Новые подходы к гиполипидемической терапии у пациентов с острым инфарктом миокарда

Введение

В ряде исследований у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) доказано благоприятное влияние ингибиторов 3-гидрокси-3-метил- глютарилкоэнзим- А (ГМГ-КoA)-редуктазы (статинов) на заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых причин (Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Ridker P.M. et al., 1999; Heart Protection Study Collaborative Group, 2002; Sever P.S. et al., 2003). Этот эффект связывают как непосредственно с гиполипидемическими, так и с дополнительными (плейотропными) свойствами статинов, среди которых большое значение уделяется их антитромботическому, противовоспалительному и нормализующему функцию эндотелия действиям (Anderson T.J. et al., 1995; Dupuis J. et al., 1999; Dangas G. et al., 2000; Ridker P.M. et al., 2000). Экспериментальные исследования показали, что статины также существенно уменьшают повреждение миокарда в условиях ишемии-реперфузии и обладают кардиопротекторными свойствами (Lefer A.M. et al., 1999). Особое значение указанные свойства приобретают после острого коронарного синдрома (ОКС), когда сохраняется высокая вероятность повторных ишемических событий.

В настоящее время завершено несколько крупных многоцентровых исследований (MIRACLE, PROVE-IT, ARMYDA-ACS, PTT, PACT и др.), результаты которых подтвердили эффективность раннего применения ингибиторов ГМГ-КoA-редуктазы у больных ОКС (Kayikcioglu M. et al., 1999; Schwartz G.G. et al., 2001; Cannon C.P. et al., 2004; Thompson P.L. et al., 2004; Patti G. et al., 2007). На основании данных этих исследований разработаны основные положения по применению гиполипидемической терапии у этой категории пациентов, которые вошли в рекомендации Европейского общества кардиологов и Ассоциации кардиологов Украины. В настоящее время применение ингибиторов ГМГ-КoA-редуктазы рекомендовано у всех пациентов с ОКС (без противопоказаний) независимо от уровня холестерина (ХС). Начинать терапию следует в течение первых 1–4 дней от развития ОКС, а целью терапии является снижение ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) <2,6 (предпочтительно <1,8) ммоль/л. Менее интенсивную терапию статинами следует проводить у пациентов с высоким риском побочных явлений (лица пожилого возраста, поражение почек, печени и т.д.) (van de Werf F. et al., 2008; European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation et al., 2011; Hamm C.W. et al., 2011).

Внедрение данных рекомендаций позволило существенным образом повысить частоту раннего назначения статинов у больных ОКС. Так, по данным Европейского регистра Acute Coronary Syndrome (ACS) Snapshot, в университетских клиниках Украины частота назначения статинов в ранние сроки острого инфаркта миокарда составляет 93,1% (госпитальный период) и 92,8% больных прием статинов рекомендуют при выписке (Пархоменко А.Н. и соавт., 2011). В то же время в целом в Украине назначение статинов при ОКС остается низким (достоверные статистические данные отсутствуют), также зачастую приходится сталкиваться с необоснованной отменой или снижением дозировки этих препаратов после выписки пациента из стационара. Недопустимо низким остается достижение целевых уровней ХС ЛПНП у больных острым инфарктом миокарда. В некоторой степени невозможность достижения целевых уровней липидов обусловлена недостаточной эффективностью статинов или невозможностью применения их в высоких дозах в связи с развитием побочных эффектов. В исследовании K.A. Foley и соавторов (2003) применение статинов в начальной дозе позволяло достичь рекомендуемых уровней ХС ЛПНП только у 48% пациентов высокого риска с исходной гиперлипидемией, а повышение дозы статинов — корригировать уровень липидов до рекомендуемых значений только у 18% из оставшихся больных (Dembowski E., Davidson M.H., 2009). В исследовании ACCESS у пациентов с ИБС и исходной гиперлипидемией применение аторвастатина в максимально переносимых дозах позволяло достичь целевых уровней только у 72% участников (Ballantyne C.M. et al., 2001). Во многом это связано с тем, что наиболее эффективной является начальная доза статинов, а ее удвоение позволяет достичь дополнительного снижения уровня ХС ЛПНП не более чем на 6% (так называемое «правило шестерки») (Jones P.H. et al., 2003). Статины снижают уровень ХС в основном за счет влияния на его синтез в печени. В то же время немаловажным фактором, влияющим на показатели липидного спектра крови, является скорость и полнота всасывания экзогенного и выделившегося с желчью ХС в тонком кишечнике (Dujovne C.A. et al., 2002).

Эзетимиб — один из первых препаратов, влияющих на этот процесс. За счет избирательной блокады ацилкоэнзим А-холестеролацилтрансферазы этот препарат позволяет заблокировать белок-переносчик ХС (белок Ниманна — Пика типа C1) в ворсинках тонкого кишечника. Нарушение всасывания ХС уменьшает его доставку в печень, способствует истощению депо ХС в гепатоцитах, повышает экспрессию рецепторов к ЛПНП на клетках печени, что приводит к снижению уровня ХС ЛПНП (Knopp R.H. et al., 2003; Altmann S.W. et al., 2004). Эзетимиб способен снизить всасывание ХС на 40–50% (Sudhop T. et al., 2002), что сопровождается снижением уровня ХС ЛПНП приблизительно на 15–18% (Ballantyne C.M. et al., 2003). Терапия статинами приводит ко вторичному повышению всасывания ХС (по механизму обратной связи), поэтому эффективность эзетимиба на фоне лечения статинами сопровождается даже более выраженным эффектом и способствует снижению ХС ЛПНП на 18–25% (Genest J., 2006).

В то же время данные по клинической эффективности комбинированной гиполипидемической терапии довольно противоречивы, также остается открытым вопрос о наличии дополнительных (плеотропных) эффектов у эзетимиба, что особенно важно при лечении пациентов с ОКС.

Цель нашей работы — изучение без­опасности и эффективности (выраженность гиполипидемического, противовоспалительного эффекта, влияние на функцию эндотелия) низкодозовой комбинированной гиполипидемической терапии (аторвастатин 10 мг/эзетимиб 10 мг 1 раз в сутки — А10/Э10) по сравнению с агрессивной терапией статинами (аторвастатин в дозе 40 мг 1 раз в сутки — А40) у больных острым инфарктом миокарда.

Объект и методы исследования

Обследованы 70 больных (57 мужчин и 13 женщин) в возрасте 35–80 лет (в среднем — 57,4±0,9 года), госпитализированных в отделение реанимации и интенсивной терапии ДУ ННЦ «Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско» с диагнозом острого инфаркта миокарда. Включали пациентов, поступивших в течение первых 24 ч (в среднем — 5,2±1,0 ч) от развития симптоматики заболевания. Острый инфаркт миокарда диагностировали на основании данных клинических, электрокардиографических и биохимических обследований в соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов и Ассоциации кардиологов Украины. При поступлении на электрокардиограмме у 46 (65,7%) пациентов отмечена элевация сегмента ST, у 32 (45,7%) — передняя локализация инфаркта миокарда. В исследование не включали пациентов с острыми интеркуррентными воспалительными заболеваниями, сердечной недостаточностью IIБ–ІІІ стадии, инсультом, а также тяжелыми сопутствующими заболеваниями (онкологические заболевания, системные заболевания соединительной ткани, неконтролируемый сахарный диабет, выраженная почечная, печеночная недостаточность). Тромболитическая терапия проведена у 8 (11,4%) больных, первичная ангиопластика (больные с элевацией сегмента ST) со стентированием инфарктзависимой коронарной артерии — у 35 (50,0%) больных. Базисная терапия назначалась в соответствии с существующими рекомендациями: ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, фондапаринукс натрия или низкомолекулярный гепарин, блокаторы β-адренорецепторов, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента/блокаторы рецепторов ангиотензина II типа, по показаниям — ингибиторы альдостерона, нитраты, мочегонные препараты и антиаритмическая терапия.

Случайным методом (метод конвертов) пациентов распределили на две группы. В 1-ю группу вошли 35 больных, которые в качестве гиполипидемической терапии получали низкодозовую комбинацию А10/Э10, во 2-ю группу — 35 больных, которые получали А40. Исходные характеристики больных представлены в табл. 1.

До поступления в стационар статины получали 9 (12,9%) пациентов.

Обследование пациентов проводили на 1; 7; 30 и 90-е сутки. Определяли уровень общего ХС, ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов (ТГ) с последующим расчетом уровня ХС ЛПНП и ХС липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). Противовоспалительный эффект оценивали на основании динамики маркеров воспаления С- реактивного белка (СРБ) и фибриногена. Проба с реактивной гиперемией использовалась для оценки функции эндотелия.

Уровень общего ХС, ХС ЛПВП и ТГ определяли ферментативным методом (Allain C.C. et al., 1974; Fossati P., Prencipe L., 1982). Концентрацию СРБ определяли иммунотурбидиметрическим методом с использованием диагностического набора фирмы «BioSystems» на многофункциональном биохимическом анализаторе «Cobas Fara» (Otsuji S. et al., 1982; Price C.P. et al., 1987).

Тест с реактивной гиперемией проводился системой для ультразвуковой диагностики Imagic Agile (компания KONTRON Medical) при помощи линейного сосудистого датчика LA523K (4–13 MHz). На 1-е сутки после острого инфаркта миокарда минимум за 60 мин перед проведением пробы с реактивной гиперемией пациенту отменяли внутривенное введение нитропрепаратов, пролонгированные нитраты не применяли. При проведении пробы на 7-е и 90-е сутки пациенту за 1 сут отменяли нитропрепараты (исключая короткодействующие нитраты для купирования приступов стенокардии). Пробу проводили утром, натощак, после 10-минутного отдыха в положении лежа. После измерения исходного диаметра плечевой артерии (среднее значение 4 измерений с расстоянием 1 см между точками), пациенту на плечо выше участка измерения накладывали манжету от манометра и создавали давление 200 мм рт. ст., которое удерживали в течение 5 мин. Через 80 с после декомпрессии проводили повторное измерение диаметра плечевой артерии и рассчитывали показатель эндотелийзависимой вазодилатации как процент прироста диаметра артерии от исходного размера (Corretti M.C. et al., 2002).

Контроль безопасности терапии проводили путем определения уровня аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ) и креатинфосфокиназы (КФК) в сыворотке крови. Критерием снижения дозы/отмены гиполипидемических препаратов являлось превышение уровня указанных ферментов в ≥3 раза верхней границы нормы.

Статистический анализ результатов проводили с использованием электронных таблиц «Microsoft^® Excel 2010» и статистических программ SPSS (версия 12, США). Достоверность отличий определяли на основе t-критерия Стьюдента. Для сравнения показателей относительных долей в группах использовали парный критерий Вилкоксона. Значение p<0,05 считали достоверным. Результаты представлены в виде M±m.

Результаты и их обсуждение

Оба режима гиполипидемической терапии хорошо переносились. Однако уровень АлАТ на 7-е сутки во 2-й группе (А40) был достоверно выше, чем в 1-й (А10/Э10) (рис. 1).

Рис. 1

Динамика уровня АлАТ у обследованных больных

У 2 пациентов 2-й группы на протяжении исследования доза аторвастатина была снижена до 20 мг 1 раз в сутки в связи с повышением АлАТ и/или АсАТ в >3 раза от верхней границы нормы. У 1 из этих пациентов возникла необходимость последующего снижения дозы аторвастатина до 10 мг 1 раз в сутки для стабилизации уровня печеночных ферментов. В группе комбинированной терапии повышение уровня печеночных ферментов выше допустимых значений не наблюдали. Повышение уровня КФК или АлАТ выше чем в 5 раз от верхней границы нормы не отмечалось, миалгия не зарегистрирована ни в одной из групп.

Динамика уровня липидов крови представлена в табл. 2.

В табл. 2 и 3: *р<0,05; **р<0,01 по сравнению с 1-ми сутками.

По влиянию на уровень общего ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП и ХС ЛПОНП на 7; 30 и 90-е сутки отличий между группами не выявлено. Отмечено более существенное снижение содержания ТГ в сыворотке крови пациентов, принимавших комбинированную гиполипидемическую терапию к 90-м суткам лечения. Динамика показателей липидного спектра крови по отношению к исходным значениям изображена на рис. 2. Несколько неожиданно в обеих группах зарегистрировано снижение уровня ХС ЛПВП в пределах 9–10%.

Рис. 2

Динамика показателей липидограммы у обследованных больных (снижение по отношению к исходному значению, %)

Тестируемые режимы гиполипидемической терапии позволили через 90 дней лечения достичь рекомендуемого уровня ХС ЛПНП (<2,6 ммоль/л) у 26 (74,3%) и 27 (77,1%) больных 1-й и 2-й групп соответственно. В то же время более жесткие критерии снижения ХС ЛПНП (<1,8 ммоль/л) выполнены лишь у ⅓ больных (12 (34,3%) пациентов 1-й и 10 (28,6%) — 2-й групп).

Уровень СРБ достоверно снижался в динамике наблюдения в обеих группах. Отличий между группами по уровням СРБ и фибриногена при поступлении, на 7; 30 и 90-е сутки терапии не отмечено (табл. 3). Первоначальное повышение уровня СРБ на 5–7-е сутки, вероятно, связано с сис­темным ответом на резорбционно-некротический процесс после перенесенного инфаркта миокарда (⅔ больных с Q– инфарктом миокарда). Уровень фибриногена в динамике наблюдения достоверно не менялся.

Большое значение в развитии и прогрессировании атеротромботических осложнений после ОКС имеет нарушение функции сосудистой стенки и, в первую очередь, сосудистого эндотелия. Увеличение прироста диаметра плечевой артерии в ответ на пробу с реактивной гиперемией в динамике наблюдения отмечено в обеих исследуемых группах (рис. 3). Прием комбинированной терапии ассоциировался с тенденцией к улучшению функции эндотелия уже к 7-м суткам терапии. На 90-е сутки лечения прирост диаметра плечевой артерии был также достоверно выше при комбинированной терапии, чем при монотерапии аторвастатином.

Рис. 3

Результаты пробы с реактивной гиперемией (прирост диаметра плечевой артерии в ответ на компрессию, %)

Обе группы были сравнимы по частоте развития основных осложнений внутригоспитального и раннего постгоспитального периодов заболевания (табл. 4).

Основной проблемой при назначении статинов у больных ОКС является опасение врачей относительно безопасности их применения, в частности, возможное влияние на функцию печени. Показано, что повышение уровня АлАТ и АсАТ наблюдается при лечении всеми дозами всех разрешенных к применению статинов и является дозозависимым классовым эффектом этой группы препаратов (Амосова Е.Н., 2008). У большинства больных в ранние сроки острого инфаркта миокарда отмечается преходящее повышение уровня печеночных ферментов крови, что, вероятно, связано с транзиторными нарушениями микроциркуляции в печени в условиях обширного повреждения миокарда, а также проведением агрессивной антитромботической, антиишемической, сопутствующей терапии (Пархоменко А.Н. и соавт., 2006). В проведенном нами исследовании низкодозовая комбинированная гиполипидемическая терапия характеризовалась более благоприятным профилем безопасности и переносимости по сравнению с агрессивной монотерапией аторвастатином, в том числе при оценке уровня печеночных ферментов крови.

Выявленная нами гиполипидемическая эффективность низкодозовой комбинации А10/Э10 сравнима с таковой А40, а также соотносится с результатами ранее проведенных исследований, в которых применение А10/Э10 сопровождалось снижением уровня ХС ЛПНП на 45–55% (Ballantyne C.M. et al., 2003; Ostad M.A. et al., 2009; Лутай М.И., Голикова И.П., 2012). Снижение ХС ЛПНП в проведенном нами исследовании было несколько ниже (43% — А10/Э10 и 44% — А40), что, вероятно, обусловлено приемом частью (9 (12,6%)) пациентов статинов на догоспитальном этапе. Комбинированная терапия более существенно, чем А40, снижала содержание ТГ в сыворотке крови. Несколько неожиданно в обеих группах зарегистрировано снижение уровня ХС ЛПВП в пределах 9–10%, что требует дальнейшего изучения.

Большое значение в развитии и прогрессировании атеросклероза и атеротромбоза играет системное воспаление. Ранее показано, что монотерапия эзетимибом не приводила к существенному снижению уровня СРБ, а его добавление к терапии статинами сопровождалось дополнительным достоверным снижением данного маркера воспаления на 10%. В проведенном нами исследовании в группе комбинированной терапии снижение уровня СРБ составило 26%, что соответствует данным литературы (Ballantyne C.M. et al., 2003). Противовоспалительный эффект комбинированной терапии достоверно не отличался от эффекта А40.

Одним из наиболее используемых в настоящее время методов неинвазивной оценки функции эндотелия является проба с эндотелийзависимой вазодилатацией в ответ на пробу с реактивной гиперемией на плечевой артерии. Считается, что эндотелийзависимая вазодилатация, измеренная этим методом, отражает функцию эндотелия в коронарных артериях (Lerman A., Zeiher A.M., 2005; Lind L. et al., 2005). В настоящее время имеются результаты нескольких небольших исследований, в которых изучалось влияние комбинированной гиполипидемической терапии, включавшей статины и эзетимиб, на функцию эндотелия. В исследовании D. Bulut и соавторов (2002) у больных с метаболическим синдромом переход с терапии А40 на комбинацию А10/Э10 приводил к дополнительному снижению уровня ХС ЛПНП и улучшению эндотелиальной функции. J.K. Olijhoek и соавторы (2008) выявили, что у этой же категории пациентов комбинация Э10 и симвастатина в дозе 10 мг лучше, чем симвастатин в дозе 80 мг, предотвращает развитие дисфункции эндотелия в ответ на жировую нагрузку. В то же время в двух исследованиях у больных с сердечной недостаточностью только монотерапия статинами (в отличие от монотерапии эзетимибом) сопровождалась дополнительным улучшением функции эндотелия, а комбинированная терапия не изучалась (Landmesser U. et al., 2005; Gounari P. et al., 2010). При стабильной ИБС по влиянию на функцию эндотелия комбинированная гиполипидемическая терапия была сравнима с монотерапией статинами в высоких дозах, хотя результаты разных исследований отличаются (Fichtlscherer S. et al., 2006; Ostad M.A. et al., 2009; Курята А.В., Фролова Е.А., 2011). Эти отличия могут быть обусловлены как методологией проведения исследований, так и применением различных статинов в комбинации с эзетимибом. В июне 2012 г. опубликованы результаты метаанализа всех рандомизированных исследований, посвященных изучению влияния низкодозовой комбинации статина и эзетимиба по сравнению с монотерапией статинами на функцию эндотелия (проба с реактивной гиперемией) (Ye Y. et al., 2012). В базах данных MEDLINE и EMBASE выбранным критериям соответствовали 6 исследований, в которые включено 213 пациентов. Каких-либо существенных отличий между двумя режимами гиполипидемической терапии по степени улучшения эндотелиальной функции не выявлено (средневзвешенная разность 0,22%; 95% доверительный интервал 0,85–1,29%; p=0,68).

Таким образом, монотерапия эзетимибом менее эффективна, а низкодозовая комбинация эзетимиба и статина как минимум столь же эффективна, а у некоторых категорий пациентов даже превосходит монотерапию статинами по влиянию на функцию эндотелия. В проведенном нами исследовании комбинация А10/Э10 приводила к более значимому улучшению функции эндотелия через 90 дней лечения по сравнению с терапией А40.

До сих пор неизвестно, связано ли влияние эзетимиба на эндотелий только с его гиполипидемическим действием или нет. Трудно предположить прямое действие препарата на эндотелий, поскольку только очень незначительная его часть всасывается и попадает в системный кровоток. В то же время механизмы, лежащие в основе реализации этого эффекта, могут быть связаны с влиянием комбинации эзетемиба и статина на метаболизм оксида азота (NO) (ключевого фактора в реализации функции эндотелия), функцию эндотелиальной NO- синтетазы (eNOS), количество и активность эндотелиальных клеток-предшественниц, выраженность системного воспаления и/или оксидативного стресса. В исследованиях у больных с почечной дисфункцией и дислипидемией эзетимиб значительно снижал уровень асимметричного диметиларгинина (эндогенный ингибитор NO-синтетазы), причем этот эффект напрямую не зависел от снижения ХС (Nakamura T. et al., 2009). В то же время большинство исследователей сходятся во мнении, что влияние эзетимиба на активность eNOS незначительно и опосредуется его гиполипидемическими свойствами (Kuhlencordt P.J. et al., 2009; Nakagami H. et al., 2009). В отличие от статинов, монотерапия эзетимибом не увеличивает количества эндотелиальных клеток-предшественников (Landmesser U. et al., 2005). В то же время низкодозовая комбинация статина и эзетимиба приводит к увеличению их количества в периферическом кровотоке в той же степени, что и высокие дозы статинов (Westerweel P.E. et al., 2008). Ряд экспериментальных и клинических исследований свидетельствует о дополнительных антиоксидантных свойствах эзетимиба и его комбинации со статинами, что может объяснить его влияние на функцию эндотелия (Mäki-Petäjä K.M. et al., 2007; Hussein O. et al., 2008; Nakamura T. et al., 2009; Undas A. et al., 2011). Безусловную роль в уменьшении эндотелиальной дисфункции играет и найденный у комбинации статина и эзетимиба противовоспалительный эффект.

Накопленные экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о высокой гиполипидемической эффективности комбинированной терапии, а также о наличии у комбинации эзетемиба и статина дополнительных противовоспалительных, антиоксидантных и нормализующих функцию эндотелия свойств. Однако, будет ли такая комбинация эффективна для предупреждения сердечно-сосудистых осложнений у больных с ОКС — неизвестно. В 2011 г. проведен ретроспективный анализ Национальной страховой базы данных Тайваня за 2 года (2006–2007). Выявлен 1001 пациент, который в течение минимум 1 года после выписки по поводу ОКС принимал комбинацию статина и эзетимиба. Для сравнения на основании анализа той же базы создана группа контроля — 1001 пациент, идентичный по основным клинико-анамнестическим характеристикам и исходному уровню липидов исследуемой группе, однако получавший в течение 1 года монотерапию статинами. Комбинированная терапия ассоциировалась со значительно меньшей вероятностью повторных госпитализаций по поводу ОКС (отношение рисков 0,62, 95% доверительный интервал 0,53–0,73), а также необходимости в проведении реваскуляризационных процедур (Lin C.F. et al., 2011).

К настоящему времени закончено несколько многоцентровых исследований, в которых изучали влияние комбинированной терапии на клинические конечные точки. В исследовании SEAS у 1873 пациентов с бессимптомным аортальным стенозом применение симвастатина и эзетимиба в течение 52,2 мес не предотвращало прогрессирования клапанного порока и не предупреждало развития сердечно-сосудистых осложнений (Rossebø A.B. et al., 2008). В то же время у пациентов с хронической болезнью почек (9270 лиц) без предшествующего инфаркта миокарда или коронарной реваскуляризации в исследовании SHARP комбинированная гиполипидемическая терапия (симвастатин в дозе 20 мг/эзетимиб в дозе 10 мг) приводила к снижению основных атеросклеротических событий (смерть, нефатальный инфаркт миокарда, негеморрагический инсульт, артериальная реваскуляризация) на 17% по сравнению с плацебо. Эффект терапии в основном был обусловлен предупреждением развития инсульта и проведения реваскуляризации без существенного влияния на уровень сердечно-сосудистой смертности и нефатального инфаркта миокарда (Sharp Collaborative Group, 2010). В 2013 г. ожидаются результаты исследования IMPROVE-IT, в которое было включено более 18 тыс. больных ОКС. Это исследование позволит определить место комбинированной терапии (эзетимиб и статин) у данной категории больных (Califf R.M. et al., 2010).

Выводы

1. Низкодозовая комбинированная гиполипидемическая терапия А10/Э10 по гиполипидемической эффективности сравнима с агрессивной монотерапией А40. В то же время оба тестируемых режима позволили достичь рекомендуемого снижения уровня ХС ЛПНП <2,6 ммоль/л только примерно у ⅔, а <1,8 ммоль/л — у ⅓ пациентов.

2. Комбинация А10/Э10 обладала сравнимым с А40 противовоспалительным эффектом и имела преимущества перед монотерапией аторвастатином по влиянию на функцию эндотелия.

3. Учитывая более благоприятный профиль безопасности и переносимости низкодозовая гиполипидемическая терапия может быть использована в качестве альтернативы монотерапии статинами у пациентов с развитием и/или высоким риском развития побочных явлений.

4. Клиническая эффективность комбинированной гиполипидемической терапии требует дальнейшего изучения во многоцентровых рандомизированных клинических исследованиях.

Список использованной литературы

• Амосова Е.Н. (2008) Cтатины — от эффективности к безопасности: фокус на розувастатин. Серце і судини, 1: 94–97.
• Курята А.В., Фролова Е.А. (2011) Липидный спектр и функция эндотелия сосудов у пациентов с хронической болезнью почек III стадии. Эффективность применения комбинированной терапии эзетимиб/аторвастатин. Укр. мед. часопис, 6(86): 71–73 (http://www.umj.com.ua/article/21576).
• Лутай М.И., Голикова И.П. (2012) Возможности комбинированной гиполипидемической терапии. Здоровье Украины (http://www.azi-ator.com/files/file/aziator.pdf).
• Пархоменко А.Н., Брыль Ж.В., Иркин О.И. и др. (2006) Раннее назначение симвастатина у больных с острым инфарктом миокарда: влияние на клиническое течение и размер поражения. Часть 1. Укр. кардиол. журн., 4: 7–13.
• Пархоменко А.Н., Лутай Я.М., Даншан Н. (2011) Украинский регистр острого инфаркта миокарда как фрагмент Европейского: характеристика больных, организация медицинской помощи и госпитальная. Укр. мед. часопис, 1(81): 20–24 (http://www.umj.com.ua/article/9895).
• Allain C.C., Poon L.S., Chan C.S. et al. (1974) Enzymatic determination of total serum cholesterol. Clin. Chem., 20(4): 470–475.
• Altmann S.W., Davis H.R. Jr., Zhu L.J. et al. (2004) Niemann-Pick C1 Like 1 protein is critical for intestinal cholesterol absorption. Science, 303(5661): 1201–1204.
• Anderson T.J., Meredith I.T., Yeung A.C. et al. (1995) The effect of cholesterol-lowering and antioxidant therapy on endothelium-dependent coronary vasomotion. N. Engl. J. Med., 332(8): 488–493.
• Ballantyne C.M., Andrews T.C., Hsia J.A. et al.; ACCESS Study Group. Atorvastatin Comparative Cholesterol Efficacy and Safety Study (2001) Correlation of non-high-density lipoprotein cholesterol with apolipoprotein B: effect of 5 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors on non-high-density lipoprotein cholesterol levels. Am. J. Cardiol., 88(3): 265–269.
• Ballantyne C.M., Houri J., Notarbartolo A. et al.; Ezetimibe Study Group (2003) Effect of ezetimibe coadministered with atorvastatin in 628 patients with primary hypercholesterolemia: a prospective, randomized, double-blind trial. Circulation, 107(19): 2409–2415.
• Bulut D., Hanefeld C., Bulut-Streich N. et al. (2005) Endothelial function in the forearm circulation of patients with the metabolic syndrome — effect of different lipid-lowering regimens. Cardiology, 104(4): 176–180.
• Califf R.M., Lokhnygina Y., Cannon C.P. et al. (2010) An update on the IMProved reduction of outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) design. Am. Heart J., 159(5): 705–709.
• Cannon C.P., Braunwald E., McCabe C.H. et al.; Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators (2004) Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N. Engl. J. Med., 350(15): 1495–1504.
• Corretti M.C., Anderson T.J., Benjamin E.J. et al.; International Brachial Artery Reactivity Task Force (2002) Guidelines for the ultrasound assessment of endothelial-dependent flow-mediated vasodilation of the brachial artery: a report of the International Brachial Artery Reactivity Task Force. J. Am. Coll. Cardiol., 39(2): 257–265.
• Dangas G., Smith D.A., Unger A.H. et al. (2000) Pravastatin: an antithrombotic effect independent of the cholesterol-lowering effect. Thromb. Haemost., 83(5): 688–692.
• Dembowski E., Davidson M.H. (2009) Statin and ezetimibe combination therapy in cardiovascular disease. Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes., 16(2): 183–188.
• Dujovne C.A., Ettinger M.P., McNeer J.F. et al.; Ezetimibe Study Group (2002) Efficacy and safety of a potent new selective cholesterol absorption inhibitor, ezetimibe, in patients with primary hypercholesterolemia. Am. J. Cardiol., 90(10): 1092–1097.
• Dupuis J., Tardif J.C., Cernacek P., Théroux P. (1999) Cholesterol reduction rapidly improves endothelial function after acute coronary syndromes. The RECIFE (reduction of cholesterol in ischemia and function of the endothelium) trial. Circulation, 99(25): 3227–3233.
• European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation, Reiner Z., Catapano A.L. et al. (2011) ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur. Heart J., 32(14): 1769–1818.
• Fichtlscherer S., Schmidt-Lucke C., Bojunga S. et al. (2006) Differential effects of short-term lipid lowering with ezetimibe and statins on endothelial function in patients with CAD: clinical evidence for ‘pleiotropic’ functions of statin therapy. Eur. Heart J., 27(10): 1182–1190.
• Foley K.A., Simpson R.J. Jr., Crouse J.R. 3rd et al. (2003) Effectiveness of statin titration on low-density lipoprotein cholesterol goal attainment in patients at high risk of atherogenic events. Am. J. Cardiol., 92(1): 79–81.
• Fossati P., Prencipe L. (1982) Serum triglycerides determined colorimetrically with an enzyme that produces hydrogen peroxide. Clin. Chem., 28(10): 2077–2080.
• Genest J. (2006) Combination of statin and ezetimibe for the treatment of dyslipidemias and the prevention of coronary artery disease. Can. J. Cardiol., 22(10): 863–868.
• Gounari P., Tousoulis D., Antoniades C. et al. (2010) Rosuvastatin but not ezetimibe improves endothelial function in patients with heart failure, by mechanisms independent of lipid lowering. Int. J. Cardiol., 142(1): 87–91.
• Hamm C.W., Bassand J.P., Agewall S. et al. (2011) ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J., 32(23): 2999–3054.
• Heart Protection Study Collaborative Group (2002) MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet, 360(9326): 7–22.
• Hussein O., Minasian L., Itzkovich Y. et al. (2008) Ezetimibe’s effect on platelet aggregation and LDL tendency to peroxidation in hypercholesterolaemia as monotherapy or in addition to simvastatin. Br. J. Clin. Pharmacol., 65(5): 637–645.
• Jones P.H., Davidson M.H., Stein E.A. et al.; STELLAR Study Group (2003) Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR* Trial). Am. J. Cardiol., 92(2): 152–160.
• Kayikcioglu M., Turkoglu C., Kultursay H. et al. (1999) The shortterm results of combined use of pravastatin with thrombolytic therapy in acute myocardial infarction. Circulation, 18(suppl 2): 303.
• Knopp R.H., Gitter H., Truitt T. et al.; Ezetimibe Study Group (2003) Effects of ezetimibe, a new cholesterol absorption inhibitor, on plasma lipids in patients with primary hypercholesterolemia. Eur. Heart J., 24(8): 729–741.
• Kuhlencordt P.J., Padmapriya P., Rützel S. et al. (2009) Ezetimibe potently reduces vascular inflammation and arteriosclerosis in eNOS-deficient ApoE ko mice. Atherosclerosis, 202(1): 48–57.
• Landmesser U., Bahlmann F., Mueller M. et al. (2005) Simvastatin versus ezetimibe: pleiotropic and lipid-lowering effects on endothelial function in humans. Circulation, 111(18): 2356–2363.
• Lefer A.M., Campbell B., Shin Y.K. et al. (1999) Simvastatin preserves the ischemic-reperfused myocardium in normocholesterolemic rat hearts. Circulation, 100(2): 178–184.
• Lerman A., Zeiher A.M. (2005) Endothelial function: cardiac events. Circulation, 111(3): 363–368.
• Lin C.F., Gau C.S., Wu F.L. et al. (2011) Impact of ezetimibe coadministered with statins on cardiovascular events following acute coronary syndrome: a 3-year population-based retrospective cohort study in Taiwan. Clin. Ther., 33(9): 1120–1131.
• Lind L., Fors N., Hall J. et al. (2005) A comparison of three different methods to evaluate endothelium-dependent vasodilation in the elderly: the Prospective Investigation of the Vasculature in Uppsala Seniors (PIVUS) study. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25(11): 2368–2375.
• Mäki-Petäjä K.M., Booth A.D., Hall F.C. et al. (2007) Ezetimibe and simvastatin reduce inflammation, disease activity, and aortic stiffness and improve endothelial function in rheumatoid arthritis. J. Am. Coll. Cardiol., 50(9): 852–858.
• Nakagami H., Osako M.K., Takami Y. et al. (2009) Vascular protective effects of ezetimibe in ApoE-deficient mice. Atherosclerosis, 203(1): 51–58.
• Nakamura T., Sato E., Fujiwara N. et al. (2009) Ezetimibe decreases serum levels of asymmetric dimethylarginine (ADMA) and ameliorates renal injury in non-diabetic chronic kidney disease patients in a cholesterol-independent manner. Pharmacol. Res., 60(6): 525–528.
• Olijhoek J.K., Hajer G.R., van der Graaf Y. et al. (2008) The effects of low-dose simvastatin and ezetimibe compared to high-dose simvastatin alone on post-fat load endothelial function in patients with metabolic syndrome: a randomized double-blind crossover trial. J. Cardiovasc. Pharmacol., 52(2): 145–150.
• Ostad M.A., Eggeling S., Tschentscher P. et al. (2009) Flow-mediated dilation in patients with coronary artery disease is enhanced by high dose atorvastatin compared to combined low dose atorvastatin and ezetimibe: results of the CEZAR study. Atherosclerosis, 205(1): 227–232.
• Otsuji S., Shibata H., Umeda M. (1982) Turbidimetric immunoassay of serum C-reactive protein. Clin. Chem., 28(10): 2121–2124.
• Patti G., Pasceri V., Colonna G. et al. (2007) Atorvastatin pretreatment improves outcomes in patients with acute coronary syndromes undergoing early percutaneous coronary intervention: results of the ARMYDA-ACS randomized trial. J. Am. Coll. Cardiol., 49(12): 1272–1278.
• Price C.P., Trull A.K., Berry D., Gorman E.G. (1987) Development and validation of a particle-enhanced turbidimetric immunoassay for C-reactive protein. J. Immunol. Methods, 99(2): 205–211.
• Ridker P.M., Rifai N., Miles J.S. et al. (2000) Lovastatin 20–40 mg/day lowers high sensitivity C-reactive protein levels in AFCAPS/TexCAPS. Circulation, 102: II833.
• Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer M.A. et al. (1999) Long-term effects of pravastatin on plasma concentration of C-reactive protein. The Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Investigators. Circulation, 100(3): 230–235.
• Rossebø A.B., Pedersen T.R., Boman K. et al.; SEAS Investigators (2008) Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis. N. Engl. J. Med., 359(13): 1343–1356.
• Scandinavian Simvastatin Survival Study Group (1994) Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet, 344(8934): 1383–1389.
• Schwartz G.G., Olsson A.G., Ezekowitz M.D. et al.; Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) Study Investigators (2001) Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA, 285(13): 1711–1718.
• Sever P.S., Dahlöf B., Poulter N.R. et al.; ASCOT investigators (2003) Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial — Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet, 361(9364): 1149–1158.
• Sharp Collaborative Group (2010) Study of Heart and Renal Protection (SHARP): randomized trial to assess the effects of lowering low-density lipoprotein cholesterol among 9,438 patients with chronic kidney disease. Am. Heart J., 160(5): 785–794.
• Sudhop T., Lütjohann D., Kodal A. et al. (2002) Inhibition of intestinal cholesterol absorption by ezetimibe in humans. Circulation, 106(15): 1943–1948.
• Thompson P.L., Meredith I., Amerena J. et al.; Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT) Investigators (2004) Effect of pravastatin compared with placebo initiated within 24 hours of onset of acute myocardial infarction or unstable angina: the Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT) trial. Am. Heart J., 148(1): e2.
• Undas A., Machnik A., Potaczek D.P. et al. (2011) Ezetimibe combined with simvastatin compared with simvastatin alone results in a greater suppression of oxidative stress and enhanced fibrinolysis in patients after acute coronary events. J. Cardiovasc. Pharmacol., 58(2): 167–172.
• van de Werf F., Bax J., Betriu A. et al.; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG) (2008) Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation: the Task Force on the Management of ST-Segment Elevation Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J., 29(23): 2909–2945.
• Westerweel P.E., Visseren F.L., Hajer G.R. et al. (2008) Endothelial progenitor cell levels in obese men with the metabolic syndrome and the effect of simvastatin monotherapy vs. simvastatin/ezetimibe combination therapy. Eur. Heart J., 29(22): 2808–2817.
• Ye Y., Zhao X., Zhai G. et al. (2012) Effect of High-Dose Statin Versus Low-Dose Statin Plus Ezetimibe on Endothelial Function: A Meta-analysis of Randomized Trials. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther., Jun. 18 [Epub ahead of print].

Адрес для переписки:
Пархоменко Александр Николаевич
03151, Киев, ул. Народного ополчения, 5
ГУ «ННЦ «Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско» НАМН Украины», отдел реанимации и интенсивной терапии