;
• знижене насичення трансферину залізом;
• концентрація феритину підвищена чи нормальна;
• відношення концентрації sTFR (мг/л) до логарифму концентрації феритину (мг/л) <1.

У процесі проведення диференційної діагностики необхідно встановити, який саме стан характерний для хворого — справжня АХХ чи супутній дефіцит заліза. Диференційна діагностика залізодефіцитної анемії та АХХ наведена в таблиці (Cullis J.O., 2011).

Критерії тяжкості анемії загальноприйняті:

• легка анемія — рівень гемоглобіну 100–120 г/л;
• анемія середньої тяжкості — рівень гемоглобіну 80–99 г/л;
• тяжка анемія — рівень гемоглобіну <80 г/л.

Лікування

Найважливіше значення у лікуванні пацієнтів із АХХ має терапія основного захворювання, що часто дозволяє поліпшити показники формули крові. Прийнято вважати, що фармакологічна корекція анемії легкого ступеня не є необхідною (Cullis J.O., 2011).

Показаннями для лікування є:

• патологія серцево-судинної системи (додаткові фактори ризику, особливо у осіб віком >65 років);
• анемія асоційована з гіршим прогнозом;
• лікування з метою покращити якість життя (Cullis J.O., 2011).

Корекцію анемії у пацієнтів із АХХ можна проводити:

• трансфузіями крові чи її компонентів;
• препаратами, що стимулюють еритропоез.

Трансфузії крові або її компонентів

Трансфузії концентрату еритроцитів показані при тяжкому ступені анемії, якщо анемія не піддається корекції іншими методами. Позитивним фактором такої терапії є швидкий ефект і ефективність у хворих, які не реагують на еритропоетин. Обмеження зумовлене ризиком трансмісивних інфекцій, можливістю алергічних реакцій, перевантаження залізом.

Стимуляція еритропоезу

З метою стимуляції еритропоезу при АХХ широко застосовують препарати еритропоетину як цитокіну, що стимулює проліферацію та диференціацію еритроїдних попередників. Еритропоетин синтезується нирками, а його виділення регулюється ступенем забезпечення крові киснем. Встановлено, що еритропоетин регулює експресію трансферинових рецепторів і таким чином впливає на баланс заліза. Найкращий ефект при лікуванні еритропоетином спостерігають у хворих із аутоімунною патологією (наприклад ревматоїдний артрит), при деяких інфекційних станах та злоякісних пухлинах, після застосування хіміотерапії, при хронічній нирковій недостатності. Перед призначенням таких препаратів необхідно визначити рівень еритропоетину в сироватці крові. При високій його концентрації ефективність лікування сумнівна. Стандартна доза епоетину альфа і бета (рекомбінантний еритропоетин альфа і бета) становить 50–150 ОД/кг маси тіла 3 рази на тиждень або 450 ОД/кг маси тіла 1 раз на тиждень. Дарбепоетин альфа застосовують у дозі 2,25 мкг/кг маси тіла 1 раз на тиждень; 4,5 мкг/кг маси тіла 1 раз на 2 тижні або 6,75 мкг/кг маси тіла 1 раз на 3 тиж (Sułek K., 2011).

Застосовуючи препарати еритропоетину в дозі 50–150 ОД/кг маси тіла 3 рази на тиждень при онкогематологічних захворюваннях, позитивну відповідь одержують у 40–80% пацієнтів (Henke M. et al., 2003). Відповідь на еритропоетин може бути меншою при активному запальному процесі та низькому рівні заліза у сироватці крові. При дефіциті заліза одночасно з епоетином призначають препарати заліза per os. Прогностичних критеріїв відповіді на епоетин немає. В цілому на епоетин позитивно реагують ⅔ хворих, ефект настає в середньому через 4 тиж від початку застосування препарату. При лікуванні епоетином рекомендують доводити рівень гемоглобіну до 113 г/л (Cullis J.O., 2011).

При цьому бажано застосовувати найнижчі дози еритропоетину, які дозволяють утримувати показники червоної крові на такому рівні, при якому немає необхідності проводити трансфузії крові. При підвищенні рівня гемоглобіну >120 г/л виникає можливість тромбоемболічних ускладнень (інфаркт, інсульт), зокрема у хворих онкогематологічного профілю (Singh A.K. et al., 2006; Wright J.R. et al., 2007; Ferrucci L., Balducci L., 2008; Glaspy J. et al., 2010; Rizzo J.D. et al., 2010). Протипоказаннями для призначення епоетину є зокрема тяжка неконтрольована артеріальна гіпертензія, панцитопенія, анемія після крововтрати, алергічна реакція на компоненти препарату тощо. Не рекомендують призначати еритропоетин хворим із онкологічними патологіями, які не отримують хіміотерапії.

Препарати заліза

У пацієнтів із АХХ з перебігом без дефіциту заліза препарати заліза неефективні (Goodnough L.T et al., 2010). Крім того, накопичене у клітинах метаболічно активне залізо може каталізувати утворення токсичних гідроксильних радикалів, які зумовлюють пошкодження клітин та ендотелію.

Препарати заліза необхідно призначати особам, у яких АХХ супроводжується дефіцитом заліза, а також у разі підвищеної потреби в залізі. Це можливе при лікуванні епоетином, коли застосування заліза знач­но покращує відповідь на епоетин (Cavill I. et al., 2006). Залізо не слід призначати хворим, у яких рівень феритину крові >100 мкг/л. Пероральні препарати заліза у пацієнтів із АХХ погано всмоктуються, зокрема підвищений рівень гепцидину у них може бути причиною зниження абсорбції заліза в кишечнику. Крім того, залізо може бути шкідливе при деяких запальних станах. При інфекційних процесах залізо гальмує фагоцитарну активність нейтрофілів і стимулює проліферацію мікробних агентів, хоча це застереження підтримують не всі дослідники. Більшість авторів надають перевагу застосуванню у пацієнтів із АХХ препаратів заліза для внутрішньовенного введення (Kim Y.T. et al., 2007; Dangsuwan P., Manchana T., 2010).

Дефіцит заліза можливий у осіб із хронічною нирковою недостатністю після проведення гемодіалізу (впродовж року втрата крові при діалізі може сягати 1,5–3,0 л), а також внаслідок прихованих кровотеч. саме тому препарати заліза хворим із хронічною нирковою недостатністю призначають при рівні феритину крові <100 мкг/л, насиченні трансферину <20%, частці гіпо­хромних еритроцитів >10%.

Таким пацієнтам рекомендовані:

• низькі дози — 20–60 мг елементарного заліза внутрішньовенно після кожного діалізу;
• середні дози — 100–200 мг елементарного заліза внутрішньовенно 1 раз на тиждень (Гусева С.А., Бебешко В.Г. (ред.), 2005).

У роботі F. Locatelli і співавторів (2009) показано, що у пацієнтів із АХХ при нирковій недостатності застосування заліза одночасно з епоетином покращує ефект лікування навіть при зниженні доз епоетину. Пацієнти, які перебували на гемодіалізі та отримували еритропоетин і залізо внутрішньовенно, мали кращі результати лікування, ніж хворі, яким призначали таке саме лікування, але без препаратів заліза (Coyne D.W. et al., 2007). Краща ефективність еритропоетину при одночасному застосуванні препаратів заліза для внутрішньовенного введення продемонстрована також у хворих на злоякісні пухлини, які отримували хіміотерапію (Bastit L. et al., 2008; Littlewood T.J., Alikhan R., 2008; Pedrazzoli P. et al., 2008). На основі багатьох досліджень обґрунтована необхідність моніторування запасів заліза у пацієнтів із АХХ при лікуванні епоетином (Rizzo J.D. et al., 2010). Відповідь на лікування епоетином можна оцінити за зростанням числа ретикулоцитів та концентрації гемоглобіну. У разі позитивної реакції на 7-му–10-ту добу від початку лікування зростає число ретикулоцитів, а концентрація гемоглобіну підвищується лише через декілька тижнів.

Враховуючи важливість проблеми АХХ, ведуться дослідження нових напрямків лікування, зокрема:

• пряме пригнічення активності гепцидину антитілами (Sasu B.J. et al., 2010);
• застосування антитіл до рецептора IL-6 (Song S.N. et al., 2010);
• вивчається значення вітаміну D — у осіб віком >60 років виявлена кореляція між концентрацією вітаміну D у крові та рівнем гемоглобіну (Perlstein T.S. et al., 2011).

Список використаної літератури

• Гусева С.А., Бебешко В.Г. (ред.) (2005) Эритропоэтин. Биологические свойства и клиническое применение. Логос, Киев, 422 с.
• Bastit L., Vandebroek A., Altintas S. et al. (2008) Randomized, multicenter, controlled trial comparing the efficacy and safety of darbepoetin alpha administered every 3 weeks with or without intravenous iron in patients with chemotherapy-induced anemia. J. Clin. Oncol., 26(10): 1611–1618.
• Beaumont C., Canonne-Hergaux F. (2005) Erythrophagocytosis and recycling of heme iron in normal and pathological conditions; regulation by hepcidin. Transfus. Clin. Biol., 12(2): 123–130.
• Brasse-Lagnel C., Karim Z., Letteron P. et al. (2011) Intestinal DMT1 cotransporter is down-regulated by hepcidin via proteasome internalization and degradation. Gastroenterology, 140(4): 1261–1271.
• Cartwright G.E. (1966) The anemia of chronic disorders. Semin. Hematol., 3(4): 351–375.
• Cavill I., Auerbach M., Bailie G.R. et al. (2006) Iron and the anaemia of chronic disease: a review and strategic recommendations. Curr. Med. Res. Opin., 22(4): 731–737.
• Cazzola M., Ponchio L., de Benedetti F. et al. (1996) Defective iron supply for erythropoiesis and adequate endogenous erythropoietin production in the anemia associated with systemic-onset juvenile chronic arthritis. Blood, 87(11): 4824–4830.
• Chasis J.A., Mohandas N. (2008) Erythroblastic islands: niches for erythropoiesis. Blood, 112(3): 470–478.
• Coyne D.W., Kapoian T., Suki W. et al.; DRIVE Study Group (2007) Ferric gluconate is highly efficacious in anemic hemodialysis patients with high serum ferritin and low transferrin saturation: results of the Dialysis Patients’ Response to IV Iron with Elevated Ferritin (DRIVE) Study. J. Am. Soc. Nephrol., 18(3): 975–984.
• Cullis J.O. (2011) Diagnosis and management of anaemia of chronic disease: current status. Br. J. Haematol., 154(3): 289–300.
• Dallman P.R., Yip R., Johnson C. (1984) Prevalence and causes of anemia in the United States, 1976 to 1980. Am. J. Clin. Nutr., 39(3): 437–445.
• Dangsuwan P., Manchana T. (2010) Blood transfusion reduction with intravenous iron in gynecologic cancer patients receiving chemotherapy. Gynecol. Oncol., 116(3): 522–525.
• Demirag M.D., Haznedaroglu S., Sancak B. et al. (2009) Circulating hepcidin in the crossroads of anemia and inflammation associated with rheumatoid arthritis. Intern. Med., 48(6): 421–426.
• Faquin W.C., Schneider T.J., Goldberg M.A. (1992) Effect of inflammatory cytokines on hypoxia-induced erythropoietin production. Blood, 79(8): 1987–1994.
• Ferrucci L., Balducci L. (2008) Anemia of aging: the role of chronic inflammation and cancer. Semin. Hematol., 45(4): 242–249.
• Glaspy J., Crawford J., Vansteenkiste J. et al. (2010) Erythropoiesis-stimulating agents in oncology: a study-level meta-analysis of survival and other safety outcomes. Br. J. Cancer, 102(2): 301–315.
• Goodnough L.T., Nemeth E., Ganz T. (2010) Detection, evaluation, and management of iron-restricted erythropoiesis. Blood, 116(23): 4754–4761.
• Henke M., Laszig R., Rübe C. et al. (2003) Erythropoietin to treat head and neck cancer patients with anaemia undergoing radiotherapy: randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 362(9392): 1255–1260.
• Hohaus S., Massini G., Giachelia M. et al. (2010) Anemia in Hodgkin’s lymphoma: the role of interleukin-6 and hepcidin. J. Clin. Oncol., 28(15): 2538–2543.
• Kim Y.T., Kim S.W., Yoon B.S. et al. (2007) Effect of intravenously administered iron sucrose on the prevention of anemia in the cervical cancer patients treated with concurrent chemoradiotherapy. Gynecol. Oncol., 105(1): 199–204.
• Lee P., Peng H., Gelbart T. et al. (2005) Regulation of hepcidin transcription by interleukin-1 and interleukin-6. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 102(6): 1906–1910.
• Littlewood T.J., Alikhan R. (2008) The use of intravenous iron in patients with cancer-related anaemia. Br. J. Haematol., 141(6): 751–756.
• Locatelli F., Covic A., Eckardt K.U. et al.; ERA-EDTA ERBP Advisory Board (2009) Anaemia management in patients with chronic kidney disease: a position statement by the Anaemia Working Group of European Renal Best Practice (ERBP). Nephrol. Dial. Transplant., 24(2): 348–354.
• Maes K., Nemeth E., Roodman G.D. et al. (2010) In anemia of multiple myeloma, hepcidin is induced by increased bone morphogenetic protein 2. Blood, 116(18): 3635–3644.
• Malope B.I., MacPhail A.P., Alberts M., Hiss D.C. (2001) The ratio of serum transferrin receptor and serum ferritin in the diagnosis of iron status. Br. J. Haematol., 115(1): 84–89.
• Miller C.B., Jones R.J., Piantadosi S. et al. (1990) Decreased erythropoietin response in patients with the anemia of cancer. N. Engl. J. Med., 322(24): 1689–1692.
• Nemeth E., Ganz T. (2009) The role of hepcidin in iron metabolism. Acta Haematol., 122(2–3): 78–86.
• Nemeth E., Rivera S., Gabayan V. et al. (2004) IL-6 mediates hypoferremia of inflammation by inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin. J. Clin. Invest., 113(9): 1271–1276.
• Papadaki H.A., Kritikos H.D., Valatas V. et al. (2002) Anemia of chronic disease in rheumatoid arthritis is associated with increased apoptosis of bone marrow erythroid cells: improvement following anti-tumor necrosis factor-alpha antibody therapy. Blood, 100(2): 474–482.
• Park C.H., Valore E.V., Waring A.J., Ganz T. (2001) Hepcidin, a urinary antimicrobial peptide synthesized in the liver. J. Biol. Chem., 276(11): 7806–7810.
• Pedrazzoli P., Farris A., Del Prete S. et al. (2008) Randomized trial of intravenous iron supplementation in patients with chemotherapy-related anemia without iron deficiency treated with darbepoetin alpha. J. Clin. Oncol., 26(10): 1619–1625.
• Perlstein T.S., Pande R., Berliner N., Vanas­se G.J. (2011) Prevalence of 25-hydroxyvitamin D deficiency in subgroups of elderly persons with anemia: association with anemia of inflammation. Blood, 117(10): 2800–2806.
• Rivera S., Nemeth E., Gabayan V. et al. (2005) Synthetic hepcidin causes rapid dose-dependent hypoferremia and is concentrated in ferroportin-containing organs. Blood, 106(6): 2196–2199.
• Rizzo J.D., Brouwers M., Hurley P. et al.; American Society of Hematology and the American Society of Clinical Oncology Practice Guideline Update Committee (2010) American Society of Hematology/American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update on the use of epoetin and darbepoetin in adult patients with cancer. Blood, 116(20): 4045–4059.
• Sasu B.J., Cooke K.S., Arvedson T.L. et al. (2010) Antihepcidin antibody treatment modulates iron metabolism and is effective in a mouse model of inflammation-induced anemia. Blood, 115(17): 3616–3624.
• Singh A.K., Szczech L., Tang K.L. et al.; CHOIR Investigators (2006) Correction of anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease. N. Engl. J. Med., 355(20): 2085–2098.
• Skikne B.S. (2008) Serum transferrin receptor. Am. J. Hematol., 83(11): 872–875.
• Song S.N., Tomosugi N., Kawabata H. et al. (2010) Down-regulation of hepcidin resulting from long-term treatment with an anti-IL-6 receptor antibody (tocilizumab) improves anemia of inflammation in multicentric Castleman disease. Blood, 116(18): 3627–3634.
• Sułek K. (2011) Niedokrwistość w przewlekłych stanach zapalnych. W książce: A. Dmoszyńskiej (Red.) Hematologia. Medical Tribune, Warszawa, s. 240–246.
• Weiss G., Goodnough L.T. (2005) Anemia of chronic disease. N. Engl. J. Med., 352(10): 1011–1023.
• Wright J.R., Ung Y.C., Julian J.A. et al. (2007) Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of erythropoietin in non-small-cell lung cancer with disease-related anemia. J. Clin. Oncol., 25(9): 1027–1032.
• Zanjani E.D., McGlave P.B., Davies S.F. et al. (1982) In vitro suppression of erythropoiesis by bone marrow adherent cells from some patients with fungal infection. Br. J. Haematol., 50(3): 479–490.

Адреса для листування:
Виговська Ярослава Іллівна
79044, Львів, вул. Генерала Чупринки, 45
ДУ «Інститут патології крові та трансфузійної медицини НАМН України», відділення гематології