Вплив активності та сероваріантів герпесвірусної персистенції на клінічні прояви розсіяного склерозу

ВСТУП

Відомо, що представники сімейства герпес­вірусів мають тропність до нервової тканини, викликаючи різноманітні ураження нервової системи, які можуть мати як гострий перебіг, так і хронічний, з поступовим розвитком неврологічного дефіциту. Останніми роками віруси герпес-групи розглядаються як один з можливих чинників ризику розсіяного склерозу (РС). Підставою для цього було визначення у крові та цереброспінальній рідині хворих на РС підвищених титрів антитіл до перелічених вірусів та їх ДНК. Досить часто у літературі зустрічаються дані про вивчення зв’язку між виникненням РС та персистенцією human herpesvirus-6 (HHV-6) та Epstein — Barr virus (EBV) (Larsen P.D. et al., 1985; Goldberg S.H. et al., 1999; Wagner H. et al., 2000; Ascherio A. et al.,, 2001; Tomsone V. et al., 2001). К. Wandinger та співавтори (2000), порівнюючи титри антитіл до herpes simplex virus type 1/2 (HSV1/2), EBV та cytomegalovirus (CMV) у хворих на РС, виявили більш високий рівень титрів до EBV. К. Myhr та співавтори (1998) у своїх спостереженнях також встановили, що підвищені титри антитіл до EBV у хворих на РC відзначають частіше, ніж до HSV, varicella zoster virus (VZV) та CMV. У роботі N. Akhyani та співавторів (2000) наведені дані про наявність підвищеного вмісту антитіл до HHV-6 та ДНК цього вірусу у різних середовищах організму — сироватці крові, слині, сечі у хворих на РС порівняно з групою здорових донорів. J. Gutierrez та співавтори (2002) знайшли підвищені титри антитіл до HHV-6 у цереброспінальній рідині та сироватці крові хворих на РС на відміну від хворих з іншими захворюваннями нервової системи.

Дані різних авторів розходяться щодо активності герпесвірусної інфекції і перебігу РС. Так, V. Tomsonе та співавтори (2001) методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) виявили, що HHV-6 виявляється частіше у хворих на РС в період загост­рення хвороби, ніж у пацієнтів з недемієлінізуючими захворюваннями центральної та демієлінізуючими захворюваннями периферичної нервової системи, а також у групі контролю. Протилежні результати отримали L. Nielsen та співавтори (1997), які досліджували сироватку крові пацієнтів із РС у різних стадіях захворювання методом імунофер­ментного аналізу (ІФА) і не виявили різниці між рівнем титрів IgG до HHV-6 у хворих на РС та конт­рольною групою. Не було відзначено також залежності між рівнем титрів IgG до HHV-6 та стадією захворювання. Таким чином питання про вплив персистенції вірусів герпес-групи на перебіг РС залишається нез’ясованим, а тому потребує подальшого вивчення.

Мета нашого дослідження — визначення особливостей клінічних проявів РС залежно від сероваріантів та активності герпесвірусної персистенції.

ОБ’ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Обстежені 100 хворих на РС віком від 16 до 53 років, середній вік — 30,8±1,3 року, з них жінок — 79, чоловіків — 21. Тривалість хвороби не перевищувала 5 років. Ремітуючий перебіг визначено у 86 осіб, прогресуючо-ремітивний — у 10, вторинно-прогресуючий — у 4. За ступенем тяжкості хвороби пацієнтів розподілили таким чином: з ІІ ступенем тяжкості — 77 осіб, з ІІІ — 17, з IV — 6. Хворим проводили клініко-неврологічне обстеження, магнітно-резонансну томографію голов­ного мозку, імунологічне дослідження крові, включаю­чи показники нейроспецифічного імунітету, серологічне дослідження крові та лік­вору на наявність протигерпетичних IgM та IgG, молекулярно-біологічний метод для визначення ДНК-ві­русів. Оцінку нев­рологічного дефіциту проводили за шкалою Expended Disability Status Scale (EDSS).

Серологічне, імунобіологічне та імунологічне дослідження крові проводилися на базі відді­лу нейроімунології НДІ нейрохірур­гії ім. А.П. Ро­моданова АМН України, досліджували кров на наявність протигерпетичних антитіл методом ІФА та визначали ДНК-вірусу методом ПЛР.

Обробка отриманих даних проводилась за допомогою непараметричного методу (точний метод Фішера).

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

За даними серологічного та молекулярно-біологічного дослідження у 92 обстежених виявили підвищені титри антитіл до вірусів герпес-групи. Діагностично значущі титри або позитивна ПЛР до герпесвірусів визначені у 81 хворого. У 11 паці- єнтів визначений рівень титрів не був діагностично значущим, а у 8 не виявлено протигерпетичних антитіл. Для визначення вірусних маркерів у лік­ворі частині обстежених виконано діагностичну люмбальну пункцію (43 пацієнти). Позитивна ПЛР визначена у 9 хворих, підвищення титрів IgG було відзначено у16 хворих. У 18 з 43 пацієнтів антитіла до герпес­вірусів у лікворі не були виявлені.

Активна персистенція у вигляді моноінфекції час­тіше зустрічалась у хворих з EBV — 22,2%, в меншій кіль­кості випадків у хворих з HHV-6 — 11,1%, з HSV1/2 — 8,6% та з CMV — 2,4%. Активна персистенція у вигляді полівірусної інфекції при поєднанні HHV-6+EBV визначалась у 4,9%, HSV1/2+EBV+CMV — у 3,7%, HSV1/2+EBV та HSV1/2+HHV-6 — в 2,5% випадках та по 1,2% — при поєднанні HSV1/2+CMV і EBV+CMV. Отже, у більшості обстежених в активному стані відзначали моногерпесвірусну персистенцію.

Хворих, у яких відзначали діагностично значуще підвищення вмісту антитіл до вірусів герпесу (81 особа), поділили на дві групи: І — хворі з ознаками активної герпесвірусної персистенції у крові або лікворі (49 пацієнтів), ІІ — з ознаками хронічної герпесвірусної персистенції (32 пацієнти).

Серед ініціальних проявів хвороби у обстежених домінували скарги на слабкість у кінцівках — 51,8% ,­ відчуття оніміння кінцівок — 29,6%, порушення зору — 39,5%. Скарги на запаморочення відзначали у 20,9% та утруд­нення при ході — у 17,3%.

На час обстеження у більшості випадків хворі скаржилися на слабкість у кінцівках — 64,2% , погіршення ходи — 53,1% . Оніміння кінцівок та загальну слабкість відзначали у 44,4% хворих, порушення функцій тазових органів — 39,5% . Рідше були скарги на погіршення зору — у 33,3% досліджуваних та запаморочення — у 28,4%. Порівнюючи зазначені скарги із симптомами на початку хвороби, відзначали помітне достовірне збільшення кількості скарг на слабкість у кінцівках (від 51,8 до 64,2% хворих відповідно; р=0,036) та відчуття оніміння кінцівок (від 29,6 до 44,4% хворих відповідно; р=0,02). Зі збільшенням кількості хворих, які скаржились на слабкість у кінцівках, збільшувалася їх кількість зі скаргами на утруднення при ході (з 17,3 до 53,1% хворих; р<0,001). Відзначалась тенденція до збільшення кількості пацієнтів зі скаргами на запаморочення, але ця різниця не була достовірною (р=0,08). Кількість скарг на погіршення зору на час госпіталізації була меншою (33,3% пацієнтів), але не достовірно (р=0,08), ніж на початку захворювання (39,5% пацієнтів). Можливо, це пов’язано з відновленням функції зору після перенесеного ретробульбарного невриту на початку хвороби.

За даними об’єктивного обстеження хворих на РС з герпесвірусною персистенцією координаторні порушення виявлено у 83,9% досліджуваних, чутливі розлади — у 48,1%, парези кінцівок — у 45,7% осіб. Порівняльну характеристику об’єк­тив­них симптомів хворих І та ІІ груп наведено у табл. 1.

Таблиця 1
Характеристика неврологічного статусу хворих на РС з персистенцією герпесвірусної інфекції

*^, **Статистично значуща різниця між ознаками у хворих однієї групи (відповідно р=0,018 та р=0,002).

Як видно з табл. 1, рухові розлади частіше спо­стерігались у хворих І групи, де переважали помірні парези кінцівок над легкими. В ІІ групі кількість легких парезів домінувала над помірними. Порушення функцій чутливої сфери теж у більшості випадків спостерігалося в І групі частіше, ніж у ІІ. При оцінці функціональних систем за шкалою EDSS було виявлено, що хворі І групи з боку пірамідної системи мали ступінь інвалідизації 2,3±0,1 бала, а ІІ групи — 1,6±0,2 (р=0,007). Середній бал інвалідизації хворих І групи був вищим (3,14±0,1) порівняно з хворими ІІ групи (2,80±0,1) (р=0,02). Отже, підвищення ступеня інвалідизації хворих І групи, на наш погляд, обумовлене наявністю активної вірусної персистенції, яка може погіршувати перебіг хвороби.

Наступний етап дослідження — порівняння перебігу РС залежно від сероваріанту герпесвірусів. Моносимптомні інфекції та переважну активність EBV відзначали у 22 осіб, HHV-6 — у 15, HSV1/2 — у 14. У табл. 2 наведено дані об’єктивного обстеження хворих з персистенцією різних сероваріантів вірусів герпес-групи.

Як видно з табл. 2, у хворих з EBV-інфекцією були більш виражені порушення з боку рухової, чутливої та координаторної сфер, ніж у пацієнтів з HSV1/2 та HHV-6 сероваріантами. Статистично суттєвою була розбіжність у виявленні координаторних порушень (р=0,028) та розладів з боку чутливої сфери (р=0,048) між хворими з маркерами до EBV та HHV-6.

Таблиця 2
Характеристика неврологічних порушень у хворих на РС за умови персистенції різних сероваріантів герпесвірусів

*^, **Статистично значуща різниця клінічних ознак між групами хворих з маркерами до EBV та HHV-6 (відповідно р=0,048 та р=0,028).

За шкалою EDSS у пацієнтів було визначено ступінь порушення неврологічних функцій по функ­ціональних системах (табл. 3).

Таблиця 3
Показники дефіциту неврологічних функцій за шкалою EDSS у хворих залежно від типу герпесвірусу

Як свідчать наведені у табл. 3 дані, у хворих з EBV відзначали більш виражені порушення функцій пірамідної системи, стовбура мозку, ніж у хворих з персистенцією інших сероваріантів герпесвірусів. Загальний середній бал ступеня інвалідизації залежно від типу герпесвірусу становив у хворих з HSV1/2 — 2,5 бала, у хворих з HHV-6 — 2,6 бала, за умови персистенції EBV — 2,9 бала. Отже, враховуючи в середньому однакову тривалість захворювання, відзначають тенденцію до більш вираженого порушення неврологічних функ­цій у хворих з EBV-інфекцією.

ВИСНОВКИ

Таким чином, за результатами аналізу клінічних проявів РС у хворих із герпесвірусною персистенцією визначено, що пацієнти з ознаками активної персистенції мають більш виражений неврологічний дефіцит за шкалою EDSS, ніж хворі з ознаками хронічної персистенції.

ЛІТЕРАТУРА

• Akhyani N., Berti R., Brennan M.B., Soldan S.S., Eaton J.M., McFarland H.F., Jacobson S. (2000) Tissue distribution and variant characterization of human herpesvirus (HHV)-6: increased prevalence of HHV-6A in patients with multiple sclerosis. J. Infect. Dis., 182(5): 1321–1325.
• Ascherio A., Munger K.L., Lennette E.T., Spiegelman D., Hernan M.A., Olek M.J., Hankinson S.E., Hunter D.J. (2001) Epstein — Barr virus antibodies and risk of multiple sclerosis: a prospective study. JAMA, 286(24): 3083–3088.
• Goldberg S.H., Albright A.V., Lisak R.P., Gonzalez-Scarano F. (1999) Polymerase chain reaction analysis of human herpesvirus-6 sequences in the sera and cerebrospinal fluid of patients with multiple sclerosis. J. Neurovirol., 5(2): 134–139.
• Gutierrez J., Vergara M.J., Guerrero M., Fernandez O., Piedrola G., Morales P., Maroto M.C. (2002) Multiple sclerosis and human herpesvirus 6. Infection., 30(3): 145–149.
• Larsen P.D., Bloomer L.C., Bray P.F. (1985) Epstein — Barr nuclear antigen and viral capsid antigen antibody titers in multiple sclerosis. Neurology, 35(3): 435–438.
• Myhr K.M, Riise T., Barrett-Connor E., Myrmel H., Vedeler C., Gronning M., Kalvenes M.B, Nyland H. (1998) Altered antibody pattern to Epstein — Barr virus but not to other herpesviruses in multiple sclerosis: a population based case-control study from western Norway. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 64(4): 539–542.
• Nielsen L., Larsen A.M., Munk M., Vestergaard B.F. (1997) Human herpesvirus-6 immunoglobulin G antibodies in patients with multiple sclerosis. Acta. Neurol. Scand. Suppl., 169: 76–78.
• Tomsone V., Logina I., Millers A., Chapenko S., Kozireva S., Murovska M. (2001) Association of human herpesvirus 6 and human herpesvirus 7 with demyelinating diseases of the nervous system. J. Neurovirol., 7(6): 564–569.
• Wagner H., Hennig H., Jabs W., Siekhaus A., Wessel K., Wandinger K. (2000) Altered prevalence and reactivity of anti-Epstein — Barr virus antibodies in patients with multiple sclerosis. Viral. Immunol., 13(4): 497–502.
• Wandinger K., Jabs W., Sierhaus A., Bubel S., Trillenberg P., Wagner H., Wessel K., Kirchner H., Hennig H. (2000) Association between clinical disease activity and Epstein — Barr virus reactivation in multiple sclerosis. Neurology, 55(2): 178–184.

Адреса для листування: Кругляк Ганна Олександрівна

01004, Київ, бульв. Тараса Шевченка, 13

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, кафедра нервових хвороб