Світові тенденції зростання резистентності мікобактерій туберкульозу до протитуберкульозних препаратів (огляд літератури)

У 1994 р. Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) висловила стурбованість щодо відсутності надійних відомостей про глобальну розповсюдженість резистентності мікобактерій туберкульозу (МБТ) до протитуберкульозних препаратів (ПТП) та розробила у співпраці з Міжнародним союзом боротьби з туберкульозом та захворюваннями легень (МСБТЗЛ) набір настанов для національних програм боротьби з туберкульозом з метою допомогти їм сформувати власну політику щодо нагляду за резистентністю до ПТП. Це стало першим кроком у реалізації великого проекту щодо глобального нагляду за медикаментозною стійкістю (МС) МБТ, кінцевою метою якого став збір та аналіз даних, отриманих із різних країн світу. ВООЗ та МСБТЗЛ оприлюднили інформацію щодо МС МБТ у хворих на туберкульоз, які отримані у період 1996–1999 рр. із 58 регіонів світу. Ці дані свідчать про те, що МБТ із множинною резистентністю (мультирезистентністю) до ПТП (тобто резистентністю одночасно як мінімум до ізоніазиду та рифампіцину) є серйозною проблемою, особливо у деяких країнах Східної Європи, а також у Китаї та Ірані (Lazslo A. et al., 2007).

Глобальний огляд поширеності мультирезистентного туберкульозу (МР ТБ) дозволив ВООЗ та МСБТЗЛ вважати це явище проблемою світового масштабу. Другий та третій спільні звіти ВООЗ/МСБТЗЛ за 2000–2002 рр. з охопленням 78 країн світу демонструють суттєве зростання поширеності полірезистентного туберкульозу та МР ТБ (Алексеева Г.И., Кравченко А.Ф., 2007).

Російські вчені констатують наявність несприятливої тенденції щодо зростання сумарної частоти МС МБТ та обтяження її структури (Вишневский Б.И., Стеклова Л.Н., 2008). Автори відзначають, що за 2005–2007 рр. сумарна частота стійкості МБТ до ПТП у хворих на туберкульоз органів дихання зросла з 82,3 до 85,5%, а у хворих із позалегеневим туберкульозом — із 43,4 до 59,3%, частота МР МБТ — з 69,5 до 78,0% та з 20,8 до 35,5% відповідно. МР МБТ, крім стійкості до ізоніазиду та рифампіцину, практично у всіх випадках має резистентність до стрептоміцину, а часто навіть до ≥1 резервного ПТП. Резистентність МБТ до ≥4 ПТП виявляють у 73,3% хворих на туберкульоз органів дихання та у 34,6% — на позалегеневий туберкульоз, тотальну резистентність (до 7–8 ПТП) — у 33,0 та 12,6% відповідно. Встановлено також високу перехресну стійкість МБТ між рифампіцином та рифабутином. Чутливість до рифабутину рифампіцинрезистентних штамів МБТ відзначають у 17,3% хворих на туберкульоз органів дихання та лише у 6,2% — на позалегеневий туберкульоз. Показники МС МБТ при позалегеневому туберкульозі знаходяться на більш низькому рівні, однак темпи росту сумарної та МР у цих хворих вищі.

Вивчаючи медикаментозно-стійкий туберкульоз у Республіці Карелія у 2000–2005 рр., російські спеціалісти виявили збільшення числа хворих із бацилярним туберкульозом, яке супроводжується зростанням поширеності полірезистентного та МР ТБ. На думку авторів дослідження, це свідчить про недостатню ефективність хіміотерапії, яка проводиться серед контингенту протитуберкульозних диспансерів. Однією з важливих причин росту туберкульозу із МР до ПТП є високе розповсюдження полірезистентності (68,7%), на фоні якої застосування загальноприйнятого режиму хіміотерапії призводить до ампліфікації МС та формування МР ТБ (Маркелов Ю.М., Дородная И.А., 2007).

Характеризуючи спектр МС рифампіцинрезистентних штамів МБТ до інших препаратів, дослідники відзначають, що стійкі штами частіше діагностуюсть у раніше лікованих хворих, аніж у осіб із вперше діагностованим туберкульозом. У хворих на вперше діагностований туберкульоз найчастіше виявляють МБТ із резистентністю до 3 ПТП. Стійкість до 4 основних ПТП часто наявна у пацієнтів, які вже отримували лікування. У структурі монорезистентності переважає стійкість до стрептоміцину. Серед полірезистентних штамів частіше відзначають стійкість до ізоніазиду та стрептоміцину, серед мультирезистентних — до комбінації ізоніазид, рифампіцин та стрептоміцин. У 95,1% випадків рифампіцинрезистентні штами також стійкі до ізоніазиду та у 98,7% — до стрептоміцину (Исакова Ж.Т. и соавт., 2008).

Первинну МС МБТ останнім часом виявляють у кожного третього хворого на вперше діагностований туберкульоз легень із деструкцією. Протягом 2005–2007 рр. зросла поширеність первинної МС до рифампіцину (з 28,8% у 2005 р. до 37,7% — у 2007 р.). За ці роки первинна МС МБТ до стрептоміцину виявлена у 95,0–100,0% обстежених хворих, що дозволяє виключити стрептоміцин із основ­ного ряду ПТП. Доведена залежність частоти первинної МС МБТ від інтенсивності бактеріовиділення. При рясному бактеріовиділенні первинна МС МБТ визначається у 74,1% бактеріовиділювачів, при мізерному — у 28,3% (Зиновьев И.П. и соавт., 2009).

Напруженою у деяких країнах залишається епідеміологічна ситуація щодо туберкульозу у виправних установах кримінально-­виконавчої системи. Зокрема, у Росії за останні роки на перший план висувається проблема захворюваності контингенту кримінально-виконавчої системи на туберкульоз легень із виділенням МБТ, які стійкі до ПТП (Кононец А.С., 2008). При цьому слідчі ізолятори, в’язниці, виправні установи виконують роль фільтра, оскільки >70% пацієнтів із активним туберкульозом легень не знали про свій стан до арешту, а >50% з них раніше вже хворіли на туберкульоз із МС. Відзначаючи суттєвий вплив розповсюдження МС МБТ на погіршення епідемічної ситуації з туберкульозу в цілому, автор вказує, що на сьогодні кількість хворих із первинною МС становить >50% серед усіх бактеріовиділювачів, а з МР ТБ — >20%.

Під час вивчення інформації щодо поширення МС МБТ, яка включена до державної статистики Росії з 1999 р., науковці виявили значну розбіжність даних у різних суб’єктах Російської Федерації (Нечаева О.Б., Скачкова Е.И., 2003). Автори припускають недостовірність статистичних даних щодо МС МБТ. На їх думку, практичні лікарі у звітах щодо МР ТБ часто фіксують полірезистентність (стійкість до ≥2 ПТП, але не до ізоніазиду та рифампіцину в поєднанні), а хтось відзначає й монорезистентність (стійкість до 1 ПТП). При цьому звітна форма складена таким чином, що наводиться загальна МС, яка складається із первинної (у нелікованих хворих) та вторинної (у хворих, які лікуються протягом ≥1 міс). МС МБТ у хворих на вперше діагностований туберкульоз при такій реєстрації не можна назвати первинною.

Аналізуючи ситуацію щодо туберкульозу із розширеною резистентністю (РР ТБ) (тобто резистентністю МБТ одночасно до ізоніазиду, рифампіцину та до 2 груп протитуберкульозних препаратів ІІ ряду — аміноглікозидів та фторхінолонів) у Великобританії у 1995–2000 рр., I. Abubakar та співавтори (2009) зазначили, що виникнення МР ТБ та РР ТБ є загрозою глобальному контролю за туберкульозом. У цьому дослідженні описується чутливість МБТ до ПТП ІІ ряду при РР ТБ та результати лікування цих хворих. Дослідники встановили, що серед ізолятів МБТ із РР ТБ рівні резистентності до амікацину, капрео­міцину, ципрофлоксацину, циклосерину, етіонаміду і пара-аміносаліцилової кислоти (ПАСК) становили 5,5; 3,4; 5,6; 5,1;14,0 та 16,7% відповідно. Таким чином, рівень МР ТБ залишається низьким, а частка РР ТБ — дуже малою в економічно розвинених країнах. Летальність серед випадків РР ТБ була високою незважаючи на низьку частку коінфекції туберкульоз/ВІЛ.

Поширеність МР ТБ в усьому світі набула некерованого характеру, а деякими країнами навіть розглядається як загроза національній безпеці. У зв’язку з такою ситуацією боротьба з цим негативним явищем стала глобальною, про що свідчить поява численних настановчих та рекомендаційних видань. Серед документів, опублікованих за останні роки під егідою ВООЗ, слід відзначити настанову з епідеміологічного нагляду за туберкульозом із МС (van Gemert W. et al., 2009). У цьому виданні викладено принципи боротьби із медикаментозно-стійким туберкульозом у глобальному проекті та основні рекомендації щодо проведення обстежень для виявлення МС. Фактично ця публікація містить рекомендації щодо спостереження за туберкульозом із МС, а також висновки експертів Комітету з боротьби із резистентним туберкульозом, оприлюднені в Женеві у 2008 р. Крім керівних засад, у публікації презентовані останні досягнення в галузі лабораторної діагностики МС, у тому числі для препаратів ІІ ряду.

Рекомендації, опубліковані ВООЗ та МСБТЗЛ, описують глобальний проект боротьби із МС МБТ. У цій публікації представлені спостереження за медикаментозно стійким туберкульозом у період 2002–2007 рр. (Wright A., Zignol M., 2008). Оскільки останнім часом все більше занепокоєння ВООЗ викликає зростання поширення РР ТБ у багатьох країнах світу, розроблено план боротьби з такими формами хвороби (LoBue Ph. et al., 2009).

Спробам розв’язати проблеми РР ТБ також присвячені роботи інших дослідників. В одній із публікацій, яка характеризує ситуацію щодо РР ТБ у Великобританії у 1995–2007 рр., автори відзначають відсутність інформації про довгострокові результати лікування всіх випадків МР ТБ, щоб провести порівняння із РР ТБ. Дослідження, яке містить результати 24-місячного клінічного спостереження, виявило високу летальність серед пацієнтів із РР ТБ. Розроблено національну програму взяття під контроль всіх випадків МР ТБ, яка включає також консультаційну допомогу лікарям у виборі ПТП обізнаними у цій проблемі експертами, що дозволить зменшити появу нових випадків та оперативно взяти під контроль вже виявлені випадки (Abubakar I. et al., 2009). Ще одна робота присвячена питанням комплексного лікування при РР ТБ (Mitnick C.D. et al., 2008). Наступна публікація містить міркування щодо запобігання епідемії туберкульозу із МС (Dye C., 2009). Автор дослідження дійшов висновку, що з клінічної точки зору метою лікування хворих на МР ТБ та РР ТБ є досягнення високих показників вилікованості. Однак необхідно визначитися, який поріг ефективності лікування з точки зору епідеміологів гарантує зниження захворюваності на МР ТБ — 50 чи 75%, як пропонується у попередніх аналізах. На думку C. Dye, будь-яка країна з налагодженою програмою керування може зупинити поширення МР ТБ, на що вказують успіхи Естонії, Гонконгу та США. Водночас надаючи пріоритетне значення у боротьбі з МС лікуванню хворих, автор не наводить інших дієвих організаційних заходів, які б допомогли взяти під контроль ситуацію з МР ТБ. У роботі J.A. Caminero (2010) висвітлюються питання епідеміології та виявлення випадків МР ТБ, детально аналізуються чинники ризику виникнення МС МБТ.

Важливою для розуміння ситуації із діагностуванням МС МБТ є публікація, автори якої наголошують на тому, що з появою МР ТБ необхідність тестів для його швидкого визначення відчувається у всьому світі. Наведено короткий огляд найважливіших методів визначення МС МБТ, обговорюються їх переваги та недоліки. Особливу увагу приділено розгляду генотипових методів визначення МС МБТ як більш перспективних і точних. Автори вважають, що для епідеміологічного моніторингу слід застосовувати звичайні повільні методи (van Deun A. et al., 2010).

Характеризуючи минуле, сьогодення та майбутнє туберкульозу із МС, автори ще однієї публікації наводять структурні показники розповсюдженості МР ТБ, а саме: серед нових випадків захворювання — 1,6%, серед раніше лікованих хворих — 11,7% (Chiang C.Y. et al., 2010). Відзначається, що серед ≈500 тис. випадків МР ТБ, виявлених у 2000 р., 50% припадає на Індію та Китай. Акцент зроблено на суттєвому впливі неефективного лікування хворих із МР ТБ та  РР ТБ на загальний показник ефективності лікування пацієнтів із туберкульозом. Зроблено висновок, що запобігання розвитку МС є пріоритетним у сучасних умовах.

Таким чином, проблема МС МБТ надзвичайно актуальна в усьому світі. Оскільки достовірні статистичні дані щодо поширення МС МБТ відсутні, ВООЗ та МСБТЗЛ розпочали проект глобального нагляду за цією патологією, першим кроком у реалізації якого став збір даних про МС МБТ із різних країн світу за стандартною схемою. У більшості вивчених нами робіт закордонних авторів, у тому числі російських, обговорюються питання частоти і структури МС МБТ у регіонах або адміністративних територіях різних країн. Особлива увага при цьому приділяється вивченню поширеності МР ТБ та РР ТБ. Деякі публікації присвячені питанням виявлення хворих на хіміорезистентний туберкульоз. Зі зростанням поширеності МС МБТ у всьому світі відчувається необхідність використання тестів для її швидкого визначення. В інших роботах аналізуються причини зростання поширеності МС МБТ, відзначено суттєвий вплив неефективного лікування хворих із МР ТБ та РР ТБ на загальний показник ефективності лікування пацієнтів із туберкульозом. Отже, важливим завданням світової медичної спільноти є взяття під контроль хіміорезистентного туберкульозу, перш за все в тих країнах, де його поширення набуло особливо загрозливого масштабу. З метою запобігання подальшому розповсюдженню хіміорезистентного туберкульозу у рамках глобального проекту розроблено низку рекомендацій для національних програм боротьби із туберкульозом, спрямованих на допомогу у формуванні власної політики щодо нагляду за МС МБТ. Більшість закордонних публікацій, присвячених проблемі хіміорезистентного туберкульозу, пронизує думка, що лише об’єднані зусилля та досвід світової медичної спільноти здатні подолати цю вкрай небезпечну недугу.

Список використаної літератури

• Алексеева Г.И., Кравченко А.Ф. (2007) Мониторинг лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза в Республике Саха (Якутия). Пробл. туберкулеза и болезней легких, 7: 30–33.
• Вишневский Б.И., Стеклова Л.Н. (2008) Частота и структура лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза при различных локализациях заболевания. Пробл. туберкулеза и болезней легких, 12: 5–8.
• Зиновьев И.П., Эсаулова Н.А., Новиков В.Г., Коковихина И.А. (2009) Первичная лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза у больных с впервые выявленным туберкулезом легких. Туберкулез и болезни легких, 4: 37–38.
• Исакова Ж.Т., Гончарова З.К., Алдашев А.А. (2008) Характеристика спектра лекарственной устойчивости рифампицин-резистентных штаммов М. tuberculosis к другим противотуберкулезным препаратам первого ряда. Пробл. туберкулеза и болезней легких, 11: 39–42.
• Кононец А.С. (2008) Лекарственно-устойчивый туберкулез легких в исправительных учреждениях уголовно-исполнительной системы. Пробл. туберкулеза и болезней легких, 12: 60–63.
• Маркелов Ю.М., Дородная И.А. (2007) Лекарственно-устойчивый туберкулез в Респуб­лике Карелия (2000—2005 гг.). Пробл. туберкулеза и болезней легких, 8: 8–10.
• Нечаева О.Б., Скачкова Е.И. (2003) Причины и факторы формирования лекарственной устойчивости при туберкулезе легких. Пробл. туберкулеза и болезней легких, 9: 6–9.
• Abubakar I., Moore J., Drobniewski F. et al. (2009) Extensively drug-resistant tuberculosis in the UK: 1995 to 2007. Thorax, 64(6): 512–515.
• Caminero J.A. (2010) Multidrug-resistant tuberculosis: epidemiology, risk factors and case finding. Int. J. Tuberc. Lung Dis., 14(4): 382–390.
• Chiang C.Y., Centis R., Migliori G.B. (2010) Drug-resistant tuberculosis: past, present, future. Respirology, 15(3): 413–432.
• Dye C. (2009) Doomsday postponed? Preventing and reversing epidemics of drug-resistant tuberculosis. Nat. Rev. Microbiol., 7(1): 81–87.
• Lazslo A., Rahman M., Espinal M., Raviglione M. (2007) Программа обеспечения качества при проведении тестов на лекарственную чувствительность Mycobacterium tuberculosis в сети межнациональных референс-лабораторий ВОЗ/МСБТБЛ: пять раундов исследования качества работы лабораторий, 1994–1998 гг. Пробл. туберкулеза и болезней легких, 4: 49–55.
• LoBue Ph., Sizemore C., Castro K.G. (2009) Plan to combat extensively drug-resistant tuberculosis. Recommendations of the Federal Tuberculosis Task Force. Morbidity and Mortality Weekly Report, vol. 58, 43 p.
• Mitnick C.D., Shin S.S., Seung K.J. et al. (2008) Comprehensive treatment of extensively drug-resistant tuberculosis. N. Engl. J. Med., 359(6): 563–574.
• van Deun A., Martin A., Palomino J.C. (2010) Diagnosis of drug-resistant tuberculosis: reliability and rapidity of detection. Int. J. Tuberc. Lung Dis., 14(2): 131–140.
• van Gemert W., Zignol M., Falzon D. et al. (2009) Guidelines for surveillance of drug resistance in tuberculosis — 4th ed. WHO, Geneva, 83 p.
• Wright A., Zignol M. (2008) Anti-tuberculosis drug resistance in the world, report 4. WHO, Geneva, 151 p.

Адреса для листування:
Новожилова Ірина Олексіївна
03680, Київ, вул. М. Амосова, 10
ДУ «Національний інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського» НАМН України, відділ епідеміологічних та організаційних проблем фтизіопульмонології