Кислотосупрессивная терапия в вопросах и ответах. Мнение специалистов

Открытие и внедрение в клиническую практику ингибиторов протонной помпы (ИПП) стало одним из наиболее весомых достижений гастроэнтерологии XX ст. Сегодня, после более чем 20 лет применения, ИПП являются одними из наиболее часто назначаемых препаратов в клинике внутренней медицины — их принимают около 5% населения развитых стран мира — и занимают 1-е место в пятерке наиболее распространенных препаратов как по количеству потребителей, так и по общей стоимости. Считается, что только ИПП способны обеспечить и удерживать необходимый для эффективного лечения кислотозависимой патологии интрагастральный уровень рН >3–4. Возможностям применения этой группы препаратов в гастроэнтерологии был посвящен один из докладов V Гастроэнтерологической недели, проходившей 19–20 сентября 2012 г. в Днепропетровске, в ходе которого Юрий Степанов (Ю.С.), доктор медицинских наук, профессор, директор ГУ «Институт гастроэнтерологии НАМН Украины» (Днепропетровск), главный специалист НАМН Украины по специальности «Гастроэнтерология и диетология», вице-президент Украинской гастроэнтерологической ассоциации, и Сергей Ткач (С.Т.), доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской терапии № 1 с курсом последипломной подготовки врачей по гастроэнтерологии и эндоскопии Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца (Киев), ответили на наиболее часто задаваемые клиницистами вопросы по данной теме.

В настоящее время существует 5 основных групп ИПП, применяемых в клинической практике, разрабатываются представители новой генерации. В связи с этим главный вопрос, которым в первую очередь задается практикующий врач:

— Все ли ИПП одинаковы и каковы различия между ними?

С.Т. — Безусловно, по механизму действия все ИПП одинаковы, будучи эффективными в лечении кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта за счет снижения продукции соляной кислоты посредством блокирования в париетальных клетках слизистой оболочки желудка протонной помпы — Н⁺/К⁺-АТФазы. Однако они отличаются по своей химической структуре, фармакокинетике, рН-селективности, быстроте действия, времени удержания интрагастрального уровня рН >4, клинической эффективности в отношении Helicobacter pylori (H. pylori), при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) и язве желудка, метаболизму в системе цитохрома Р450, профилю межлекарственных взаимодействий и уровню безопасности.

Бо`льшая часть показаний к применению ИПП — лечебная:

• лечение внепищеводных проявлений ГЭРБ;
• предупреждение развития осложнений ГЭРБ (язва, кровотечение, стриктура);
• пищевод Барретта, предупреждение развития аденокарциномы пищевода;
• пептическая язва желудка;
• эрадикация H. pylori;
• профилактика и лечение гастропатии, вызванной приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП);
• эмпирическое лечение при диспепсии;
• лечение и профилактика язвенных кровотечений, в том числе профилактика образования стрессовых язв;
• синдром Золлингера — Эллисона;
• уменьшение всасывания железа при гемохроматозе.

— Существуют ли показания к применению ИПП с диагностической целью?

Ю.С. — Диагностический тест с применением ИПП (ИПП-тест), присутствующий в стандартах диагностики многих стран мира, проводят, прежде всего, для дифференциальной диагностики ГЭРБ и болевого синдрома различного происхождения. ИПП-тест представляет курс пробного лечения каким-либо препаратом группы ИПП в обычной дозе. Чувствительность метода составляет 68–80%.

Согласно Римским критериям (2009), в алгоритме диагностики ГЭРБ ИПП-тест занимает важное место (рисунок).

Рисунок

Алгоритм диагностики ГЭРБ (Rome Foundation, 2009)

Стандартная продолжительность ИПП-теста при применении омепразола в дозе 20 мг/сут — 14 дней, однако в последние годы считается, что во избежание «рикошетной» гиперсекреции и развития в дальнейшем зависимости от ИПП она не должна превышать 1 нед. Этого можно достичь путем применения ИПП в повышенных дозах, в частности препарата Омез^® в капсулах по 40 мг (компания «Dr. Reddy’s Laboratories»).

Показано, что применение ИПП в двойной дозе (для омепразола — 40 мг/сут) утром натощак обеспечивает достаточную диагностическую информативность теста при 3–5-дневном курсе (сохранение изжоги на фоне приема ИПП в двойной дозе в течение 2 нед может свидетельствовать о рефрактерной ГЭРБ или другой причине изжоги).

— В каких же случаях показано повышение дозы ИПП в процессе лечения?

С.Т. — Несмотря на то что ИПП являются высокоэффективными агентами для лечения пациентов с кислотозависимой патологией, в настоящее время мы вынуждены констатировать, что до 30% больных по той или иной причине не дают адекватного терапевтического ответа на их применение в стандартной дозе (эквивалентная стандартная доза для омепразола и рабепразола — 20 мг/сут, ланзопразола — 30 мг/сут, пантопразола — 40 мг/сут, эзомепразола — 20 или 40 мг/сут). Например, у 30% пациентов с ГЕРБ, не ответивших на лечение Н₂– блокаторами гистаминовых рецепторов (ранитидин в дозе 150 мг 2 раза в сутки) в течение 6 нед, сохраняется умеренная или выраженная изжога и в ответ на применение ИПП в стандартной дозе в течение 8 нед. У 15–23% больных эрозивным эзофагитом при приеме ИПП в стандартной дозе в течение 8 нед заживления эрозий не происходит, у 15–60% отсутствуют симптомы полного разрешения. После получения начального терапевтического ответа на прием ИПП у 10–45% пациентов с эрозивным эзофагитом в течение 52 нед возникает рецидив, несмотря на постоянное поддерживающее лечение ИПП в стандартной дозе.

Выделяют следующие причины не­адекватного терапевтического эффекта на применение ИПП в стандартной дозе:

1. Связанные с пациентом:

• плохая приверженность терапии;
• неправильное время применения препарата по отношению к приему пищи;
• особенности CYP2C19-генотипа («быстрые» и «сверхбыстрые метаболизаторы»).

2. Связанные с характером заболевания:

• неправильный диагноз (функциональная изжога, нарушения моторики пищевода, парез желудка);
• «ночной кислотный прорыв» (феномен снижения интрагастрального уровня рН >4 в ночное время суток непрерывно в течение >1 ч, несмотря на применение ИПП);
• персистирующий или ИПП- индуцированный патологический дуоденогастроэзофагеальный или постпрандиальный некислотный рефлюкс;
• персистирующий, но не выявленный кислотный рефлюкс;
• пищевод Барретта (возможно), ларингофарингеальный рефлюкс;
• продолжающееся применение НПВП.

3. Связанные с фармакологическими факторами:

• необъяснимый дозозависимый феномен;
• ускоренный метаболизм ИПП у «быстрых» и «сверхбыстрых метаболизаторов»;
• одновременное применение препаратов других групп;
• необъяснимая индивидуальная резистентность к какому-либо ИПП.

При недостаточной терапевтической эффективности ИПП в стандартных дозах при определенных кислотозависимых состояниях целесообразно применять их в повышенных (двойных, тройных, четвертных) дозах. В настоящее время на мировом фармацевтическом рынке появились ИПП, содержащие в одной капсуле двойную дозу препарата. В Украине к таким препаратам, в частности, относится Омез^® (капсулы по 40 мг).

Рекомендации по применению ИПП в высоких дозах представлены в табл. 1.

Ю.С. — Стоит подчеркнуть, что, исходя из позиций Консенсуса Маастрихт-IV (Malfertheiner P. et al., 2012), возможность достижения эрадикации H. pylori при применении ИПП в двойной дозе 2 раза в сутки составляет 8%, а повышение длительности приема ИПП с 7 до 10–14 дней позволяет повысить эффективность терапии на 5% (уровень доказательности А).

В практическом плане важен следующий вопрос:

— Какой режим приема ИПП более предпочтителен: двойная доза 1 раз в сутки или стандартная 2 раза в сутки?

С.Т. — Прежде всего, следует отметить, что хорошо спланированных доказательных исследований на эту тему в настоящее время не существует, а имеющиеся результаты противоречивы. У здоровых добровольцев лучшего контроля интрагастрального уровня рН удавалось достичь при распределении двойной дозы ИПП на 2 приема, однако лишь у «быстрых метаболизаторов» (то есть эффект зависел от особенностей CYP 2C19-генотипа). А вот у больных ГЭРБ каких-либо различий в эффективности приема омепразола или ланзопразола в дозе 40 и 60 мг/сут соответственно, принимаемых однократно или в 2 приема, не наблюдали. Таким образом, режим применения ИПП в двойной дозе 1 раз в сутки считают более предпочтительным.

Как известно, основными причинами возникновения пептических язв и повреждения слизистой оболочки гастродуоденальной области являются H. pylori-инфекция и применение НПВП, причем у каждого фактора — свой тип поражения слизистой оболочки. В Украине H. pylori-зависимые повреждения составляют подавляющее большинство (90%) всех эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки гастродуоденальной области, в странах Западной Европы — 70–80%, в США — 50%.

— Какая стратегия предпочтительна при сочетании H. pylori-инфекции и применения НПВП: эрадикация H. pylori, применение ИПП или и то, и другое?

Ю.С. — Согласно данным статистики, сегодня мы наблюдаем тенденцию к общему снижению заболеваемости язвой желудка и двенадцатиперстной кишки. Тем не менее, следует понимать, что классический путь развития пептической язвы на фоне H. pylori-инфекции все более сменяется влиянием применения НПВП.

H. pylori и НПВП, безусловно, являются синергистами, оказывающими повреждающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. H. pylori-инфекция, согласно имеющимся данным, четко ассоциирована с повышенным риском развития НПВП-зависимых гастроинтестинальных осложнений.

В частности, метаанализ J.Q. Huang и соавторов (2002), включивший 1625 пациентов, показал, что сочетание H. pylori-инфекции и применения НПВП повышает риск развития язвенного кровотечения в 6,13 раза, тогда как по отдельности эти факторы повышают риск в 1,79 и 4,85 раза соответственно.

В другом метаанализе эрадикация H. pylori у 939 пациентов 5 независимых исследовательских центров, длительно применявших НПВП, давала существенные преимущества в предупреждении образования язв и связанных с ними осложнений (Vergara M. et al., 2005). Так, у больных, которым проводили эрадикацию H. pylori, развитие пептической язвы отмечено в 7,4% случаев против 13,3% в контрольной группе (отношение шансов (ОШ) 0,43; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,20–0,93). У пациентов, не применявших НПВП, показано значительное снижение частоты образования язв и их осложнений (ОШ 0,26; 95% ДИ 0,14–0,49) по сравнению с принимавшими (ОШ 0,95; 95% ДИ 0,53–1,72).

Обобщая результаты современных доказательных исследований, можно сделать вывод, что у первичных НПВП- пользователей превентивная эрадикация H. pylori может рассматриваться как эффективная стратегия первичной и вторичной профилактики язвообразования. Однако у хронических пользователей НПВП только лишь эрадикация H. pylori, проводимая с целью вторичной профилактики язвообразования и осложнений язв, не может считаться абсолютно эффективной и требует дополнительного применения гастропротекторных препаратов и ИПП. Риск повторных язвенных кровотечений у лиц, длительно принимающих ацетилсалициловую кислоту в низких дозах, после успешно проведенной эрадикации H. pylori низкий; при отсутствии других факторов риска (применение кортикостероидов, антикоагулянтов, антитромбоцитарных препаратов и др.) они не нуждаются в другой противоязвенной профилактике.

— Каковы современные рекомендации к применению ИПП при диспепсии?

С.Т. — Диспепсия является одним из показаний к применению ИПП. Стратегия терапии функциональной диспепсии (ФД) включает:

1. Немедикаментозное лечение (изменение образа жизни, диета, психотерапия).

2. Медикаментозное лечение:

Терапия первой линии:

• эрадикация H. pylori при его наличии;
• терапия препаратами, снижающими продукцию соляной кислоты (ИПП) — при преобладании эпигастрального болевого синдрома;
• терапия прокинетиками (метоклопрамид, домперидон, итоприд) — при преобладании постпрандиального дистресс-синдрома;

комбинация препаратов (ИПП + прокинетик) — при смешанном варианте.

Терапия второй линии:

• антидепрессанты;
• фитотерапия, гомеопатия;
• ферментотерапия, антифлатуленты;
• спазмолитики;
• висцеральные анальгетики;
• антагонисты 5-НТ₃-рецепторов;
• психотерапия.

Дифференцированные подходы к лечению при ФД представлены в табл. 2.

ТЦА — трициклические антидепрессанты; СИОЗС — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина; А5-НТ₃ — антагонисты НТ₃-рецепторов.

— Опасен ли длительный прием ИПП?

Ю.С. — Риск длительного приема ИПП включает:

• нарушение всасывания витаминов (витамин В₁₂) и микроэлементов (кальций, железо, магний);
• развитие остеопороза и повышение риска переломов бедренной кости (повышение добавочного риска в 1,3–4,5 раза по мере увеличения дозы ИПП и длительности поддерживающей терапии);
• повышение риска кишечных инфекций (повышение добавочного риска для Clostridium difficile — в 1,95, Salmonella, Shigella, Campylobacter и Esche­richia coli — 3,3 раза);
• повышение риска развития пневмонии (повышение добавочного риска для негоспитальной и госпитальной пневмонии — в 1,9 и 1,4 раза соответственно);
• необоснованное применение ИПП может вызвать кислотозависимые расстройства, которые сами же ИПП призваны устранять;
• риск развития опухолей вследствие гипергастринемии (в экспериментальных условиях; у людей повышение риска развития рака желудка, поджелудочной железы и кишечника не подтверждено);
• снижение эффективности других лекарственных средств (например клопидогрель).

Таким образом:

1. Стандартные ИПП, применяемые в различных режимах, являются основными препаратами для лечения кислотозависимой патологии.

2. В последние годы отмечена четкая тенденция к повышению доз ИПП, особенно в составе эрадикационной терапии H. pylori.

3. Как монотерапия ИПП, так и эрадикация H. pylori являются эффективными стратегиями первичной и вторичной профилактики НПВП-гастропатий.

4. ИПП как при монотерапии, так и в сочетании с прокинетиками, являются эффективным методом лечения ФД.

5. При применении ИПП, особенно продолжительном, следует учитывать соотношение польза — риск.

Список использованной литературы

• • Goodman F. (2005) Summary of Literature Review: Criteria for Use of High-dose Oral Proton Pump Inhibitors (http://www.pbm.va.gov/Clinical%20Guidance/Criteria%20For%20Use/Proton%20Pump%20Inhibitors,%20High-dose,%20Criteria%20for%20Use.pdf).
  • Harris R.P., Helfand M., Woolf S.H. et al.; Methods Work Group, Third US Preventive Services Task Force (2001) Current methods of the US Preventive Services Task Force: a review of the process. Am. J. Prev. Med., 20(3 Suppl.): 21–35.
  • Huang J.Q., Sridhar S., Hunt R.H. (2002) Role of Helicobacter pylori infection and non-steroidal anti-inflammatory drugs in peptic-ulcer disease: a meta-analysis. Lancet, 359(9300): 14–22.
  • Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C.A. et al.; European Helicobacter Study Group (2012) Management of Helicobacter pylori infection — the Maastricht IV/ Florence Consensus Report. Gut, 61(5): 646–664.
  • Rome Foundation (2009) Rome Foundation Diagnostic Algorithms for Common Gastrointestinal Symptoms (http://www.romecriteria.org/education/algorithm/pdfs/Recurrent_heartburn.pdf).
  • Vergara M., Catalán M., Gisbert J.P., Calvet X. (2005) Meta-analysis: role of Helicobacter pylori eradication in the prevention of peptic ulcer in NSAID users. Aliment. Pharmacol. Ther., 21(12): 1411–1418.

Ивета Щербак,
фото автора