Использование Кардоната в комплексном лечении пациентов пожилого возраста со стабильной стенокардией напряжения I-II функционального класса

ВВЕДЕНИЕ

Стандарты лечения больных с сердечно-сосудистой патологией предусматривают назначение метаболических кардиопротекторов, которые улучшают энергетический статус кардиомиоцитов и повышают их устойчивость к ишемии (Коркушко О.В. и соавт., 1993; Ferrari R., Anard I., 1995; Си­моненко В.Б., Тесля А.Н., 1998; Амосова Е.Н., 2000; 2001; Пархоменко А.Н., 2001; Пархоменко А. и соавт., 2002; Коркушко О.В., Шатило В.Б., 2003; Серкова В.К. и соавт., 2003).

Кардонат (СП «Сперко Украина», Винница) является одним из новых метаболических препаратов. В его состав входит витаминоподобное вещество L-карнитин (100 мг), предшественник L-карнитина аминокислота лизин (50 мг), коферментные формы цианокобаламина (кобамамид — 1 мг), тиамина (кокарбоксилаза — 50 мг) и пиридоксина (пиридоксаль-5-фосфат — 50 мг). Действие Кардоната обусловлено синергическими эффектами компонентов.

Основной функцией L-карнитина является транспорт жирных кислот (ЖК) через мембраны в митохондрии, где ЖК подвергаются бета-окислению с образованием АТФ. В условиях адекватного снабжения клеток кислородом положительное влияние L-карнитина на функциональное состояние кардио­миоцитов связано с интенсификацией окисления ЖК. В условиях ишемии L-карнитин удаляет из­быток ЖК из митохондрий, вследствие чего акти­визируется окисление глюкозы (Серкова В.К. и соавт., 2003).

Лизин является предшественником карнитина, принимает участие в процессах ассимиляции, способствует оссификации и росту костной ткани.

Пиридоксаль-5-фосфат (метаболически активная форма витамина В₆) входит в состав ферментных систем, осуществляющих биосинтез и превращение аминокислот. Одной из важных биологических функций пиридоксаль-5-фосфата является расщепление гомоцистеина, высокое содержание которого существенно повышает риск развития кардио- и цереброваскулярной патологии (Clarke R. et al., 1991; Woo K.S. et al., 1997; Verhoef P. et al., 1999).

Кобамамид (коферментная форма витамина В₁₂) активирует обмен углеводов, белков и липидов, участвует в синтезе метильных групп, образовании холина, метионина, нуклеиновых кислот. Наряду с пиридоксаль-5-фосфатом и фолиевой кислотой снижает уровень гомоцистеина в крови.

Кокарбоксилаза (коферментная форма витамина В₁) участвует в окислительном декарбоксилировании кетокислот, активирует пируватдегидрогеназу и ферменты пентозофосфатного цикла. Снижает уровень молочной и пировиноградной кислот, улучшает усвоение глюкозы при гипоксических состояниях и ацидозе.

Таким образом, состав Кардоната обусловливает его многоплановое благоприятное влияние на сердечно-сосудистую систему. Эффективность препарата связана не только с оптимизацией энергетического метаболизма кардиомиоцитов, но и со снижением содержания гомоцистеина, эндотелийзависимой вазодилатацией, ослаблением токсического действия свободных жирных кислот и продуктов их свободнорадикального окисления на мембраны.

Кардонат применяли у больных с острым инфарктом миокарда и хронической ишемической болезнью сердца (ИБС) (Кубишкін В.Ф., Легконогов А.В., 2003; Серкова В.К. и соавт., 2003; Дзяк Г.В. и соавт., 2004; Никонов В.В., 2004; Вакалюк І.П., Ванджура Я.Л., 2005), артериальной гипертензией (Свищенко Е.П., Лысенко Г.И., 2003), хронической критической ишемией нижних конечностей (Пиптюк О.В., Геник С.М., 2004), дисциркуляторной энцефалопатией (Кушнир Г.М. и соавт., 2003). Препарат использовали также при лечении тиреотоксикоза, диабетической полинейропатии, псориаза и ряда других заболеваний.

У больных с хронической ИБС Кардонат применяли на фоне базисной терапии (БТ), включавшей дезагреганты, блокаторы бета-адренорецепторов, нитраты, антагонисты кальция. Во всех исследованиях отмечен потенцирующий эффект препарата, который проявлялся нарастанием антиангинального эффекта, повышением толерантности к физическим нагрузкам, улучшением систолической функции левого желудочка и общего клинического состояния больных (Кубишкін В.Ф., Легконогов А.В., 2003; Дзяк Г.В. и соавт., 2004; Никонов В.В., 2004; Вакалюк І.П., Ванджура Я.Л., 2005). У больных с ИБС при курсовом приеме Кардоната отмечено снижение уровня гомоцистеина (Буртина И.Я., 2005) и повышение эндотелийзависимой вазодилатации (Herrera M.D. et al., 2002; Лутай М.І., Слободський В.А., 2003; Вакалюк І.П., Ванджура Я.Л., 2005). Модулирующее влияние карнитина на образование NO усиливается эффектом кобамамида, который катализирует реакцию превращения гомоцистеина в метионин. Гомоцистеин, как известно, является фактором развития эндотелиальной дисфункции (Stamler J.S. et al., 1993; Woo K.S. et al., 1997).

У пациентов с артериальной гипертензией добавление Кардоната приводило к более быстрому снижению артериального давления (АД) (Никонов В.В., 2004) и усилению гипотензивного эффекта антигипертензивных препаратов (Свищенко Е.П., Лысенко Г.И., 2003).

Несмотря на значительное количество публикаций, посвященных применению Кардоната при лечении сердечно-сосудистой патологии, в настоя­щее время недостаточно изучены возрастные аспекты применения препарата. Поэтому целью нашего исследования была оценка эффективности Кардоната в составе БТ по сравнению с эффективностью БТ у пожилых больных со стабильной стенокардией напряжения I–II функционального класса (ФК).

объект и методы исследования

В исследование включены 40 больных c ИБС, стабильной стенокардией напряжения I–II ФК. Диагноз ИБС верифицировали по результатам пробы с физической нагрузкой в соответствии с общепринятыми критериями (Аронов Д.М. и соавт., 1995). Уровень АД не превышал 160/100 мм рт. ст.

20 пациентов основной группы получали Кардонат по 1 капсуле 3 раза в сутки в течение 3 нед на фоне БТ ацетилсалициловой кислотой (АСК) (100–150 мг/сут), пролонгированным нитропрепаратом изосорбида динитрат и (или) блокатором бета-адренорецепторов (пропранолол 30–40 мг/сут или метопролол 25–50 мг/сут). При наличии сопутствующей артериальной гипертензии больные получали один из ингибиторов ангиотензинпрев­ращающего фермента (АПФ) (каптоприл 25–50 мг/сут или эналаприл 5–20 мг/сут или лизино­прил 5–10 мг/сут). Больные получали средства БТ в постоянных дозах как минимум за 2 нед до включения в исследование, в период приема Кардоната и во время заключительного обследования после лечения.

20 больных контрольной группы в течение аналогичного периода получали БТ в составе АСК (100–150 мг/сут), пролонгированного нитропрепарата изосорбида динитрат и (или) блокатора бета-адренорецепторов (пропранолол 30–40 мг/сут или метопролол 25–50 мг/сут). При наличии сопутствую­щей артериальной гипертензии назначались ингибиторы АПФ (каптоприл 25–50 мг/сут, эналаприл 5–10 мг/сут или лизиноприл 5–10 мг/сут).

За месяц до включения в исследование и во время исследования больные не получали другие препараты, которые оказывают влияние на метаболизм (витамины, триметазидин, триметилгидразиния пропионат, инозин, аденозин и др.).

В лечении использовали массаж и физиотерапевтические процедуры.

Толерантность к физической нагрузке определяли на основании результатов велоэргометрии с использованием ступенчато возрастающей физической нагрузки (25, 40, 55, 70, 85, 100 Вт, продолжительность каждой ступени 5 мин) до появления клинических и/или электрокардиографических критериев ишемии миокарда (Аронов Д.М. и соавт., 1995). Пробу проводили при постоянном мониторировании электрокардиограммы (ЭКГ) в грудных отведениях. На 3 и 5-й минутах каждой ступени регистрировали ЭКГ в 12 отведениях, частоту сердечных сокращений (ЧСС), АД, потребление кислорода. Рассчитывали показатель двойного произведения (ДП=ЧСС×АД_сист.÷100).

Эффективность лечения оценивали на основании динамики мощности пороговой нагрузки и ее продолжительности до развития приступа стенокардии и (или) депрессии сегмента ST ишемического характера более 1 мм в одном или нескольких отведениях.

Критериями высокой эффективности принято считать прирост мощности пороговой нагрузки на 15 Вт и общей продолжительности нагрузки более чем на 2 мин. Критерием умеренной эффективно-сти — увеличение как минимум на 2 мин продолжительности нагрузки в пределах одной и той же ступени.

Потребление кислорода определяли с помощью газоанализатора «Оксикон-4» (Mijnhardt, Голландия). Рассчитывали также уровень порога анаэробного обмена (ПАНО) (л/мин).

Учитывая повышение чувствительности к гипоксии в пожилом возрасте, для оценки эффективности Кардоната использовали 10-минутную дозированную гипоксическую пробу с дыханием смеси 12% кислорода и 88% азота. Во время пробы непрерывно мониторировали ЭКГ в грудных отведениях. Каждые 2 мин регистрировали ЭКГ и уровень АД, в конце каждой минуты определяли ЧСС и сатурацию крови.

Гипоксическую пробу прекращали при достижении таких критериев:

1) появление субъективных симптомов неудовлетворительной переносимости гипоксии — головокружения, общей слабости, тошноты, боли или дискомфорта в области сердца;

2) повышение ЧСС на 30% и более исходного уровня;

3) снижение сатурации крови до 80% и ниже;

4) повышение систолического АД на 30% и более исходного уровня;

5) появление (или усиление) на ЭКГ изменений ишемического характера или частой экстрасистолии (1:6), или нарушений проводимости;

6) уменьшение минутного объема дыхания (МОД) на 20% и более исходного уровня.

До и после лечения определяли количество больных, у которых гипоксическая проба была прекращена преждевременно (продолжительность менее 10 мин), а также динамику АД, ЧСС и сатурации крови в процессе выполнения гипоксической пробы.

Состояние сосудодвигательной функции эндотелия оценивали на основании изучения объемной скорости кожного кровотока (ОСКК) в области средней трети внутренней поверхности предплечья в покое и при функциональной пробе с реактивной постишемической гиперемией. ОСКК является интегральным показателем перфузии тканей.

Пережатие сосудов плеча осуществляли с помощью манжеты, в которой на протяжении 3 мин создавалось давление, на 30–50 мм рт. ст. превышавшее индивидуальный уровень систолического АД. Методом лазерной допплеровской флоуметрии (двухканальный флоуметр BLF-21D, «Transonic Systems Inc», США) определяли: ОСКК в состоянии покоя, максимальную ОСКК в фазе ре­активной постишемической гиперемии, максимальный прирост ОСКК после прекращения пережатия, продолжительность периода восстановления ОСКК к исходному уровню после прекращения пережатия.

Оценка безопасности проведена на основании изучения характера возможных побочных явлений в основной и контрольной группах, а также лабораторных показателей крови. Особое внимание обращали на уровень гемоглобина и содержание эритроцитов в периферической крови, принимая во внимание, что в составе суточной дозы Кардоната содержится значительное количество кофермента витамина В₁₂, оказывающего стимулирующее влияние на пролиферативные процессы.

Полученные данные обработаны методами вариационной статистики с использованием программного обеспечения Excel. Достоверность различий между группами и достоверность изменения показателей в каждой группе оценивали при помощи t-критерия при уровне достоверности p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

До лечения больные обеих групп имели сопо­ставимые характеристики синдрома стенокардии и толерантности к физической нагрузке (табл. 1).

Таблица 1
Характеристика исходного состояния больных с ИБС

Примечание. Различия между группами недостоверны.

Влияние лечения на субъективное состояние и толерантность к физической нагрузке

Под влиянием лечения Кардонатом на фоне приема препаратов БТ средняя продолжительность болевых эпизодов уменьшилась с 6,8±1,1 до 5,6±0,8 мин, их частота снижалась с 2,9±0,4 до 1,8±0,3 за сутки, количество принятых в течение последних 5 сут таблеток нитроглицерина — с 4,8±0,7 до 2,5±0,5. Большинство больных этой группы отмечали снижение утомляемости и одышки при выполнении обычных физических нагрузок. Больные также констатировали увеличение дистанции ходьбы и высоты подъема по пандусу в обычном темпе без остановки (табл. 2).

У пациентов контрольной группы после лечения также существенно снизилась средняя частота эпизодов стенокардии (с 2,4±0,3 до 2,0±0,3 за сутки) и уменьшилась их средняя продолжительность (с 4,3±0,6 до 3,5±0,5 мин). Количество принятых за пять последних суток таблеток нитроглицерина уменьшилось с 3,3±0,9 до 2,1±0,7. У части больных увеличилась дистанция ходьбы и высота подъема по пандусу, однако изменения были менее значительными по сравнению с результатами лечения у больных основной группы.

Таблица 2
Динамика клинических симптомов ИБС под влиянием лечения у больных основной и контрольной группы

*Достоверность изменения в процессе лечения (p<0,05).

На повышение толерантности к физическим нагрузкам у больных основной группы указывает повышение мощности пороговой нагрузки в среднем на 8,2±2,4 Вт (p<0,05) и общей продолжительности нагрузки на 2,3±0,5 мин (p<0,05) (табл. 3). При этом мощность пороговой нагрузки повысилась на один уровень (15 Вт) у 12 из 20 больных (55%), что свидетельствует о высокой эффективности лечения. Еще у 5 больных (25%) мощность пороговой нагрузки не изменилась, но увеличивалась не менее чем на 2 мин продолжительность нагрузки в пределах одного и того же уровня (критерий умеренной эффективности ).

В контрольной группе (БТ) толерантность к нагрузке повысилась на один уровень (15 Вт) у 4 больных (20%). У других 4 больных (20%) увеличилась продолжительность нагрузки в пределах одного и того же уровня.

Таким образом, добавление Кардоната к препаратам БТ заметно повышает эффективность лечения пожилых больных с ИБС. В целом клинически значимый антиангинальный эффект достигнут у 70% больных, получавших Кардонат, и у 40% пациентов контрольной группы.

Таблица 3
Показатели физической работоспособности у больных с ИБС до и после лечения

*Достоверность изменения показателя в процессе лечения (p<0,05).

Необходимо отметить, что под влиянием Кардоната произошло расширение зоны аэробного энергообеспечения организма, о чем свидетель­ствует повышение уровня ПАНО с 1,53±0,12 до 1,65±0,12 л/мин (p<0,05) при отсутствии изменения показателя у больных контрольной группы.

Полученные результаты позволяют сделать вывод о том, что добавление Кардоната к БТ (АСК, блокатор бета-адренорецепторов, нитропрепарат) позволяет существенно улучшить результаты лечения пожилых больных со стабильной стенокардией напряжения I–II ФК.

Другим отмеченным нами благоприятным эффектом Кардоната было снижение АД в покое и при дозированных физических нагрузках (табл. 4). Вследствие этого у больных основной группы существенно снизился показатель двойного произведения, что отражает снижение потребности миокарда в кислороде и объясняет более высокую антиангинальную эффективность БТ в сочетании с Кардонатом по сравнению с препаратами БТ у пациентов контрольной группы.

Устойчивость пациентов пожилого возраста с ИБС к гипоксии

До лечения у 11 больных основной группы (55%) гипоксическая проба прекращена прежде­временно (на 7–8-й минутах) в связи с достижением критериев непереносимости гипоксии. Субъективные симптомы (головокружение, общая слабость, неприятные ощущения в области сердца при отсутствии негативной динамики ЭКГ) отмечали у 5 больных. Снижение сатурации крови до 80% и ниже отмечено у 4 пациентов. Еще в 2 случаях появление субъективных симптомов сочеталось со снижением сатурации крови ниже 80%.

После курсового приема Кардоната в сочетании с препаратами БТ гипоксическая проба была прекращена преждевременно на 8–9-й минутах у 8 (40%) больных, в том числе у 7 человек по причине снижения сатурации крови ниже 80% и у одного пациента из-за развития субъективных симптомов непереносимости гипоксии. Таким образом, под влиянием Кардоната увеличилось количество пациентов с ИБС, способных выполнить гипоксическую пробу в течение 10 мин, что свидетельствует об улучшении переносимости гипоксии.

В контрольной группе гипоксическая проба была прекращена преждевременно (по указанным выше причинам) до лечения у 50%, после лечения — у 45% больных.

У пациентов обеих групп до и после лечения сопоставлялись показатели гемодинамики и сатурации крови на 3, 5 и 7-й минутах гипоксии. Как следует из данных табл. 5 и рис. 1–2, под влиянием лечения (БТ и Кардонат) достоверно снизилось систолическое АД и прослеживалась тенденция к снижению диастолического АД и ЧСС. Отмечено также менее значительное снижение сатурации крови. У больных контрольной группы, получавших только БТ, показатели существенно не изменились.

Рис. 1. Изменения АД при дозированной гипоксической пробе (12% кислорода и 88% азота) у пациентов пожилого возраста с ИБС

Рис. 2. Изменения сатурации крови при дозированной гипоксической пробе (12% кислорода и 88% азота) у пациентов пожилого возраста с ИБС

Таким образом, добавление Кардоната к препаратам БТ повышает устойчивость пациентов пожилого возраста с ИБС к гипоксии. Во-первых, это может быть связано со стимулирующим влиянием L-карнитина, одного из компонентов Кардоната, на анаэробный метаболизм глюкозы в условиях гипоксии. Во-вторых, входящая в состав Кардоната кокарбоксилаза стимулирует реакции окислительного декарбоксилирования кетокислот и пентозофосфатного пути превращения глюкозы, что повышает эффективность ее утилизации тканями в условиях кислородной недостаточности.

Сосудодвигательная функция эндотелия

Как отмечалось выше, у пациентов пожилого возраста Кардонат оказывал клинически значимый гемодинамический (гипотензивный) эффект в состоянии покоя, при дозированных физических нагрузках и дозированной гипоксической пробе. Это согласуется с результатами других исследований, в которых показано, что Кардонат усиливает гипотензивный эффект антигипертензивных препаратов при их совместном применении (Свищенко Е.П., Лысенко Г.И., 2003; Никонов В.В., 2004).

Не исключено, что Кардонат оказывает самостоятельное гипотензивное действие. Возможным механизмом его влияния на уровень АД может быть снижение активности симпатического звена вегетативной регуляции вследствие оптимизации внутриклеточного метаболизма (Никонов В.В., 2004). Кроме того, в результате улучшения функционального состояния эндотелия может изменяться соотношение эндотелиальных вазоконстрикторных и вазодилататорных субстанций в пользу последних, что приводит к расширению периферических сосудов и снижению АД. Благоприятное влияние Кардоната на эндотелиальную функцию было продемонстрировано раньше у больных с ИБС, что связано с повышением синтеза NO и снижением уровня гомоцистеина (Лутай М.І., Слободський В.А., 2003; Буртина И.Я., 2005; Вакалюк І.П., Ванджура Я.Л., 2005). Гомоцистеин, как известно, способствует развитию окислительного стресса, при котором повреждается эндотелий и существенно снижается синтез и биодоступность оксида азота (Stamler J.S. et al., 1993; Woo K.S. et al., 1997).

Сосудодвигательная функция эндотелия оценивалась нами на основании определения ОСКК методом лазерной допплеровской флоуметрии. Принимая во внимание то, что регистрация ОСКК в состоянии покоя недостаточно отражает конечный результат влияния эндотелиальных вазоконст­рикторов и вазодилататоров, для определения сосудодвигательной функции эндотелия применяли функциональную пробу с пережатием руки манжетой на уровне плеча в течение 3 мин. После пережатия из эндотелия выделяется значительное количество оксида азота, который вызывает мест­ный и общий вазодилатирующий эффект. Определение максимальной ОСКК в фазу реактивной постишемической гиперемии позволяет получить информацию о сосудодвигательной функции эндотелия. Другим показателем, используемым для ее оценки, является продолжительность периода восстановления ОСКК до исходного уровня после прекращения пережатия конечности. Следует отметить, что у пациентов пожилого возраста с ИБС, по сравнению со здоровыми людьми пожилого возраста, снижается ОСКК в состоянии покоя, максимальная ОСКК и уменьшается период восстановления ОСКК к исходному уровню после пробы с пережатием. Обратная динамика этих показателей под влиянием каких-либо воздейст­вий свидетельствует об улучшении сосудодвигательной функции эндотелия.

Выполненное нами исследование показало, что у больных, получавших БТ и Кардонат, отмечали тенденцию к повышению показателей ОСКК в состоянии покоя и максимальной ОСКК в период постишемической реактивной гипер­емии (табл. 6). Еще более показательным является достоверное увеличение периода восстановления ОСКК к исходному уровню после прекращения пережатия с 91±9 до 122±12 с (p<0,05). У пациентов контрольной группы, получавших только БТ, изменения ОСКК и продолжительности восстановления ОСКК не достоверны.

Таким образом, можно констатировать, что курсовой прием Кардоната способствует улучшению сосудодвигательной функции эндотелия у пожилых больных с ИБС. Особо следует отметить, что улучшение сосудодвигательной функции эндотелия произошло у тех больных, у которых зафиксирован клинически значимый гемодинамический (гипотензивный) эффект Кардоната. И наоборот, у части больных без гипотензивного эффекта отсут­ствовала благоприятная динамика кожного кровотока при пробе с постишемической реактивной гиперемией.

У больных, получавших Кардонат, не отмечено каких-либо побочных реакций, связанных с приемом препарата, что свидетельствует о его хорошей переносимости. Анализ лабораторных показателей крови также не выявил нежелательных изменений.

ВЫВОДЫ

1. Применение Кардоната у пациентов пожилого возраста с ИБС на фоне препаратов БТ приводит к существенному снижению частоты, интенсивности и продолжительности эпизодов стенокардии при физических нагрузках, к сокращению потребления нитроглицерина.

2. Добавление Кардоната к препаратам БТ способствует повышению толерантности к физическим нагрузкам у пациентов пожилого возраста со стабильной стенокардией напряжения I–II ФК. Почти у половины больных (45%) наряду с повышением мощности пороговой нагрузки увеличилась ее продолжительность, что свидетельствует о высокой эффективности лечения. В контрольной группе сопоставимый эффект достигнут у 20% пациентов.

3. В сочетании с препаратами БТ у пациентов пожилого возраста Кардонат оказывал клинически значимый гемодинамический (гипотензивный) эффект. Достоверное снижение систолического и в меньшей мере диастолического АД отмечено как в покое, так и при дозированных физических нагрузках и дозированной гипоксической пробе. Уменьшение двойного произведения свидетель­ствует о уменьшении потребности миокарда в кислороде, что объясняет более высокую антиангинальную эффективность лечения у больных основной группы по сравнению с контрольной.

4. Добавление Кардоната к препаратам БТ повышает устойчивость пожилых больных к гипоксическому воздействию.

5. У пациентов пожилого возраста с ИБС курсовой прием Кардоната способствует улучшению сосудодвигательной функции эндотелия.

6. Отсутствие каких-либо побочных реакций при приеме Кардоната свидетельствует о его хорошей переносимости пожилыми людьми. Результаты исследования позволяют рекомендовать введение Кардоната в схемы лечения пожилых больных с ИБС.

ЛИТЕРАТУРА

• Амосова Е.Н. (2000) Метаболическая терапия повреждений миокарда, обусловленных ишемией. Новый подход к лечению ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности. Укр. кардіол. журн., 4: 86–92.
• Амосова Е.Н. (2001) Роль метаболической терапии в современном лечении сердечно-сосудистых заболеваний. В кн.: Материалы III Международного симпозиума «Цереброкардиальная патология — новое в диагностике и лечении» (26–29 апреля 2001 г., г. Судак), с. 17–20.
• Аронов Д.М., Лупанов В.П., Михеева Т.Г. (1995) Функциональные пробы в кардиологии. Электрокардиографический контроль при проведении функциональных проб. Кардиология, 8: 79–86.
• Буртина И.Я. (2005) Влияние комбинированного препарата Кардонат на уровень гомоцистеина в плазме крови у пациентов с ишемической болезнью сердца. Укр. мед. часопис, 1(45): 45–48 (http://www.umj.com.ua/arhiv/45/1704.php).
• Вакалюк І.П., Ванджура Я.Л. (2005) Вплив Кардонату на колаген- і NO-синтезуючу функцію у хворих, які перенесли інфаркт міокарда, в динаміці відновного лікування. Укр. мед. часопис, 2(46): 56–58 (http://www.umj.com.ua/arhiv/46/1730.php).
• Дзяк Г.В., Васильева Л.И., Хорсун А.Т., Литвекова С.В. (2004) Эффективность Кардоната в комплексной терапии пациентов с ишемической болезнью сердца со стенокардией II–III функ­ционального класса. Укр. мед. часопис, 3(41): 46–48 (http://www.umj.com.ua/arhiv/41/1558.php).
• Коркушко О.В., Чеботарев Д.Ф., Калиновская Е.Г. (1993) Гериатрия в терапевтической практике. Киев, 840 с.
• Коркушко О.В., Шатило В.Б. (2003) Метаболічна терапія в профілактиці прискореного старіння. Методичні рекомендації (МОЗ України), Київ, 21 с.
• Кубишкін В.Ф., Легконогов А.В. (2003) Результати застосування препарату Кардонат у комплексному реабілітаційному лікуванні хворих на інфаркт міокарда. Укр. мед. часопис, 5(37): 65–67 (http://www.umj.com.ua/arhiv/37/21.php).
• Кушнир Г.М., Глотова Г.И., Бобрик Ю.В. (2003) Эффективность Кардоната при лечении больных с дисциркуляторной энцефалопатией. Укр. мед. часопис, 6(38): 91–94 (http://www.umj.com.ua/arhiv/38/14.php).
• Лутай М.І., Слободський В.А. (2003) Кардонат покращує функцію ендотелію у пацієнтів з хронічною ішемічною хворобою серця. Укр. мед. часопис, 4(36): 81–84 (http://www.umj.com.ua/arhiv/36/15.php).
• Никонов В.В. (2004) Энергетические субстраты в комплексном лечении пациентов с хронической ишемической болезнью сердца. Укр. мед. часопис, 2(40): 119–121 (http://www.umj.com.ua/arhiv/40/6.php).
• Пархоменко А., Иркин О., Кожухов С., Брыль Ж. (2002) Возможности фармакологической защиты миокарда при синдроме ишемии-реперфузии в эксперименте и клинической практике. Ліки України, 7–8: 2–6.
• Пархоменко А.Н. (2001) Жизнеспособный миокард и кардиоцитопротекция: возможности метаболической терапии при острой и хронической формах ишемической болезни сердца. Укр. мед. часопис, 3(23): 5–11 (http://www.umj.com.ua/arhiv/23/7.php).
• Пиптюк О.В., Геник С.М. (2004) Применение препарата «Кардонат» в комплексном лечении хронической критической ишемии нижних конечностей. Здоровье женщины, 4(20): 1–3.
• Свищенко Е.П., Лысенко Г.И. (2003) Клиническая характеристика Кардоната у больных гипертонической болезнью. Укр. мед. часопис, 3(35): 31–36 (http://www.umj.com.ua/arhiv/35/12.php).
• Серкова В.К., Липницкий Т.Н., Зайков С.В., Коз­-
  ловский В.А. (2003) Метаболическая терапия в клинике внутренних болезней (Методические рекомендации). Винница, 20 с.
• Симоненко В.Б., Тесля А.Н. (1998) Применение карнитина и солкосерила в комплексном лечении больных инфарк­том миокарда пожилого и старческого возраста. Клиническая медицина, 1: 42–45.
• Clarke R., Daly L., Robinson K., Naughten E., Cahalane S., Fowler B., Graham I. (1991) Hyperhomocysteinemia: an independent risk factor for vascular disease. N. Engl. J. Med., 324(17): 1149–1155.
• Ferrari R., Anard I. (1995) Utilization of propionil-L-carnitine for the treatment of heart failure. The carnitine system: a new therapeutical approach to cardiovascular disease. Dordrecht: Kluwer Acad. Publ., pp. 323–326.
• Herrera M.D., Bueno R., De Sotomayor M.A., Perez-Guerrero C., Vazquez C.M., Marhuenda E. (2002) Endothelium-dependent vasorelaxation induced by L-carnitine in isolated aorta from normotensive and hypertensive rats. J. Pharm. Pharmacol., 54(10): 1423–1427.
• Stamler J.S., Osborne J.A., Jaraki O., Rabbani L.E., Mullins M., Singel D., Loscalzo J. (1993) Adverse vascular effects of homocysteine are modulated by endothelium-derived relaxing factor and related oxides of nitrogen. J. Clin. Invest., 91(1): 308–318.
• Verhoef P., Meleady R., Daly L.E., Graham I.M., Robinson K., Boers G.H. (1999) Homocysteine, vitamin status and risk of vascular disease; effects of gender and menopausal status. European COMAC Group. Eur. Heart J., 20(17): 1234–1244.
• Woo K.S., Chook P., Lolin Y.I., Cheung A.S., Chan L.T., Sun Y.Y., Sanderson J.E., Metreweli C., Celermajer D.S. (1997) Hyperhomocyst(e)inemia is a risk factor for arterial endothelial dysfunction in humans. Circulation, 96(8): 2542–2544.

Адрес для переписки:

Коркушко Олег Васильевич

04114, Киев, ул. Вышгородская, 67

Институт геронтологии АМН Украины