Стратегии лечения рассеянного склероза: эффективность и безопасность

Волошина Наталья Петровна — доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела нейроинфекций и рассеянного склероза ГУ «Институт неврологии, психиатрии и наркологии НАМН Украины», Харьков

Егоркина Ольга Викторовна — научный сотрудник отдела нейроинфекций и рассеянного склероза, заведующая отделением электронейромиографии ГУ «Институт неврологии, психиатрии и наркологии НАМН Украины», Харьков

Введение

В настоящее время развитие представлений о рассеянном склерозе (PC) вступает в новую эру. Достижения в диагностике и терапии данного заболевания дают пациентам надежду на более эффективное лечение. Диагностические критерии W.I. McDonald последнего пересмотра (2010) позволяют диагностировать PC у пациентов, перенесших первую атаку заболевания лишь на основании результатов магнитно-резонансной томографии (МРТ) с помощью мощного 3-теслового томографа, применяемого в рутинной нейрорадиологической практике развитых стран и позволяющего лучше визуализировать воспалительные изменения в ткани мозга и не допустить диагностических ошибок (например боррелиоз, антифосфолипидный синдром и др.) (Polman C.H. et al., 2011). К сожалению, в настоящее время далеко не все отечественные медицинские центры снабжены даже 1,5-тесловыми томографами.

Исследование, проведенное в ГУ «Институт неврологии, психиатрии и наркологии НАМН Украины» (ГУ ИНПН НАМН), выявило уровни распространенности и заболеваемости PC в Украине (рис. 1) (Волошина Н.П., Егоркина О.В., 2011). Тенденция к неуклонному росту заболеваемости РС в нашей стране сохраняется. Так, по данным Министерства здравоохранения Украины, в 2010 г. зарегистрировано 19 438 (51,6 на 100 тыс. населения), а в 2011 г. — 19 873 (52,9 на 100 тыс. населения) случая РС. Только за последний год показатели распространенности РС в Украине возросли на 2,5%.

Рис. 1

Распространенность РС в Украине в 2010 г. (на 100 тыс. населения)

Большое значение в заболеваемости РС имеют внешние факторы риска, связанные, в первую очередь, с ухудшением экологических характеристик и распространением инфекций, вызванных условно патогенными микроорганизмами (Волошина Н.П., 2006; Lauer K., 2010).

В последние годы получены доказательства защитного влияния более высоких уровней солнечного излучения в более низких широтах в отношении развития РС, хотя впервые связь между увеличением географической широты и повышением риска РС отмечена почти 90 лет назад. Показано также влияние потребления рыбы, наличия паразитарных заболеваний и других факторов. Общим знаменателем для всех полученных данных может быть витамин D (Holick M.F., 2004; Ponsonby A.L. et al., 2005). Потребность в нем существенно выше, чем считалось ранее, особенно в странах с холодным климатом, малым количеством солнечных дней и высокой степенью урбанизации. В ряде регионов отмечена ассоциация между недостатком витамина D в диете и повышенным риском развития PC (Handel A.E. et al., 2010). Иммунологические исследования показали, что у больных PC витамин D оказывает существенное влияние на активность регуляторных Т-лимфоцитов, играющих важную роль в патогенезе заболевания (Pierrot-Deseilligny C., Souberbielle J.C., 2010).

Солнечный свет является наиболее естественным фактором, способствующим выработке организмом витамина D. Подтверждена зависимость развития РС от месяца рождения (Willer C.J. et al., 2005). Так, в северном полушарии отмечено большее (на 9,1%) количество людей с РС, рожденных в мае, чем в ноябре (8,5%), что связывают с меньшим или большим количеством света в период беременности соответственно. В южном полушарии наблюдают обратный эффект.

Данные о месяцах рождения пациентов с РС с педиатрическим дебютом (пРС), наблюдаемых в ГУ ИНПН НАМН, представлены на рис. 2. У подавляющего большинства пациентов отмечен значительный дефицит витаминов группы В и витамина D, стимулирующих процессы тканевого обмена и выполняющих важную регуляторную и пластическую функции в организме (рис. 3) (Єгоркіна О.В., 2010).

Рис. 2

Даты рождения пациентов с пРС

Снижение содержания в сыворотке крови подростков обоих полов витаминов группы В и D, вероятно, связано с нарушением равновесия между про- и антиоксидантными процессами и нарушением активации перекисного окисления липидов и может рассматриваться как нарушение системной адаптивной реакции организма, заключающееся в повышении энтеральной абсорбции и их депонировании в печени и жировой ткани, что приводит к недостаточному поступлению в нервную ткань.

Рис. 3

Содержание витаминов в сыворотке крови пациентов с пРС

Вирус Эпштейна — Барр (Epstein — Barr virus — EBV) на сегодняшний день является одним из наиболее изучаемых инфекционных факторов, участвующих в запуске или реактивации патологического процесса при PC. Он находится в организме человека всю жизнь. Инфицирование в детском возрасте приводит к формированию устойчивого клона Т-клеток иммунологической памяти; хронические аутоиммунные реакции могут поддерживаться по механизмам молекулярной мимикрии (Gabibov A.G. et al., 2011).

В последнее время активно обсуждается роль курения как фактора риска развития PC. Курение оказывает отчетливое иммуномодулирующее влияние, повышая риск развития вирусных инфекций, а также существенно повышает уровень перекисного окисления и содержания оксида азота, что является одной из предполагаемых причин аксональной дегенерации при PC (Rejdak K. et al., 2004). Связь курения с хроническими инфекциями хорошо известна и также может проявляться в постоянной иммуностимуляции и более активном течении PC. Связь PC с инфицированием EBV наиболее заметна у курильщиков — при комбинированном воздействии этих двух внешних факторов относительный риск PC повышается с 1,8 до 3,9 (Simon K.C. et al., 2010). В литературе имеются сообщения о связи курения с более тяжелым и злокачественным течением PC, ранним переходом от ремиттирующего РС (РРС) к неблагоприятному вторично прогрессирующему типу течения заболевания (Healy B.C. et al., 2009). С курением и повышенным титром антител к EBV при PC ассоциируются больший объем очагов и более высокая степень атрофии мозга по данным МРТ (Farrell R.A. et al., 2009; Zivadinov R. et al., 2009).

Не вызывает сомнения также наличие генетической предрасположенности к PC. На сегодняшний день можно считать доказанным, что PC является заболеванием полигенной природы, характеризующимся генетической гетерогенностью (Mechelli R. et al., 2010). Внешние факторы, в первую очередь инфекции, солнечный свет, особенности диеты, недостаток витамина D, интоксикация и другие могут способствовать более частой реализации наследственной предрасположенности. В последнее время все большее внимание уделяют анализу сочетанного влияния внешних и генетических факторов (рис. 4). И наследственные, и внешние факторы не только имеют этиологическое значение, но и формируют своеобразие фенотипического проявления патологического процесса, то есть особенности клинического течения заболевания (Okuda D.T. et al., 2009).

Рис. 4

Гипотеза об участии наследственных и внешних факторов в возникновении и дальнейшем развитии РС (Гусев Е.И. и соавт., 2011)

Здесь и далее: ГЭБ — гематоэнцефалический барьер.

Огромное значение имеет повышение возможностей специфического лечения PC — широкое внедрение препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС): вначале препаратов 1-й (интерфероны бета, глатирамер ацетат (ГА))*, а затем — 2-й (митоксантрон, натализумаб, финголимод) линии. Из них натализумаб и финголимод получили разрешение на применение в клинической практике только в 2009 и в 2011 г. соответственно. Успешно завершены клинические исследования пяти новых препаратов, которые, надеемся, будут разрешены в комплексном лечении PC в Украине в ближайшем будущем (терифлуномид, лаквинимод, BG-12, алемтузумаб, даклизумаб). Многообразие лекарственных средств должно изменить тактику назначения терапии и позволит обсуждать с пациентом возможные стратегии его лечения и подбирать препараты индивидуально. Сложность выбора алгоритма лечения связана с тем, что этиология РС недостаточно ясна.

*В Украине оригинальным препаратом, содержащим в качестве действующего вещества глатирамер ацетат, является Копаксон-Тева («Тева», Израиль).

Идентифицированы разнообразные клетки-участники и молекулярные механизмы, которые могут быть потенциальными мишенями терапевтического воздействия. В зависимости от стадии заболевания патогенез PC включает в себя в разной степени как периферический аутоиммунный компонент, инициированный иммунными клетками в крови и лимфоузлах, так и центральный воспалительный компонент — в центральной нервной системе (ЦНС). Представляется, что предрасположенность к заболеванию имеет генетическую основу и связана, в частности, с вариацией аллелей генов, кодирующих протеины главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) II класса (Ramagopalan S.V. et al., 2009). Принципиальным стартовым моментом в патогенезе является активация аутоиммунных лимфоцитов в лимфатических узлах, что ведет к их клональной пролиферации и дифференцировке популяции Т-лимфоцитов, распознающих антигены миелина. О том, что первоначально запускает активацию этих аутоиммунных Т-лимфоцитов, известно мало — предполагаются как внешние, так и внутренние факторы. Например, возможен иммунный ответ на вирусные антигены, имеющие молекулярное сходство с антигенами миелина человека (Bach J.F., 2005). Нарушения функции Т-регуляторных клеток могут приводить к неконтролируемой пролиферации направленных на собственный организм аутоиммунных Т-лимфоцитов (Venken K. et al., 2010).

Активированные аутоиммунные Т- лимфоциты выходят из лимфатических узлов и циркулируют в периферической крови, откуда могут попадать в ЦНС, проникая через ГЭБ (рис. 5). В прохождении воспалительных клеток через ГЭБ главную роль играют молекулы адгезии, такие как a4-интегрины. После проникновения в ЦНС аутоиммунные лимфоциты могут быть реактивированы периваскулярными антиген-представляющими клетками. После реактивации клетки выделяют цитокины и хемокины, которые, в свою очередь, мобилизуют другие иммунные клетки и клетки глии, включая Th17-лимфоциты, CD8⁺– цитотоксические Т-клетки, В-клетки, макрофаги, клетки микроглии и астроциты (см. рис. 5). Показано, что количество Тh17-лимфоцитов в периферической крови в 7 раз выше при активном течении PC, чем при неактивном или в группе контроля. Модуляция продукции интерлейкина-17 — один из механизмов действия интерферонов бета (Ramgolam V.S. et al., 2009). Разработан подход к снижению содержания Th17-лимфоцитов в крови путем модуляции их трафика из лимфоузлов при применении финголимода.

Рис. 5.

Механизм запуска РС. Активация аутоиммунных Т-лимфоцитов на периферии, проникновение их в ЦНС и реактивация, вызывающие местный острый воспалительный ответ
Рис. 5 и 7: АПК — антиген-представляющие клетки.

Считается, что на более поздних стадиях заболевания, особенно после перехода из ремиттирующего в прогрессирующее течение, воспаление поддерживается независимо от поступления аутоиммунных Т-лимфоцитов с периферии. Это диффузное воспаление нервной ткани опосредуется в основном CD8⁺-Т-лимфоцитами и клетками микроглии, которые экспрессируют синтетазу оксида азота и протеины главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) II класса (Lassmann H. et al., 2007) (рис. 6).

Рис. 6.

Механизмы персистенции РС. Обособленное воспаление, прогрессирующая демиелинизация и потеря аксонов

Воспаление мозговых оболочек также может способствовать гибели аксонов нервных клеток при установленном PC. При этом происходит накопление В-лимфоцитов в фолликулах, прилегающих к оболочкам мозга (Magliozzi R. et al., 2007). Эти В-клетки местно высвобождают медиаторы воспаления, что вызывает демиелинизацию коры головного мозга, прилегающей к фолликулам, и последующее нейроаксональное повреждение.

На основании гетерогенности течения РС в настоящее время препараты для его лечения могут быть распределены в 4 группы: иммуномодуляторы; ингибиторы проникновения иммунных клеток через ГЭБ; вещества, вызывающие секвестрацию иммунных клеток, и стимуляторы уничтожения иммунных клеток. Иммуномодуляторы включают в себя интерфероны бета (в арсенале терапевтических средств >20 лет) и ГА (в арсенале терапевтических средств — 10 лет). Опыт применения препаратов ПИТРС 1-го поколения, таких как интерфероны бета и ГА, к настоящему времени значителен и охватывает >1 млн пациенто-лет наблюдения. Положительными эффектами терапии ПИТРС являются снижение частоты обострений, долгосрочная стабильность заболевания, уменьшение потребности в госпитализации и улучшение качества жизни.

Представляется, что интерфероны бета действуют как цитокины на периферии, где подавляют активацию лимфоцитов и вызывают фенотипическое изменение популяций Th1-клеток в Th2-клетки (рис. 7). Интерфероны бета подавляют секрецию цитокинов Т-лимфоцитами, а также продукцию матриксной металлопептидазы-9. Этот фермент воздействует на эндотелиаль­ные клетки стенок кровеносных сосудов, облегчая проникновение иммунных клеток из кровотока в периферические ткани и ЦНС. Интерфероны бета также стимулируют секрецию нейротрофических факторов на периферии (Yong V.W. et al., 1998; Yong V.W., 2002; Kieseier B.C., 2011).

Рис. 7.

Влияние интерферонов бета и ГА на взаимодействие между АПК и Т-лимфоцитами (адаптировано из: V.W. Yong (2002))

А— интерфероны бета связываются с рецепторами на поверхности как Т-лимфоцитов, так и АПК для подавления экспрессии воспалительных медиаторов, что приводит к снижению активации Т-лимфоцитов и ингибированию клональной экспансии.

В— ГА захватывается АПК и представляется с молекулами ГКГ Т-лимфоцитам. Он распознается рецепторами Т-лимфоцитов на специфических ГА-реактивных Т-лимфоцитах и они, со значительным сдвигом в сторону Th2-фенотипа, клонально пролиферируют

ТЛР — рецепторы Т-лимфоцитов.

ГА представляет собой смесь синтетических пептидов, имеющих по аминокислотному составу сходное строение с основным белком миелина. Он вместе с протеинами ГКГ II класса экспрессируется антиген-представляющими клетками на их поверхности. Т-лимфоциты, рецепторы которых распознают пептиды ГА, связанные с ГКГ II класса, взаимодействуют с антиген-представляющими клетками и активируются для клональной пролиферации (см. рис. 7) (Yong V.W., 2002). Эти клоны ГА-специфичных Т-лимфоцитов представляют собой Т-клетки фенотипа Th2, которые могут выделять противовоспалительные цитокины. Предполагается, что ГА-специфичные Th2-лимфоциты проникают в ЦНС, где выделяют противовоспалительные цитокины in situ. Таким образом, они могут снижать воспалительную активность — феномен, называемый «защита очевидцем» (Yong V.W., 2002; Ziemssen T., Schrempf W., 2007; Blanchette F., Neuhaus O., 2008). Миграция ГА-специфичных Th2-клеток в очаги воспаления в ЦНС продемонстрирована на моделях PC у животных (Aharoni R. et al., 2000). Кроме того, ГА-специфичные Т-лимфоциты секретируют мозговой нейротрофический фактор в бляшках PC, что может способствовать нейропротекции (Ziemssen T., Schrempf W., 2007; Blanchette F., Neuhaus O., 2008).

Эта специфичность ГА отличает его от интерферонов бета и будет рассмотрена нами при терапии препаратами 2-й линии для разработки стратегии минимизации риска реактивации или эффекта «отдачи» после прекращения лечения этими препаратами.

У пациентов с PC, у которых на фоне инъекционной терапии препаратами ПИТРС 1-й линии достичь адекватного контроля над патологическим процессом не удается, применяют эскалационную терапию с назначением препаратов 2-й линии (Rieckmann P. et al., 2004). Однако долгосрочное применение этих препаратов не лишено риска и требует осторожности. Минимизация этого риска стала главной проблемой лечения пациентов с агрессивным течением PC.

Митоксантрон доступен для лечения при PC в качестве препарата 2-й линии с 1990-х годов. Однако его применение сократилось после того, как стало известно о более высоком, чем предполагалось ранее, риске возникновения тяжелых побочных эффектов. Риск развития острого лейкоза как осложнения применения митоксантрона также зависит от полученной дозы препарата и продолжительности лечения (Ellis R., Boggild M., 2009). По мере увеличения количества пациентов, получавших митоксантрон, становится возможной оценка частоты таких осложнений терапии, как острого лейкоза. По последним данным, его частота в 10 раз выше, чем считалось ранее (Ghalie R.G. et al., 2002; Ellis R., Boggild M., 2009; Martinelli V. et al., 2009; Le Page E. et al., 2011).

По современным оценкам риск развития острого лейкоза составляет 1:200 пациентов, получающих митоксантрон, и, хотя он зависит от общей дозы, случаи острого лейкоза, связанного с терапией, зарегистрированы даже у больных, получивших только одно введение препарата. Таким образом, риск развития острого лейкоза как осложнения терапии митоксантроном достаточно высок и это послужило одной из причин уменьшения применения данного препарата при PC в последние годы.

Другой серьезной проблемой безопасности при применении митоксантрона является кардиомиопатия, вызываемая его токсичностью и накоплением в миокарде. Это приводит к хронической сердечной недостаточности, отеку легких, почечной недостаточности и даже летальному исходу. Хотя риск возникновения кардиомио­патии считается зависимым от общей дозы, описаны случаи кардиотоксичности у больных, получивших невысокие дозы митоксантрона (Ghalie R.G. et al., 2002; Dörr J. et al., 2009; Marriott J.J. et al., 2010). Проблема оценки сосотношения риска и пользы митоксантрона для конкретного пациента определяется индивидуально. В Украине митоксантрон применяли часто, поскольку он являлся более доступным препаратом. В ГУ ИНПН НАМН в лечении около 40% больных со вторично-прогредиентной формой РС применяли митоксантрон. Положительный эффект или более длительная ремиссия, длившаяся годами, наблюдались при использовании протокола применения митоксантрона вместе с ГА.

В разных странах практика применения митоксантрона различна. Например, он вряд ли когда-либо применялся в США, но по-прежнему рассматривается для лечения PC в немецкоговорящих странах.

Натализумаб в настоящее время является наиболее широко применяемым препаратом 2-й линии в лечении РС в большинстве стран. Не вызывает сомнений тот факт, что он высокоэффективен в быстром достижении контроля над PC с агрессивным течением (Coyle P.K., 2010). К сожалению, длительное применение натализумаба ассоциируется с повышенным риском развития редкого инфекционного заболевания ЦНС — прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), вызываемой местной реактивацией JC-вируса (Langer-Gould A., Steinman L., 2006). Проблема состоит в том, что латентная инфекция JC-вирусом распространена в общей популяции. Недавно проведенные серологические исследования показывают, что около 50% пациентов серопозитивны к вирусу JC, и, следовательно, имеют потенциальный риск развития ПМЛ в случае лечения натализумабом (Knowles W.A., 2006; Gorelik L. et al., 2010). Общая частота ПМЛ у пациентов, получавших натализумаб на протяжении как минимум 18 мес, оценивается как 1,63 случая на 1000 пролеченых пациентов, но она может быть еще выше у определенных категорий — лечившихся дольше 2 лет или получавших ранее иммуносупрессоры, возрастая до 1 случая на 125 пациентов при сочетании этих факторов риска (Sandrock A. et al., 2011). Причины, по которым натализумаб может вызывать реактивацию JC-вируса, неясны, но предполагается, что это может быть связано со снижением иммунного контроля в ЦНС. Показано, что лечение натализумабом приводит к выраженному уменьшению числа Т-лимфоцитов в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) подобно наблюдаемому у пациентов с ВИЧ-инфекцией, у которых также повышен риск ПМЛ, а также к изменению баланса различных популяций Т-лимфоцитов в ЦСЖ (Stüve O. et al., 2006a; b). Важно, что эти изменения обратимы и Т-лимфоциты могут восстановить свою популяцию в ЦСЖ в течение 6–12 мес после прекращения применения натализумаба (Stüve O. et al., 2006a).

Сразу после прекращения введения натализумаба для ослабления воспалительной активности в период отмены может быть рассмотрена стратегия применения ГА — иммуномодулятора 1-й линии. Она имеет ряд обоснований. Во-первых, применение ГА в качестве поддерживающей терапии у пациентов, заканчивающих курс лечения митоксантроном, позволяет контролировать активность заболевания на протяжении нескольких лет (Ramtahal J. et al., 2006). По аналогии ГА можно назначать для предупреждения ранней реактивации или эффекта «отдачи» у пациентов, прекращающих лечение натализумабом. Во-вторых, механизм действия ГА включает активацию и распространение Т-регу­ляторных линий лимфоцитов, проникающих в ЦНС, и эти Т-лимфоциты могут выступать в роли функциональных антагонистов неблагоприятного провоспалительного действия Т- эффекторных лимфоцитов, проникающих в ЦНС после прекращения лечения натализумабом (Weber M.S. et al., 2007). ГА считается очень безопасным препаратом, вероятность осложнений при его применении очень низкая (Perumal J. et al., 2006).

В исследовании O. Stüve и соавторов (2009) с участием 23 пациентов, завершивших исследования AFFIRM и SENTINEL, 16 начали получать терапию интерфероном бета-1α внутримышечно, 2 — ГА, а 4 остались без лечения. За последующие 14 мес наблюдения у 1 пациента, получавшего интерферон бета-1α, возникло 1 обострение, у 1 пациента без лечения — 2 обострения, у остальных пациентов обострений не было. Полученные результаты также свидетельствуют в пользу начала поддерживающей терапии иммуномодулирующими препаратами 1-й линии при прекращении применения натализумаба.

J. Havla и соавторы (2011) представили результаты исследования с участием 5 пациентов, которым было начато введение ГА после прекращения лечения натализумабом. Отмечено возвращение активности заболевания на уровень, наблюдавшийся до лечения натализумабом. Однако в указанном исследовании интервал между прекращением введения натализумаба и началом лечения ГА был более продолжительным (в среднем — 1,7 мес).

У пациента нашей клиники, Р., получавшего натализумаб в течение 1 года и через 2 мес после окончания курса лечения, начавшего принимать ГА, развилось обострение, однако, не носившее обвальный характер. У всех больных, не принимавших препараты 1-й линии после курса лечения натализумабом, наступило резкое обострение, особо агрессивно проявившееся у пациентов с количеством баллов по Расширенной шкале статуса инвалидности (Expanded Disability Status Scale — EDSS) >4. Это иллюстрирует важность своевременного начала лечения ГА — в течение 1 мес после прекращения терапии натализумабом — чтобы терапевтический эффект мог быть достигнут прежде, чем ГЭБ станет вновь проницаемым для Т-эффекторных клеток.

Ограничение воздействия натализумаба важно для снижения риска развития ПМЛ. Однако пациенты с РРС, которые прекращают лечение натализумабом, подвержены риску реактивации или эффекта «отдачи» в отношении активации заболевания. ГА представляется безопасным и эффективным средством снижения такого риска. Соотношение риска и пользы представляется более благоприятным у пациентов, у которых до начала лечения натализумабом было <3 обострений в год. Место деэскалационной терапии ГА в алгоритмах лечения РРС предстоит определить в будущих исследованиях.

Финголимод — один из наиболее обсуждаемых в настоящее время препаратов, представляющий собой химически модифицированное производное грибкового токсина мириоцина, метаболита гриба Isaria sinclairii. Препарат блокирует рецептор S1P (sphingosine-1 phosphate), используя который активированный лимфоцит выходит из лимфоузла. Затрудняется выход из лимфоузлов именно «необученных» клеток и Тh17-клеток, которые участвуют в поддержании хронического аутоиммунного процесса при PC (Ing­wersen J. et al., 2012). Широкое внедрение препарата пока ограничивают потенциальная кардиотоксичность (брадикардия, риск развития атриовентрикулярной блокады и др.), риск активации ряда инфекций (Warnke C. et al., 2011).

Долгосрочный опыт применения финголимода ограничен; данные в пользу того, что он действительно безопаснее натализумаба, отсутствуют. Реальный же риск оппортунистических инфекций или каких-либо других побочных действий будет известен после многолетнего применения финголимода в клинической практике. Сообщается также, что у пациентов, прекращающих прием финголимода по каким-либо причинам, ожидаемая нормализация числа лимфоцитов в последующие несколько недель наступает не всегда, у некоторых тяжелая лимфопения может сохраняться месяцы и годы после прекращения лечения (Johnson T.A. et al., 2010).

Терапевтические возможности при PC различаются по профилю риска и пользы, причем инъекционные препараты 1-го поколения (ГА и интерфероны бета) отличаются эффективностью и безопасностью. Некоторые из новых лекарственных средств считаются более действенными, хотя сравнивать их достаточно сложно. Они могут вызвать риск развития серьезных, потенциально фатальных побочных эффектов. Что считать приемлемым риском при данном уровне ожидаемой пользы — зависит от конкретного пациента, течения и активности заболевания, образа жизни и отношения пациента к риску. Соответственно, решение о лечении необходимо принимать для каждого пациента индивидуально и включать тщательный выбор стратегии лечения с наилучшим профилем риска и пользы. Также важно принять во внимание потенциальную вероятность изменения лечения в случае неудачи и с самого начала формировать вместе с пациентом последовательную и правильную терапевтическую стратегию.

—————————————-

Копаксон®-Тева
Р.с. № UA/6307/01/01 от 25.01.2012
Информация для профессиональной деятельности медицинских и фармацевтических работников.
Общая характеристика: раствор для инъекций, содержащий глатирамера ацетата 20 мг/мл, в шприце 1 мл. Фармакологические свойства: оказывает влияние на число обострений рассеянного склероза путем модифицирования иммунного процесса, который, вероятно, является ответственным за патогенез рассеянного склероза. Показания: для снижения частоты обострений у пациентов с ремиттирующе-рецидивирующим рассеянным склерозом. Побочные эффекты: местно — воспаление, локализованная липоатрофия; одышка; нарушение слуха; артралгия; депрессия, головокружение, головная боль, тахикардия, артериальная гипертензия; сердцебиение; запор, диарея, тошнота; кашель, аллергический ринит; повышенная чувствительность; амнезия, мигрень; ангиопатия; эректильная или овариальная дисфункция и др.

—————————————-

Список использованной литературы

• Волошина Н.П. (2006) Науково-обґрунтувати розповсюдженість та фактори ризику виникнення розсіяного склерозу в різних регіонах України й розробити методи його профілактики та лікування. Науково-дослідницька робота, ПР.3Н.2.03.
  
• Єгоркіна О.В. (2010) НДР «Вивчити особливості перебігу РС у дітей та розробити критерії діагностики і тактику їх лікування». АМН. СД.4П.10.
  
• Волошина Н.П., Егоркина О.В. (2011) Проб­лема рассеянного склероза в Украине. Фармакологическое обоснование лечения РС. Науковий симпозіум з міжнародною участю «Медичні та соціальні аспекти реабілітації в неврології, психіатрії і наркології», 24–25 листопада, Київ.
• Гусев Е.И., Завалишин И.А., Бойко А.Н. (2011) Рассеянный склероз. Реал Тайм, Москва, 520 с.
• Aharoni R., Teitelbaum D., Leitner O. et al. (2000) Specific Th2 cells accumulate in the central nervous system of mice protected against experimental autoimmune encephalomyelitis by copolymer 1. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97(21): 11472–11477.
• Bach J.F. (2005) Infections and autoimmune diseases. J. Autoimmun., 25 (Suppl.): 74–80.
• Blanchette F., Neuhaus O. (2008) Glatiramer acetate: evidence for a dual mechanism of action. J. Neurol., 255 (Suppl. 1): 26–36.
• Coyle P.K. (2010) The role of natalizumab in the treatment of multiple sclerosis. Am. J. Manag. Care, 16(6 Suppl.): S164– S170.
• Dörr J., Bitsch A., Schmailzl K.J. et al. (2009) Severe cardiac failure in a patient with multiple sclerosis following low-dose mitoxantrone treatment. Neurology, 73(12): 991–993.
• Ellis R., Boggild M. (2009) Therapy-related acute leukaemia with Mitoxantrone: what is the risk and can we minimise it? Mult. Scler., 15(4): 505–508.
• Farrell R.A., Antony D., Wall G.R. et al. (2009) Humoral immune response to EBV in multiple sclerosis is associated with disease activity on MRI. Neuro­logy, 73(1): 32–38.
• Gabibov A.G., Belogurov A.A. Jr., Lomakin Y.A. et al. (2011) Combinatorial antibody library from multiple sclerosis patients reveals antibodies that cross-react with myelin basic protein and EBV antigen. FASEB J., 25(12): 4211–4221.
• Ghalie R.G., Mauch E., Edan G. et al. (2002) A study of therapy-related acute leukaemia after mitoxantrone therapy for multiple sclerosis. Mult. Scler., 8(5): 441–445.
• Gorelik L., Lerner M., Bixler S. et al. (2010) Anti-JC virus antibodies: implications for PML risk stratification. Ann. Neurol., 68(3): 295–303.
• Handel A.E., Giovannoni G., Ebers G.C., Ramagopalan S.V. (2010) Environmental factors and their timing in adult-onset multiple sclerosis. Nat. Rev. Neurol., 6(3): 156–166.
• Havla J., Gerdes L.A., Meinl I. et al. (2011) De-escalation from natalizumab in multiple sclerosis: recurrence of disease activity despite switching to glatiramer acetate. J. Neurol., 58(9): 1665–1669.
• Healy B.C., Ali E.N., Guttmann C.R. et al. (2009) Smoking and disease progression in multiple sclerosis. Arch. Neurol., 66(7): 858–864.
• Holick M.F. (2004) Sunlight and vitamin D for bone health and prevention of autoimmune diseases, cancers, and cardiovascular disease. Am. J. Clin. Nutr., 80(6 Suppl.): 1678S–1688S.
• Ingwersen J., Aktas O., Kuery P. et al. (2012) Fingolimod in multiple sclerosis: mechanisms of action and clinical efficacy. Clin. Immunol., 142(1): 15–24.
• Johnson T.A., Shames I., Keezer M. et al. (2010) Reconstitution of circulating lymphocyte counts in FTY720-treated MS patients. Clin. Immunol., 137(1): 15–20.
• Kieseier B.C. (2011) The mechanism of action of interferon-β in relapsing multiple sclerosis. CNS Drugs, 25(6): 491–502.
• Knowles W.A. (2006) Discovery and epidemiology of the human polyomaviruses BK virus (BKV) and JC virus (JCV). Adv. Exp. Med. Biol., 577: 19–45.
• Langer-Gould A., Steinman L. (2006) Progressive multifocal leukoencephalopathy and multiple sclerosis: lessons from natalizumab. Curr. Neurol. Neurosci. Rep., 6(3): 253–258.
• Lassmann H., Brück W., Lucchinetti C.F. (2007) The immunopathology of multiple sclerosis: an overview. Brain Pathol., 17(2): 210–218.
• Lauer K. (2010) Environmental risk factors in multiple sclerosis. Expert Rev. Neurother., 10(3): 421–440.
• Le Page E., Leray E., Edan G.; French Mitoxantrone Safety Group (2011) Long-term safety profile of mitoxantrone in a French cohort of 802 multiple sclerosis patients: a 5-year prospective study. Mult. Scler., 17(7): 867–875.
• Magliozzi R., Howell O., Vora A. et al. (2007) Meningeal B-cell follicles in secondary progressive multiple sclerosis associate with early onset of disease and severe cortical pathology. Brain, 130(Pt. 4): 1089–1104.
• Marriott J.J., Miyasaki J.M., Gronseth G., O’Connor P.W; Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology (2010) Evidence Report: The efficacy and safety of mitoxantrone (Novantrone) in the treatment of multiple sclerosis: Report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology, 74(18): 1463–1470.
• Martinelli V., Radaelli M., Straffi L. et al. (2009) Mitoxantrone: benefits and risks in multiple sclerosis patients. Neurol. Sci., 30 (Suppl. 2): S167– S170.
• Mechelli R., Annibali V., Ristori G. et al. (2010) Multiple sclerosis etiology: beyond genes and environment. Expert. Rev. Clin. Immunol., 6(3): 481–490.
• Okuda D.T., Srinivasan R., Oksenberg J.R. et al. (2009) Genotype-Phenotype correlations in multiple sclerosis: HLA genes influence disease severity inferred by 1HMR spectroscopy and MRI measures. Brain, 132(Pt. 1): 250–259.
• Perumal J., Filippi M., Ford C. et al. (2006) Glatiramer acetate therapy for multiple sclerosis: a review. Expert. Opin. Drug Metab. Toxicol., 2(6): 1019–1029.
• Pierrot-Deseilligny C., Souberbielle J.C. (2010) Is hypovitaminosis D one of the environmental risk factors for multiple sclerosis? Brain, 133(Pt. 7): 1869–1888.
• Polman C.H., Reingold S.C., Banwell B. et al. (2011) Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann. Neurol., 69(2): 292–302.
• Ponsonby A.L., Lucas R.M., van der Mei I.A. (2005) UVR, vitamin D and three autoimmune diseases — multiple sclerosis, type 1 diabetes, rheumatoid arthritis. Photochem. Photobiol., 81(6): 1267–1275.
• Ramagopalan S.V., Knight J.C., Ebers G.C. (2009) Multiple sclerosis and the major histocompati­bility complex. Curr. Opin. Neurol., 22(3): 219–225.
• Ramgolam V.S., Sha Y., Jin J. et al. (2009) IFN-beta inhibits human Th17 cell differentiation. J. Immunol., 183(8): 5418–5427.
• Ramtahal J., Jacob A., Das K., Boggild M. (2006) Sequential maintenance treatment with glatiramer acetate after mitoxantrone is safe and can limit exposure to immunosuppression in very active, relapsing remitting multiple sclerosis. J. Neurol., 253(9): 1160–1164.
• Rejdak K., Eikelenboom M.J., Petzold A. et al. (2004) CSF nitric oxide metabolites are associated with activity and progression of multiple sclerosis. Neurology, 63(8): 1439–1445.
• Rieckmann P., Toyka K.V., Bassetti C. et al.; Multiple Sclerosis Therapy Consensus Group (2004) Escalating immunotherapy of multiple sclerosis — new aspects and practical application. J. Neurol., 251(11): 1329–1339.
• Sandrock A., Hotermans C., Richman S. et al. (2011) Risk Stratification for PML on Natalizumab. Neurology, 76: A565.
• Simon K.C., van der Mei I.A., Munger K.L. et al. (2010) Combined effects of smoking, anti-EBNA antibodies, and HLA-DRB1*1501 on multiple sclerosis risk. Neurology, 74(17): 1365–1371.
• Stüve O., Cravens P.D., Frohman E.M. et al. (2009) Immunologic, clinical, and radiologic status 14 months after cessation of natalizumab therapy. Neurology, 72(5): 396–401.
• Stüve O., Marra C.M., Bar-Or A. et al. (2006a) Altered CD4+/CD8+ T-cell ratios in cerebrospinal fluid of natalizumab-treated patients with multiple sclerosis. Arch. Neurol., 63(10): 1383–1387.
• Stüve O., Marra C.M., Jerome K.R. et al. (2006b) Immune surveillance in multiple sclerosis patients treated with natalizumab. Ann. Neurol., 59(5): 743–747.
• Venken K., Hellings N., Liblau R., Stinissen P. (2010) Disturbed regulatory T cell homeostasis in multiple sclerosis. Trends Mol. Med., 16(2): 58–68.
• Warnke C., Stüve O., Hartung H.P. et al. (2011) Critical appraisal of the role of fingolimod in the treatment of multiple sclerosis. Neuropsychiatr. Dis. Treat., 7: 519–527.
• Weber M.S., Hohlfeld R., Zamvil S.S. (2007) Mechanism of action of glatiramer acetate in treatment of multiple sclerosis. Neurotherapeutics, 4(4): 647–653.
• Willer C.J., Dyment D.A., Sadovnick A.D. et al.; Canadian Collaborative Study Group (2005) Timing of birth and risk of multiple sclerosis: population based study. BMJ, 330(7483): 120.
• Yong V.W. (2002) Differential mechanisms of action of interferon-beta and glatiramer aetate in MS. Neurology, 59(6): 802–808.
• Yong V.W., Chabot S., Stuve O., Williams G. (1998) Interferon beta in the treatment of multiple sclerosis: mechanisms of action. Neurology, 51(3): 682–689.
• Ziemssen T., Schrempf W. (2007) Glatiramer acetate: mechanisms of action in multiple sclerosis. Int. Rev. Neurobiol., 79: 537–570.
• Zivadinov R., Weinstock-Guttman B., Hashmi K. et al. (2009) Smoking is associated with increased lesion volumes and brain atrophy in multiple sclerosis. Neurology, 73(7): 504–510.

Пройти тест