Вплив активності та сероваріантів герпесвірусної персистенції на клінічні прояви розсіяного склерозу

30 жовтня 2006
1921
Резюме

Представлено аналіз клінічних проявів розсіяного склерозу у хворих з герпесвірусною персистенцією. Встановлено, що пацієнти з ознаками активної персистенції мають більш виражений неврологічний дефіцит за шкалою EDSS, ніж пацієнти з ознаками хронічної персистенції.

ВСТУП

Відомо, що представники сімейства герпес­вірусів мають тропність до нервової тканини, викликаючи різноманітні ураження нервової системи, які можуть мати як гострий перебіг, так і хронічний, з поступовим розвитком неврологічного дефіциту. Останніми роками віруси герпес-групи розглядаються як один з можливих чинників ризику розсіяного склерозу (РС). Підставою для цього було визначення у крові та цереброспінальній рідині хворих на РС підвищених титрів антитіл до перелічених вірусів та їх ДНК. Досить часто у літературі зустрічаються дані про вивчення зв’язку між виникненням РС та персистенцією human herpesvirus-6 (HHV-6) та Epstein — Barr virus (EBV) (Larsen P.D. et al., 1985; Goldberg S.H. et al., 1999; Wagner H. et al., 2000; Ascherio A. et al.,, 2001; Tomsone V. et al., 2001). К. Wandinger та співавтори (2000), порівнюючи титри антитіл до herpes simplex virus type 1/2 (HSV1/2), EBV та cytomegalovirus (CMV) у хворих на РС, виявили більш високий рівень титрів до EBV. К. Myhr та співавтори (1998) у своїх спостереженнях також встановили, що підвищені титри антитіл до EBV у хворих на РC відзначають частіше, ніж до HSV, varicella zoster virus (VZV) та CMV. У роботі N. Akhyani та співавторів (2000) наведені дані про наявність підвищеного вмісту антитіл до HHV-6 та ДНК цього вірусу у різних середовищах організму — сироватці крові, слині, сечі у хворих на РС порівняно з групою здорових донорів. J. Gutierrez та співавтори (2002) знайшли підвищені титри антитіл до HHV-6 у цереброспінальній рідині та сироватці крові хворих на РС на відміну від хворих з іншими захворюваннями нервової системи.

Дані різних авторів розходяться щодо активності герпесвірусної інфекції і перебігу РС. Так, V. Tomsonе та співавтори (2001) методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) виявили, що HHV-6 виявляється частіше у хворих на РС в період загост­рення хвороби, ніж у пацієнтів з недемієлінізуючими захворюваннями центральної та демієлінізуючими захворюваннями периферичної нервової системи, а також у групі контролю. Протилежні результати отримали L. Nielsen та співавтори (1997), які досліджували сироватку крові пацієнтів із РС у різних стадіях захворювання методом імунофер­ментного аналізу (ІФА) і не виявили різниці між рівнем титрів IgG до HHV-6 у хворих на РС та конт­рольною групою. Не було відзначено також залежності між рівнем титрів IgG до HHV-6 та стадією захворювання. Таким чином питання про вплив персистенції вірусів герпес-групи на перебіг РС залишається нез’ясованим, а тому потребує подальшого вивчення.

Мета нашого дослідження — визначення особливостей клінічних проявів РС залежно від сероваріантів та активності герпесвірусної персистенції.

ОБ’ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Обстежені 100 хворих на РС віком від 16 до 53 років, середній вік — 30,8±1,3 року, з них жінок — 79, чоловіків — 21. Тривалість хвороби не перевищувала 5 років. Ремітуючий перебіг визначено у 86 осіб, прогресуючо-ремітивний — у 10, вторинно-прогресуючий — у 4. За ступенем тяжкості хвороби пацієнтів розподілили таким чином: з ІІ ступенем тяжкості — 77 осіб, з ІІІ — 17, з IV — 6. Хворим проводили клініко-неврологічне обстеження, магнітно-резонансну томографію голов­ного мозку, імунологічне дослідження крові, включаю­чи показники нейроспецифічного імунітету, серологічне дослідження крові та лік­вору на наявність протигерпетичних IgM та IgG, молекулярно-біологічний метод для визначення ДНК-ві­русів. Оцінку нев­рологічного дефіциту проводили за шкалою Expended Disability Status Scale (EDSS).

Серологічне, імунобіологічне та імунологічне дослідження крові проводилися на базі відді­лу нейроімунології НДІ нейрохірур­гії ім. А.П. Ро­моданова АМН України, досліджували кров на наявність протигерпетичних антитіл методом ІФА та визначали ДНК-вірусу методом ПЛР.

Обробка отриманих даних проводилась за допомогою непараметричного методу (точний метод Фішера).

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

За даними серологічного та молекулярно-біологічного дослідження у 92 обстежених виявили підвищені титри антитіл до вірусів герпес-групи. Діагностично значущі титри або позитивна ПЛР до герпесвірусів визначені у 81 хворого. У 11 паці- єнтів визначений рівень титрів не був діагностично значущим, а у 8 не виявлено протигерпетичних антитіл. Для визначення вірусних маркерів у лік­ворі частині обстежених виконано діагностичну люмбальну пункцію (43 пацієнти). Позитивна ПЛР визначена у 9 хворих, підвищення титрів IgG було відзначено у16 хворих. У 18 з 43 пацієнтів антитіла до герпес­вірусів у лікворі не були виявлені.

Активна персистенція у вигляді моноінфекції час­тіше зустрічалась у хворих з EBV — 22,2%, в меншій кіль­кості випадків у хворих з HHV-6 — 11,1%, з HSV1/2 — 8,6% та з CMV — 2,4%. Активна персистенція у вигляді полівірусної інфекції при поєднанні HHV-6+EBV визначалась у 4,9%, HSV1/2+EBV+CMV — у 3,7%, HSV1/2+EBV та HSV1/2+HHV-6 — в 2,5% випадках та по 1,2% — при поєднанні HSV1/2+CMV і EBV+CMV. Отже, у більшості обстежених в активному стані відзначали моногерпесвірусну персистенцію.

Хворих, у яких відзначали діагностично значуще підвищення вмісту антитіл до вірусів герпесу (81 особа), поділили на дві групи: І — хворі з ознаками активної герпесвірусної персистенції у крові або лікворі (49 пацієнтів), ІІ — з ознаками хронічної герпесвірусної персистенції (32 пацієнти).

Серед ініціальних проявів хвороби у обстежених домінували скарги на слабкість у кінцівках — 51,8% ,­ відчуття оніміння кінцівок — 29,6%, порушення зору — 39,5%. Скарги на запаморочення відзначали у 20,9% та утруд­нення при ході — у 17,3%.

На час обстеження у більшості випадків хворі скаржилися на слабкість у кінцівках — 64,2% , погіршення ходи — 53,1% . Оніміння кінцівок та загальну слабкість відзначали у 44,4% хворих, порушення функцій тазових органів — 39,5% . Рідше були скарги на погіршення зору — у 33,3% досліджуваних та запаморочення — у 28,4%. Порівнюючи зазначені скарги із симптомами на початку хвороби, відзначали помітне достовірне збільшення кількості скарг на слабкість у кінцівках (від 51,8 до 64,2% хворих відповідно; р=0,036) та відчуття оніміння кінцівок (від 29,6 до 44,4% хворих відповідно; р=0,02). Зі збільшенням кількості хворих, які скаржились на слабкість у кінцівках, збільшувалася їх кількість зі скаргами на утруднення при ході (з 17,3 до 53,1% хворих; р<0,001). Відзначалась тенденція до збільшення кількості пацієнтів зі скаргами на запаморочення, але ця різниця не була достовірною (р=0,08). Кількість скарг на погіршення зору на час госпіталізації була меншою (33,3% пацієнтів), але не достовірно (р=0,08), ніж на початку захворювання (39,5% пацієнтів). Можливо, це пов’язано з відновленням функції зору після перенесеного ретробульбарного невриту на початку хвороби.

За даними об’єктивного обстеження хворих на РС з герпесвірусною персистенцією координаторні порушення виявлено у 83,9% досліджуваних, чутливі розлади — у 48,1%, парези кінцівок — у 45,7% осіб. Порівняльну характеристику об’єк­тив­них симптомів хворих І та ІІ груп наведено у табл. 1.

Таблиця 1
Характеристика неврологічного статусу хворих на РС з персистенцією герпесвірусної інфекції

Клінічні ознаки І група (n=49) ІІ група (n=32)
абс. кількість % абс. кількість %
Парези кінцівок 25 51 12 37,5
легкі 7** 14,3 9* 28,1
помірні 18** 36,7 3* 9,4
Координаторні порушення 44 89,8 24 75
ністагм 32 65,3 20 62,5
інтенційний тремор 33 67,3 17 53,1
атаксія у позі Ромберга 23 46,9 13 40,6
атаксія при ході 19 48,8 5 15,6
Розлади чутливості 27 55,1 12 37,5

*, **Статистично значуща різниця між ознаками у хворих однієї групи (відповідно р=0,018 та р=0,002).

Як видно з табл. 1, рухові розлади частіше спо­стерігались у хворих І групи, де переважали помірні парези кінцівок над легкими. В ІІ групі кількість легких парезів домінувала над помірними. Порушення функцій чутливої сфери теж у більшості випадків спостерігалося в І групі частіше, ніж у ІІ. При оцінці функціональних систем за шкалою EDSS було виявлено, що хворі І групи з боку пірамідної системи мали ступінь інвалідизації 2,3±0,1 бала, а ІІ групи — 1,6±0,2 (р=0,007). Середній бал інвалідизації хворих І групи був вищим (3,14±0,1) порівняно з хворими ІІ групи (2,80±0,1) (р=0,02). Отже, підвищення ступеня інвалідизації хворих І групи, на наш погляд, обумовлене наявністю активної вірусної персистенції, яка може погіршувати перебіг хвороби.

Наступний етап дослідження — порівняння перебігу РС залежно від сероваріанту герпесвірусів. Моносимптомні інфекції та переважну активність EBV відзначали у 22 осіб, HHV-6 — у 15, HSV1/2 — у 14. У табл. 2 наведено дані об’єктивного обстеження хворих з персистенцією різних сероваріантів вірусів герпес-групи.

Як видно з табл. 2, у хворих з EBV-інфекцією були більш виражені порушення з боку рухової, чутливої та координаторної сфер, ніж у пацієнтів з HSV1/2 та HHV-6 сероваріантами. Статистично суттєвою була розбіжність у виявленні координаторних порушень (р=0,028) та розладів з боку чутливої сфери (р=0,048) між хворими з маркерами до EBV та HHV-6.

Таблиця 2
Характеристика неврологічних порушень у хворих на РС за умови персистенції різних сероваріантів герпесвірусів

Клінічні ознаки Кількість хворих із герпесвірусною персистенцією
HSV1/2n=14 HHV-6n=15 EBVn=22
Парези кінцівок 8 5 13
легкі 5 2 5
помірні 3 3 7
виражені 1
Чутливі розлади 5 7* 17*
глибокої чутливості 5 4 12
поверхневої чутливості 1 4 9
Координаторні порушення 11 10** 21**
атаксія при ході 4 3 8
атаксія у позі Ромберга 8 4 9
інтенційний тремор 10 7 15
ністагм 9 8 16

*, **Статистично значуща різниця клінічних ознак між групами хворих з маркерами до EBV та HHV-6 (відповідно р=0,048 та р=0,028).

За шкалою EDSS у пацієнтів було визначено ступінь порушення неврологічних функцій по функ­ціональних системах (табл. 3).

Таблиця 3
Показники дефіциту неврологічних функцій за шкалою EDSS у хворих залежно від типу герпесвірусу

Функціональні системи Показники шкали EDSS (бали)
HSV1/2 HHV-6 EBV
Ураження пірамідної системи 1,6±0,2 1,6±0,2 2,0±0,4
Порушення координаторної сфери 1,3±0,2 1,1±0,3 1,6±0,5
Розлади функцій черепних нервів 1,3±0,3 0,8±0,6 1,8±0,9
Порушення чутливості 0,7±0,5 0,9±0,7 1,0±0,3
Порушення функції тазових органів 0,4±0,5 0,5±0,4 0,8±0,6
Порушення зорової функції 0,4±0,2 0,6±0,4 0,5±0,3

Як свідчать наведені у табл. 3 дані, у хворих з EBV відзначали більш виражені порушення функцій пірамідної системи, стовбура мозку, ніж у хворих з персистенцією інших сероваріантів герпесвірусів. Загальний середній бал ступеня інвалідизації залежно від типу герпесвірусу становив у хворих з HSV1/2 — 2,5 бала, у хворих з HHV-6 — 2,6 бала, за умови персистенції EBV — 2,9 бала. Отже, враховуючи в середньому однакову тривалість захворювання, відзначають тенденцію до більш вираженого порушення неврологічних функ­цій у хворих з EBV-інфекцією.

ВИСНОВКИ

Таким чином, за результатами аналізу клінічних проявів РС у хворих із герпесвірусною персистенцією визначено, що пацієнти з ознаками активної персистенції мають більш виражений неврологічний дефіцит за шкалою EDSS, ніж хворі з ознаками хронічної персистенції.

ЛІТЕРАТУРА

  • Akhyani N., Berti R., Brennan M.B., Soldan S.S., Eaton J.M., McFarland H.F., Jacobson S. (2000) Tissue distribution and variant characterization of human herpesvirus (HHV)-6: increased prevalence of HHV-6A in patients with multiple sclerosis. J. Infect. Dis., 182(5): 1321–1325.
  • Ascherio A., Munger K.L., Lennette E.T., Spiegelman D., Hernan M.A., Olek M.J., Hankinson S.E., Hunter D.J. (2001) Epstein — Barr virus antibodies and risk of multiple sclerosis: a prospective study. JAMA, 286(24): 3083–3088.
  • Goldberg S.H., Albright A.V., Lisak R.P., Gonzalez-Scarano F. (1999) Polymerase chain reaction analysis of human herpesvirus-6 sequences in the sera and cerebrospinal fluid of patients with multiple sclerosis. J. Neurovirol., 5(2): 134–139.
  • Gutierrez J., Vergara M.J., Guerrero M., Fernandez O., Piedrola G., Morales P., Maroto M.C. (2002) Multiple sclerosis and human herpesvirus 6. Infection., 30(3): 145–149.
  • Larsen P.D., Bloomer L.C., Bray P.F. (1985) Epstein — Barr nuclear antigen and viral capsid antigen antibody titers in multiple sclerosis. Neurology, 35(3): 435–438.
  • Myhr K.M, Riise T., Barrett-Connor E., Myrmel H., Vedeler C., Gronning M., Kalvenes M.B, Nyland H. (1998) Altered antibody pattern to Epstein — Barr virus but not to other herpesviruses in multiple sclerosis: a population based case-control study from western Norway. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 64(4): 539–542.
  • Nielsen L., Larsen A.M., Munk M., Vestergaard B.F. (1997) Human herpesvirus-6 immunoglobulin G antibodies in patients with multiple sclerosis. Acta. Neurol. Scand. Suppl., 169: 76–78.
  • Tomsone V., Logina I., Millers A., Chapenko S., Kozireva S., Murovska M. (2001) Association of human herpesvirus 6 and human herpesvirus 7 with demyelinating diseases of the nervous system. J. Neurovirol., 7(6): 564–569.
  • Wagner H., Hennig H., Jabs W., Siekhaus A., Wessel K., Wandinger K. (2000) Altered prevalence and reactivity of anti-Epstein — Barr virus antibodies in patients with multiple sclerosis. Viral. Immunol., 13(4): 497–502.
  • Wandinger K., Jabs W., Sierhaus A., Bubel S., Trillenberg P., Wagner H., Wessel K., Kirchner H., Hennig H. (2000) Association between clinical disease activity and Epstein — Barr virus reactivation in multiple sclerosis. Neurology, 55(2): 178–184.
>Влияние активности и серовариантов герпесвирусной персистенции на клинические проявления рассеянного склероза

Кругляк Анна Александровна

Резюме. Представлен анализ клинических проявлений рассеянного склероза у больных с герпесвирусной перситенцией. Установлено, что пациенты с признаками активной перситенции имеют более выраженный неврологический дефицит по шкале EDSS, чем пациенты с признаками хронической персистенции.

Ключевые слова: рассеянный склероз, герпесвирусная персистенция, клинические проявления, степень инвалидизации

>Influence of the herpesvirus persistence activity and serovariants on clinical features at multiple sclerosis

Krugljak Anna A

Summary. Article represents the analysis of clinical features in multiple sclerosis patients with herpesvirus persistence. It was revealed that patients with the signs of active herpesvirus persistence have more expressed neurologic deficiency according to EDSS as compared to patients with the signs of chronic herpesvirus persistence.

Key words: multiple sclerosis, herpesvirus persistence, clinical features, degree of disability

Адреса для листування: Кругляк Ганна Олександрівна

01004, Київ, бульв. Тараса Шевченка, 13

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, кафедра нервових хвороб