Клінічні аспекти гіпертригліцеридемії та її корекція

АКТУАЛЬНІСТЬ ПРОБЛЕМИ

Підвищений рівень загального холестерину (ЗХС), холестерину ліпопротеїнів низької густини (ХС ЛПНГ) і зниження холестерину ліпопротеїнів високої густини (ХС ЛПВГ) в крові вже давно ви­знано вирішальними факторами ризику атеросклерозу та його клінічних проявів. Щодо аналогічної ролі гіпертригліцеридемії (ГТГ), то на сьогодні продовжуються дискусії. Частина авторів розглядає ГТГ як фактор ризику серцево-судинних захворювань (ССЗ), насамперед у жінок, а інші — в осіб похилого віку та у пацієнтів з цукровим діабетом (ЦД). Метааналіз 17 проспективних досліджень (вивчення рівня тригліцеридів (ТГ) у 46 413 чоловіків і 10 864 жінок) показав, що підвищення концентрації ТГ сироватки крові на 1 ммоль/л (88,6 мг/дл) зумовлює відносний ризик виникнення ССЗ у чоловіків — 1,32, у жінок — 1,76 (Hokanson J.E., Austin M.A., 1996). В результаті вивчення обміну ТГ у 96 224 осіб Азіатсько-Тихо­океанського регіону (Patel A. et al., 2004) встановлено, що ГТГ спричиняє підвищення ризику серцево-судинної смерті на 70%, фатального і нефатального ССЗ — на 80%, фатального і нефатального інсульту — на 50% порівняно з особами, які мали низький рівень ТГ у плазмі крові. Позитивний зв’язок між рівнем ТГ і ризиком ССЗ зберігався після врахування віку, статі, артеріального тиску, куріння, ХС ЛПВГ. Однак багатофакторний аналіз, проведений в дослідженні UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), не підтвердив остаточно того факту, що рівень ТГ є незалежним фактором ризику ішемічної хвороби серця (ІХС) (Turner R.C. et al., 1998). Комісія експертів Національної освітньої програми США з холестерину (National Cholesterol Education Program/NCEP) у своїх керівних принципах (Adult Treatment Panel III/ATP III) вважає, що на сьогодні доказів про атерогенність ТГ недостатньо і розглядає підвищений рівень ТГ не як самостійний чинник, а як маркер інших факторів ризику (Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults, 2001).

У клінічній класифікації дисліпідемій Українського наукового товариства кардіологів (Лутай М.Л., 2003) подібно до рекомендацій NCEP, ГТГ при рівні ТГ діагностується натще понад 200 мг/дл (2,3 ммоль/л). В Україні статистики щодо виявлення ГТГ не існує. У США поширеність ГТГ становить приблизно 10% серед чоловіків старше 30 років та жінок старше 55 років. Надзвичайно висока ГТГ (більше 2000 мг/дл) виявляється в 1,8 випадку на 10 000 дорослого населення, частіше у пацієнтів із діабетом або алкоголізмом. Генетична причина ГТГ — зниження рівня ліпопротеїнової ліпази, що відзначають в одному випадку на 1 млн населення, а дефіцит аполіпопротеїну (апоСІІ) ще рідше.

Затруднення в оцінці зв’язку між ТГ і ризиком ІХС полягає в тому, що вони входять до складу багатьох ліпопротеїнів, які у свою чергу мають різний профіль ризику ІХС. Це розмаїття ліпопротеїнів і є основною причиною труднощів у встановленні індивідуальних атерогенних властивостей ТГ. ГТГ може бути наслідком збільшення кількості ТГ, їх розміру чи підвищення вмісту ліпопротеїнів, збагачених ТГ. Тобто ГТГ сьогодні розглядається як генетично, біохімічно і клінічно гетерогенний стан. Деякі пацієнти з ГТГ мають високий ризик ССЗ, а інші — ні. Вважається, що деякі ліпопротеїни, які містять ТГ, можуть бути атерогенними або ж зв’язаними з іншими атерогенними метаболічними розладами. Існує концепція, згідно з якою ГТГ вважається атерогенною, якщо вона зумовлена наявністю ліпопротеїнів, збагачених значною кількістю ТГ, а саме включає ліпопротеїни проміжної густини (ЛППГ), маленькі за розмірами ліпопротеїни дуже низької густини (ЛПДНГ), залишки (ремнанти) ЛПДНГ і хіломікронів (ХМ) (Syvanne M. et al., 1998). Перелічені часточки ліпідного обміну здатні проникати вглиб артеріальної стінки подібно до атерогенних ЛПНГ і запускати каскад перетворень, які ведуть до виникнення атеросклерозу. Водночас великі за розмірами ліпопротеїни, збагачені ТГ (великі ЛПДНГ та ХМ), — значно менш атерогенні, оскільки не здатні до проникнення в стінку артерій (Mack W.J. et al., 1996). Такі ліпопротеїни характерні переважно для осіб, що зловживають алкоголем, з сімейною ГТГ, сімейною гіперхіломікронемією та при застосуванні естрогенів. Для ідентифікації або розділення ліпопро­теїнів,
збагачених ТГ, на атерогенні і неатерогенні фракції, використовуються складні і високовартісні біохімічні методи — ультрацентрифугування, електрофорез та інші, які сьогодні недоступні для звичайної клінічної практики.

ГТГ є однією з ознак переважної більшості гіперліпідемій/гіперліпопротеїнемій (ГЛП), розподілених згідно з класифікацією Фредріксона (1967), схваленою експертами ВООЗ. У цій класифікації всі п’ять типів ГЛП (І, ІІb, ІІІ, IV, V), крім ІІа типу, характеризуються підвищенням рівня ТГ в крові. При ГЛП І, ІІb, ІІІ, V типу підвищений також і рівень ЗХС. ГЛП І типу — нечасте порушення ліпідного обміну, що характеризується значним підвищенням ХМ та ТГ (понад 1000 мг/дл). Оскільки ХМ містять невелику кількість ХС, його рівень теж суттєво підвищується. ГЛП ІІb типу — типово змішаний вид ГЛП (високий рівень ХС і ТГ). Рівень ХС підвищений внаслідок збільшення ЛПНГ, а підвищення ТГ пов’язане зі збільшенням ЛПДНГ. ГЛП ІІІ типу відома як дисбеталіпопротеїнемія. У пацієнтів з ГЛП ІІІ типу, подібно до ГЛП ІІb типу, — високі рівні ЗХС і ТГ, а також ЛППГ та ремнантів ЛПДНГ. ГЛП IV типу характеризується значним підвищенням ЛПДНГ. При цьому рівень ТГ не перевищує 1000 мг/дл, а концентрація ЗХС в сироватці крові в нормі. ГЛП V типу — це поєднання ГЛП І і IV типів. Для неї характерне підвищення ХМ і ЛПДНГ. Рівень ЗХС завжди підвищений, а ЛПНГ — не перевищує норму. ГЛП І типу з рівнем ТГ більше 1000 мг/дл відзначають рідко. Найчастішою причиною вираженого підвищення ТГ є ГТГ V типу.

ПАТОФІЗІОЛОГІЯ

В нормі харчові жири, а саме жирні кислоти, монотригліцериди та ХС, абсорбуються епітеліальними клітинами кишечнику. Далі вони приєднуються до апоВ48 (інтестинальної форми апоВ), апоАІ та апоАIV, зливаючись у великі частинки — ХМ. Більшість жирів (48%) у ХМ становлять ТГ. Решту становлять ХС і фосфоліпіди у невеликій кількості. На шляху із кишечнику до печінки ХМ сполучаються з апоСІІ (кофактором) і за допомогою ферменту ліпопротеїнліпази втрачають 90% ТГ, які накопичуються в жировій і м’язовій тканинах. Залишки ХМ за допомогою апоЕ, ЛПВГ взаємодіють з рецепторами печінки і поглинаються гепатоцитами, де з них та ендогенних ліпідів формуються ЛПДНГ, які також збагачені ТГ.

ТГ, нагромаджені в жировій тканині, під впливом ліпаз гідролізуються до вільних жирних кислот, що використовуються печінкою як паливо. Однак частина з них знову перетворюється у ТГ-сировину для синтезу атерогенних ЛПДНГ. Останні складаються переважно з ТГ, ефірів ХС, білкових частинок апоВ100 та апоЕ. ТГ, що є в складі ЛПДНГ, так само, як і складові ХМ, гідролізуються ліпопротеїнліпазою до вільних жирних кислот і виводяться. АпоСІІ знову діє як кофактор для ліпопротеїнліпази. Утворюються ЛППГ — менші частинки, що містять менше ТГ та ХС. Вони можуть видалятись із плазми крові шляхом поглинання гепатоцитами. Частинки ЛППГ, що не видаляються, продовжують гідролізуватись і, втрачаючи ТГ та молекули апоЕ, перетворюються на ЛПНГ.

Отже, ХМ синтезуються тільки в кишечнику, а ЛПДНГ в печінці. ТГ становлять 50 і 85% маси у ЛПДНГ і ХМ відповідно. Значно в меншій кількості ТГ наявні ЛПНГ та ЛПВГ. ХМ і ЛПДНГ під дією ліпопротеїнової ліпази швидко метаболізуються.
В середньому тривалість напівжиття ХМ не перевищує 10 хв, ЛПДНГ — 9 год.

ВПЛИВ ВІКУ, СТАТІ, РАСИ НА РОЗВИТОК ГТГ

Рівень ТГ у чоловіків підвищується приблизно до 50 років, а потім незначно знижується. У жінок вміст ТГ поступово підвищується з віком. Помірна ГТГ (ТГ>150 мг/дл) частіше виявляється у чоловіків, починаючи з 30 років, а в жінок — з 60 років. Гомозиготна ГТГ, обумовлена дефіцитом ліпопротеїнової ліпази і ароСІІ, переважно виявляється в дитинстві, дуже рідко — у дорослому віці. У Мюнстерському дослідженні (PROCAM) помірна ГТГ (ТГ>200 мг/дл) частіше діагностувалась серед чоловіків (18,6%), ніж серед жінок (4,2%) (Assmann G., Schulte H., 1992). Встановлено, що рівень ТГ нижчий у представників негроїдної раси порівняно з європеоїдною у США.

ПРИЧИНИ ГТГ

Підвищення рівня ТГ часто має генетичну причину, що полягає у дефіциті ліпопротеїнової ліпази або апоСІІ. Така ГТГ класифікується як первинна. Її діагностують у гомозиготних пацієнтів з підвищеним рівнем ХМ натще. Гетерозиготних пацієнтів з ГТГ виділити важче, оскільки вони можуть мати нормальний рівень ТГ натще і суттєво підвищений у постпрандіальний період. Інші причини первинної ГТГ детально не вивчені і відрізнити їх від набутих можна тільки за наявності сімейного анамнезу ГТГ (табл. 1).

На виникнення набутої (вторинної) ГТГ можуть впливати багато чинників (табл. 2). Гіперінсулінемія при ЦД, насамперед 2-го типу, веде до збільшення ЛПДНГ, а гіперглікемія перешкоджає видаленню ліпопротеїнів, збагачених ТГ. Ожиріння і надмірне вживання їжі також сприяють виникненню ГТГ через підвищення вмісту ЛПДНГ. Довготривале вживання алкоголю підвищує рівень ТГ, значне підвищення якого у деяких осіб призводить до розвитку гострого панкреатиту. Їжа, що містить надлишок цукру і вуглеводів, також впливає на розвиток ГТГ. Підвищують вміст ТГ і деякі лікарські засоби: наприклад, естрогени підвищують ТГ на 25%. Сечогінні та блокатори β-адренорецепторів підвищують рівень ТГ незначно.

Таблиця 1
Клінічна класифікація первинної ГТГ (Coughlan B.J., Sorrentino M.J., 2000)

Таблиця 2
Причини набутої ГТГ(Coughlan B.J., Sorrentino M. J., 2000)

СІМЕЙНА ЕНДОГЕННА ГТГ

Відзначають з частотою 1:300. Характерною оз-накою сімейної ендогенної ГТГ є підвищення рівня ЛПДНГ (ІV тип ГЛП за Фредріксоном). При цьому вміст ТГ перебуває в межах від 200 до 500 мг/дл
(2,3–5,7 ммоль/л), концентрація ХС — нормальна чи незначно підвищена, а рівень ХС ЛПНГ — знижений. Ризик ІХС підвищений помірно. У поодиноких випадках сімейну ендогенну ГТГ ідентифікують як ГТГ V типу із вмістом ТГ більше 1000 мг/дл (11,3 ммоль/л) і гіперхолестеринемією. При такому типі ГТГ ризик ІХС значно підвищений. Існує також реальна небезпека виникнення гострого панкреатиту.

ДИСБЕТАЛІПОПРОТЕЇНЕМІЯ (ГЛП ІІІ ТИПУ) — МОНОГЕННА ФОРМА ПЕРВИННОЇ ГЛП

Відзначають відносно рідко з частотою 1 випадок на 5000 населення. Характеризується підвищеним рівнем ЛПДНГ, що мають дуже високий вміст ХС та електрофоретичну рухомість, властиву для β-ліпо­протеїнів. Саме тому ЛПДНГ при цьому типі ГЛП називаються β-ЛПДНГ або «флотуючими β-ліпо­протеїнами». Захворювання передається за аутосомно-рецесивним типом і пов’язане з мутацією форми апоЕ (апоЕ₂) у ЛПДНГ. Цей апопротеїн опосередковує зв’язування ремнантних частинок, що утворюються при катаболізмі ХМ і ЛПДНГ, з В/Е-рецепторами печінки. Їх рівень значно підвищується, що проявляється підвищенням вмісту в плазмі крові як ХС , так і ТГ. Для формування ГЛП ІІІ типу недостатньо наявності тільки генетичного дефекту. Необхідні й інші провокуючі фактори — гіпотиреоз, ЦД, ожиріння, зловживання алкоголем, тривалий прийом деяких лікарських засобів (контрацептивів) і діуретиків. У таких людей на складках рук нерідко помітні бугристі ксантоми. Діагноз верифікують за допомогою ідентифікації лізоформ апоЕ.

СІМЕЙНА ХІЛОМІКРОНЕМІЯ

Відзначають дуже рідко. Основною рисою є підвищення рівня циркулюючих ХМ, що зберігаються в плазмі крові після 12 год голодування. На наявність ХМ в сироватці крові вказує вершкоподібний шар над супернатантним. Рівень ТГ може перевищувати 1000 мг/дл (11,3 ммоль/л), а вміст ХС залишається нормальним чи трохи підвищується. Сімейна хіломікронемія виникає внаслідок зниження активності ліпопротеїнліпази, що пов’язано з її генетичним дефектом або утворенням мутантних форм апоС₂, що є її активатором. Вона успадковується за аутосомно-рецесивним типом, виникає у дітей і проявляється абдомінальним болем та панкреатитом. Характерна наявність еруптивних ксантом, що можуть займати великі ділянки на поверхні шкіри.

КЛАСИФІКАЦІЯ

Класифікацію вмісту ТГ в сироватці крові згідно з рекомендаціями Комісії експертів Національної освітньої програми США з холестерину наведено в табл. 3.

Таблиця 3
Рівні ТГ згідно з ATP III

Хоча вміст ТГ вище 150 мг/дл (1,7 ммоль/л) вважається маркером підвищеного серцево-судинного ризику, концентрація ТГ нижче вказаного рівня не є цільовою, оскільки вона на сьогодні не визначена (De Backer G. et al., 2003).

ЗАХВОРЮВАННЯ, ПОВ’ЯЗАНІ З ГТГ

ГТГ, як правило, не має виразної клінічної симп­томатики, якщо рівень ТГ в сироватці крові не перевищує 1000–2000 мг/дл. Гострий панкреатит переважно виникає у пацієнтів зі значним неконтрольованим підвищенням ТГ. Тригліцеридемія на початку розвитку гострого панкреатиту часто перевищує 5000 мг/дл. Виражена ГТГ може проявлятись ксантоматозом — висипанням на шкірі грудей, сідниць, кінцівок. При зниженні ТГ нижче 1000 мг/дл вона поступово зменшується або повністю зникає. Крім гострого панкреатиту, у пацієнтів з вираженою ГТГ може виникати хіломікронемічний синдром, прогноз при якому кращий. Хіломікронемічний синдром розвивається в осіб з рівнем ТГ вище 800 мг/дл і супроводжується епізодами болю в черевній порожнині, нудотою, блювотою або задишкою. Іноді при цьому синдромі виявляються неврологічні розлади: зниження пам’яті, погіршення розумових здібностей, депресія. Дисбеталіпопротеїнемія (ІІІ тип ГЛП) нерідко супроводжується патогномонічним до неї симптомом — долонним ксантоматозом (жовті складки на долонях). При перевищенні рівня 4000 мг/дл внаслідок ліпемії сітківки можуть виникати офтальмологічні порушення, основними проявами яких є зниження гостроти зору і блідо-молочний колір сітківки.

ЛАБОРАТОРНА ДІАГНОСТИКА

Підвищений рівень ТГ визначається звичайним клінічним лабораторним методом аналізу сироватки чи плазми крові після 10–12-годинного голодування. Якщо рівень ТГ вищий за 200 мг/дл, констатовано підвищений рівень ХС, то причиною цього переважно є підвищення вмісту ЛПНГ або ЛПДНГ, що характерно для ГЛП ІІb типу (згідно з класифікацією Фредріксона). Іноді підвищення рівня ХС обумовлене збільшенням ЛППГ і ремнантами ЛПДНГ, що частіше відзначають при ГЛП ІІІ ти­пу. Ці два типи ГЛП можна віддиференціювати, визначивши вміст прямого ХС ЛПНГ. Якщо вміст значно нижчий за розрахунковий (згідно з формулою Фрідвальда), то діагностують, як правило, ІІІ тип ГЛП. Підтвердити діагноз ГЛП ІІІ типу можна шляхом безпосереднього визначення рівня ЛППГ методом ультрацентрифугування та електрофорезу. Однак він доволі високовартісний і для багатьох лабораторій недоступний. У більшості випадків між ГЛП ІІb і ІІІ типу клінічного значення немає, оскіль­ки терапія при обох типах ГЛП однотипна.

Зовнішній огляд зразка сироватки чи плазми крові також дозволяє запідозрити ГЛП зі значно збільшеною кількістю ТГ. Сироватка в таких випадках мутна і має молочно-жовтуватий колір. Наявність поверхневої плівки чи шару ХМ (після відстою­вання зразка протягом декількох годин при температурі 4 °С свідчить про ГЛП І чи V типу. Водночас для І типу характерний прозорий прошарок сироватки під ХМ, що сплили. При V типі такий прошарок відсутній, в зв’язку з чим зразок сироватки залишається непрозорим і має блідуватий вигляд за рахунок збільшеної кількості ЛПДНГ.

Дефіцит ліпопротеїнової ліпази або аполіпопротеїну C-II може бути визначений тільки у великих науково-дослідних лабораторіях, що вивчають проб­лему атеросклерозу, або спеціалізованих комерційних лабораторіях.

СТРАТЕГІЯ ЛІКУВАННЯ

Стратегія лікування для осіб з підвищеним рівнем ТГ залежить від рівня ГТГ, виникнення і ступеня виразності клінічних проявів. Для всіх осіб з ГТГ первинна мета терапії полягає в досягненні цільового рівня ХС ЛПНГ. Відповідно до рекомендацій Європейського товариства кардіологів (De Backer G. et al., 2003) цільовими рівнями для пацієнтів з клінічними проявами ССЗ і/або ЦД є: ЗХС<4,5 ммоль/л, ХС ЛПНГ<2,5 ммоль/л (100 мг/дл). Такі ж рівні прийнятні для безсимптомних пацієнтів при багатофакторному серцево-судинному ризику. Для загальної популяції цільовий рівень ХС плазми не повинен перевищувати 5 ммоль/л (190 мг/дл), ХС ЛПНГ — 3 ммоль/л (115 мг/дл).

Якщо вміст ТГ — гранично високий (150–199 мг/дл (1,7–2,29 ммоль/л)), терапевтичні заходи спрямовують на зменшення маси тіла і підвищення фізичної активності. Для осіб з високим рівнем ТГ (200–499 мг/дл (2,3–5,6 ммоль/л)), крім первинної мети визначається вторинна мета, що полягає у зниженні апопротеїн-В-вмісних ліпопротеїнів (ХС ЛПДНГ і ХС ЛПНГ) або ХС не-ЛПВГ (Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults, 2001). Цей показник визначається за формулою: ЗХС – ХС ЛПВГ. Цільовий рівень ХС не-ЛПВГ в осіб з високим вмістом ТГ повинен на 30 мг/дл перевищувати ХС ЛПНГ (табл. 4). Для досягнення цільового рівня ХС не-­ЛПВГ поряд із зменшенням маси тіла і підвищенням фізичної активності необхідно призначати ліпідознижувальну терапію, що включає два етапи. На початку для досягнення цільового рівня ХС не-ЛПВГ відрегульовують дози гіполіпідемічних лікарських засобів. В подальшому додатково призначається нікотинова кислота або фібрати з метою корекції рівнів ХС не-ЛПВГ і подальшого зниження рівнів ХС ЛПДНГ. У випадках дуже високого вмісту ТГ (≥500 мг/дл (5,6 ммоль/л)) в першу чергу необхідно виключити наявність гострого панкреатиту. При цьому крім низькожирової дієти (≤15% споживання калорій), зменшення надлишкової маси тіла та підвищення фізичної активності рекомендують лікарські засоби, що сприяють зниженню рівня ТГ (фібрати або нікотинова кислота). Тільки після зниження вмісту ТГ<500 мг/дл достатньо ефективним є зниження ХС ЛПНГ та відповідно ризику ІХС.

Таблиця 4
Цільові рівні ХС ЛПНГ і ХС не-ЛПВГ для трьох категорій ризику(Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults, 2001)

Отже, для оцінки ризику розвитку ІХС та ефективності гіполіпідемічної терапії в осіб з нормо- і гіпертригліцеридемією використовуються різні показники. При нормальному рівні ТГ слід орієнтуватись на вміст ХС ЛПНГ в крові. При ГТГ в межах 200–500 мг/дл (2,3–5,6 ммоль/л) для оцінки ризику розвитку ІХС необхідно використовувати рівень ХС, який не входить до складу ЛПВГ, тобто ХС не-ЛПВГ. Останній якраз і становить весь ХС, що міститься в ЛПНГ, ЛПДНГ і ЛППГ.

ЕФЕКТИВНІСТЬ ТЕРАПІЇ

Інтерпретувати дослідження про ефективність ліків у зменшенні ТГ, внаслідок чого знижується ризик ССЗ, проблематично. Лікарські засоби (фібрати, нікотинова кислота, статини) не тільки знижують їх рівень, але й впливають на концентрацію інших ліпідів (ЛПНГ, ЛПВГ), розмір частинок ЛПНГ, концентрацію фібриногену, рівень інгібітора тканинного активатора плазміногену. Тому з практичної точки зору не важливо знати, чи є ТГ незалежним фактором ризику ІХС або маркером, який зв’язаний з атерогенними факторами. Атеро­склероз — це багатофакторний процес, і його лікування повинно включати не тільки корекцію ГТГ, а й інші ліпідні та неліпідні порушення. Пацієнти з атеросклеротичним ураженням коронарних судин дуже рідко мають тільки ізольовано підвищений рівень ТГ без патологічних змін інших факторів. Звідси неприпустимо приписувати користь від терапії тільки зміні одного параметра, наприклад зниження рівня ТГ, коли змінюються при цьому інші атерогенні фактори. Тому, можливо, точний механізм попередження атеросклерозу не має такого важливого значення, якщо терапевтичне втручання знижує захворюваність та смертність.

ФІБРАТИ

Ефективність зниження рівня ТГ в крові для зниження частоти коронарних подій і смертності дотепер не обґрунтована. Так, в дослідженні HHS (Helsinki Heart Study) (Frick M.H. et al., 1987), що проводили протягом 5 років серед безсимптомних здорових осіб виключно чоловічої статі, гемфіброзил знизив рівень ТГ на 35%, при цьому знизився ризик ССЗ на 34%, переважно серед осіб з ожирінням і підвищеним рівнем ТГ і зниженим рівнем ХС ЛПВГ. Ефективність гемфіброзилу була обумовлена, на думку дослідників, насамперед підвищенням рівня ХС ЛПВГ. В дослідженні BECAIT (Bezafibrate Coronary Atherosclerosis Intervention Trial) (De Faire U. et al., 1997), що проводили серед молодих пацієнтів з перенесеним інфарктом міокарда (ІМ), безафібрат (200 мг) знижував рівень ТГ на 31%, фібриноген — на 12%, а рівень ХС ЛПВГ підвищувався на 9%. Це супроводжувалось скороченням прогресування атеросклерозу коронарних судин (підтверджено коронарною ангіографією) після 30 міс терапії на 65%. ­
В Стокгольмському (Stockholm Ischaemic Heart Disease Secondary Prevention Study) дослідженні (Carlson L.A., Rosenhamer G., 1988) хворим із перенесеним ІМ була призначена комбінація клофібрату і нікотинової кислоти або плацебо. Серцево-судинна смертність була значно нижча в групі пацієнтів, яким проводили лікування, і переважно у підгрупі з підвищеним рівнем ТГ та серед пацієнтів, у яких найбільше знижувався вміст у крові ТГ під дією терапії. У дослідженні LOCAT (Lopid Coronary Angiography Trial) (Syvanne M. et al., 1998) 315 чоловіків із ІХС і низьким рівнем ХС ЛПНГ були рандомізовані у групу контролю або гемфіброзилу. Проводили коронарографію до і через 32 міс лікування. Після проведеної терапії гемфіброзилом рівень ХС ЛПНГ знизився на 12% (від 148 мг/дл до 130 мг/дл), ТГ — на 40% (від 152 мг/дл до 92 мг/дл), а ХС ЛПВГ підвищився на 12% (від 34 мг/дл до 38 мг/дл). При цьому ці зміни ліпідних показників були зв’язані із сповільненням атеросклеротичного ушкодження коронарних судин, що було підтверджено ангіографічно. У дослідженні VA-HIT (Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial) (Rubins H.B. et al., 1999) була рандомізована 2531 осо- ба із ІХС і рівнем ХС ЛПВГ менше 40 мг/дл (в середньому 32 мг/дл), ХС ЛПНГ менше 140 мг/дл (в середньому — 111 мг/дл) і помірним рівнем ТГ (в середньому 160 мг/дл), щоб протягом 5 років отри­мувати 1200 мг/добу гемфіброзилу або плацебо. ­
У групі гемфіброзилу ризик серцево-судинних
ускладнень (випадків смерті, зв’язаних із ІХС, нефатальних ІМ) знизився на 22% (p<0,001), при цьому рівень ХС ЛПНГ достовірно не змінився, а ТГ — знизився на 31% (від 166 мг/дл до 115 мг/дл), ХС ЛПВГ — підвищився на 6,8% (від 32 мг/дл до 34,2 мг/дл). Позитивний клінічний результат, на думку дослідників, обумовлений насамперед суттєвим підвищенням рівня ХС ЛПВГ. Можна зробити висновок, що пацієнти з низьким рівнем ХС ЛПВГ, високою концентрацією ТГ і низьким вмістом ЛПНГ можуть мати користь від терапії фібратами.

У 2005 р. оприлюднено результати дослідження FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) (Keech A. et al., 2005). Включено 9795 осіб віком 50–75 років з ЦД 2-го типу, рівнем ЗХС 3,0–6,5 ммоль/л і ТГ — від 1,0 до 5,0 ммоль/л. Хоч терапія фенофібратом у дозі 200 мг/добу дозволила знизити рівень ТГ на 30%, ХС ЛПНГ — на 12%, однак достовірно не зменшила ризик розвитку первинної кінцевої точки — коронарні події (коронарна смерть, нефатальний ІМ). Результати дослідження FIELD не дали підстав вважати фібрати (фенофібрат) гіполіпідемічним лікарським засобом першого вибору при ЦД.

Фібрати знижують рівень ТГ приблизно на 40% і підвищують рівень ЛПВГ до 20%. Згідно з даними G. Desideri та співавторів (2003) фібрати (гемфіброзил, фенофібрат, безафібрат) загалом більше підвищують рівень ТГ і ХС ЛПВГ, ніж статини. Фенофібрат і безафібрат дещо краще знижують рівень ТГ і підвищують рівень ХС ЛПВГ, ніж гемфіброзил. Фібрати також знижують печінкову продукцію ХС ЛПДНГ, які містять значну кількість ТГ. Вони можуть бути засобами вибору насамперед у хворих з ізольованим підвищенням ТГ і/або високою концент­рацією ТГ і низьким вмістом ЛПНГ (ГЛП IV типу (підвищений рівень ХС ЛПДНГ),V типу (підвищений ХС ЛПДНГ і ХМ), ІІІ типу (підвищені ХС ЛППГ і ремнанти ХС ЛПДНГ). Фібрати — лікарські засоби першого вибору для пацієнтів з ТГ більше 400 мг/дл і ХС ЛПНГ менше ніж 130 мг/дл. Не бажано призначати фібрати при ізольованому підвищенні ХС ЛПНГ. Відомо, що гіперхолестерин­емія пов’язана з ендотеліальною дисфункцією, на яку ефективно діють статини, але не фібрати. Саме це і є однією з причин більшої ефективності статинів у зниженні серцево-судинної смертності, ніж фібратів.

Таким чином, фібрати (насамперед гемфіброзил, фенофібрат) можуть використовуватись для лікування дисліпідемії із значним підвищенням рівня ТГ і зниженням рівня ХС ЛПВГ. Згідно з останніми рекомендаціями Комісії експертів Національної освітньої програми США з холестерину (Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults, 2001) показаннями до використання фібратів є:

1) дуже високий рівень ТГ (більше 4,5 ммоль/л);

2) рівень ТГ 200–499 мг/дл (2,3–5,6 ммоль/л) для зниження концентрації ХС не-ЛПВГ, а конкретно ХС ЛПДНГ;

3) ізольована гіпоальфахолестеринемія (зниження рівня ХС ЛПВГ) у хворих з ІХС або їх еквівалентів.

НІКОТИНОВА КИСЛОТА

Лікарські засоби нікотинової кислоти у високих дозах знижують рівеньТГ щонайменше на 40% і можуть підвищити рівень ХС ЛПВГ на 40% і більше, а також суттєво знижують рівень ХС ЛПНГ. У дослідженні ADMIT (Elam M.B. et al., 2000) терапія ніацином в дозі 3 г на добу в осіб з ЦД і хворобою периферичних артерій значно покращувала показники атерогенної дисліпопротеїнемії: підвищувався вміст ХС ЛПВГ на 29%, знижувався рівень ТГ на 23% та ХС ЛПНГ — на 8%. Зроблено висновок, що ніацин може розглядатись як альтернатива статинам та фібратам у хворих на ЦД, особливо за низької ефективності та поганої переносимості останніх.

Основною проблемою використання нікотинової кислоти є побічні ефекти, найгірший серед яких — токсичний гепатит. При використанні у високій дозі майже завжди виникає відчуття жару і почервоніння шкіри, свербіж. Проте в дозі 1,5–2 г/добу побічні ефекти незначні. Щоб зменшити ці негативні прояви, лікування нікотиновою кислотою розпочинають з низької дози і поступово її підвищують. Використання нікотинової кислоти у хворих з метаболічним синдромом та ЦД 2-го типу не може бути широко рекомендоване через погіршення контролю глікемії і прогресування інсулінорезистентності. Додатковим небажаним ефектом нікотинової кислоти є підвищення рівня сечової кислоти.

СТАТИНИ

Статини порівняно з іншими гіполіпідемічними засобами найбільш суттєво знижують рівень атерогенних фракцій ХС — ХС ЛПНГ і можуть знижувати рівні ТГ до 40%. Згідно з рекомендаціями NCEP статини є засобами першого вибору для зниження ХС ЛПНГ без значної ГТГ. Крім гіполіпідемічної дії, статини мають інші позитивні ефекти, серед яких покращання функції ендотелію, протизапальна, антитромбогенна дія тощо за умови мінімального ризику їх побічної дії. Провідна роль статинів у лікуванні діабетичної дисліпідемії, для якої притаманне підвищення рівня ТГ, ґрунтується на результатах чималої кількості досліджень, в яких було достовірно доведено зниження смертності та захворюваності на ІХС при призначенні препаратів цієї групи. Отримано докази ефективності статинів з метою вторинної профілактики ІХС (запобігання повторного ІМ) — дослідження CARE (Sacks F.M. et al., 1996), 4S (Pyorala K. et al., 1997), LIPID (The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group, 1998), Post-CABG (Hoogwerf B.J. et al., 1999), VA-HIT (Rubins H.B. et al., 1999), HPS (Heart Protection Study Collaborative Group, 2002), LIPS (Serruys P.W. et al., 2002), PROSPER (Shepherd J. et al., 2002); а також первинної профілактики ІХС (запобігання первинного ІМ) — дослідження HHS (Frick M.H. et al., 1987), AFCAPS/TexCAPS (Downs J.R., 1998), ALLHAT-LLT (ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group, 2002), HPS (Heart Protection Study Collaborative Group, 2002),PROS- PER, 2002 (Shepherd J. et al., 2002), AS- COT—LLA (Sever P.S. et al., 2003).

На сьогодні стратегія призначення статинів спрямована на суттєве зниження ЛПНГ, насамперед у пацієнтів з низьким рівнем ЛПВГ та високим ТГ. Оскільки статини не знижують ТГ більше ніж на 35–40%, деякі пацієнти (якщо рівень ТГ не стає нижчим 150–200 мг/дл) потребують призначення додаткової терапії. Порівняння гіполіпідемічної ефективності різних доз окремих статинів, а саме розувастатину, аторвастатину, симвастатину і правастатину, показало, що у початковій дозі розува­статин дозволяє досягти цільового рівня ліпідів у 80–84%, аторвастатин — у 63–72% , симвастатин у дозі 20 мг — у 50% випадків. Метааналіз проведених досліджень показав доволі значну безпеку статинів. Відмова від лікування статинами та підвищення рівня ферментів печінки і м’язів не відрізнялась від плацебо. У 20 000 пацієнтів протягом 5 років не виявлено жодних несприятливих ефектів правастатину і симвастатину (Pfeffer M.A. et al., 2002).

Ω₃-ПОЛІНЕНАСИЧЕНІ ЖИРНІ КИСЛОТИ (Ω₃-ЖК)

Результати великих епідеміологічних досліджень Honolulu Heart Study (Rodriguez B.L. et al., 1996), Nurses Health Study (Hu F.B. et al., 2003) показали, що серцево-судинна захворюваність і смертність обернено пропорційні вмісту в раціоні людей ω₃-ЖК. Ескімоси острова Гренландія, які використовували дієту, збагачену ω₃-ЖК, мали нижчу смерт­ність від ІХС порівняно з європейським материковим датським населенням. Найбільш виражений ефект споживання багатої на ω₃-ЖК риби, що виявлявся у запобіганні прогресуванню ІХС, встановлено у рандомізованому дослідженні DART (Diet and Reinfarcton Trial) (Burr M.L. et al., 1989). У чоловіків, харчовий раціон яких включав морські продукти, що містять ω₃-ЖК, спостерігалось 29% зниження смертності від гострого ІМ порівняно з групою контролю. В іншому відомому дослідженні GISSI (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico, 1999) встановлено, що вживання 1 г ω₃-ЖК щодня протягом 3,5 року знижувало частоту випадків смерті, нефатальних ІМ та інсультів на 15% (p=0,023). На основі всіх цих матеріалів Американська кардіологічна асоціація (Kris-Etherton P.M. et al., 2002) рекомендує всім хворим з діагностованою ІХС щоденно приймати ω₃-ЖК. Це позитивно впливає на серцево-судинну систему, має антитромботичну та гіпотензивну дію, виявляє антиаритмічний ефект і особливо здатність до суттєвого зниження вмісту ТГ крові. Прийом ω₃-ЖК в добовій дозі 3 г сприяє зниженню вмісту ТГ на 30%, а в дозі 9 г — до 50% і рекомендується всім хворим з ГТГ (Knopp R.H., 1999 ).

КОМБІНОВАНА ТЕРАПІЯ

Іноді застосування лише одного лікарського засобу не призводить до бажаного рівня ТГ. В таких випадках слід призначати комбіновану терапію. Фібрати, нікотинова кислота, ω₃-ЖК можна додавати до статинів. Незважаючи на пересторогу щодо цих комбінацій, вони переважно безпечні і ефективні. Важке ускладнення комбінованої терапії — міопатія та рабдоміоліз — виникає тільки у 1% пацієнтів. Звичайно, призначати комбіновану терапію статинів із фібратами і/або нікотиновою кислотою необхідно при високому ризику ССЗ (більше 10% за п’ятирічний період) та за відсутності факторів, які посилюють побічні ефекти (наприклад гіпотиреоз, ниркова недостатність). Комбінація фібратів і нікотинової кислоти може бути використана у пацієнтів із значним підвищенням ТГ і небезпекою розвитку гострого панкреатиту. Позитивний ефект нікотинової кислоти разом з ω₃-ЖК продемонстровано у дослідженні GISSI (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico, 1999).

Сьогодні відомі й інші варіанти комбінованої ліпідознижувальної терапії, наприклад статини з фібратами, колезевелам (colesevelam) та/або езетиміб (ezetimibe) з фібратами (Melian E.B., Plosker G.L., 2001; Farnier M. et al., 2005). У 2003 р. опубліковано результати рандомізованого дослідження із комбінованої терапії езетимібу з аторва­статином (Ballantyne C.M. et al., 2003). Поєднання цих лікарських засобів в дозі 10–80 мг дозволило знизити рівень ХС ЛПНГ на 50–60%, ТГ — на 30–40% при достовірному підвищенні рівня ХС ЛПВГ на 5–9%. Переносимість цієї комбінації виявилась хорошою. Є дані про перший досвід лікування езетимібом дисліпідемії у хворих на ЦД (Stroup J.S. et al., 2003). Однак монотерапія цим засобом навряд чи виправдана при вираженій ГТГ, оскільки цей препарат не впливає на абсорбцію ТГ. Деякі дані щодо різниці ефективності комбінованої терапії статинами і фібратами відносно монотерапії статинами у хворих на ЦД 2-го типу та ГТГ буде отримано після закінчення дослідження ACCORD, результати якого планують опублікувати у 2009 р.

ЛІТЕРАТУРА

• Лутай М.И. (2003) К вопросу клинической классификации дислипопротеинемий. Укр. кардіол. журн., 4: 9–16.
• ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group (2002) Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patients randomized to prava­statin vs usual care: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT-LLT). JAMA, 288(23): 2998–3007.
• Assmann G., Schulte H. (1992) Relation of high-density lipoprotein cholesterol and triglycerides to incidence of atherosclerotic coronary artery disease (the PROCAM experience). Prospective Cardiovascular Munster study. Am. J. Cardiol., 70(70): 733–737.
• Ballantyne C.M., Houri J., Notarbartolo A., Melani L., Lipka L.J., Suresh R., Sun S., LeBeaut A.P., Sager P.T., Veltri E.P.; Ezetimibe Study Group (2003) Effect of ezetimibe coadministered with atorvastatin in 628 patients with primary hypercholesterolemia: a prospective, randomized, double-blind trial. Circulation, 107(19): 2409–2415.
• Burr M.L., Fehily A.M., Gilbert J.F., Rogers S., Holliday R.M., Sweetnam P.M., Elwood P.C., Deadman N.M. (1989) Effects of changes in fat, fish, and fibre intakes on death and myocardial reinfarction: diet and reinfarction trial (DART). Lancet, 2(8666): 757–761.
• Carlson L.A., Rosenhamer G. (1988) Reduction of mortality in the Stockholm Ischaemic Heart Disease Secondary Prevention Study by combined treatment with clofibrate and nicotinic acid. Acta Med. Scand., 223(5): 405–418.
• Coughlan B.J., Sorrentino M.J. (2000) Does hypertriglyceridemia increase risk for CAD? Growing evidence suggests it plays a role. Postgrad. Med., 108(7): 77–84.
• De Backer G., Ambrosioni E., Borch-Johnsen K., Brotons C., Cifkova R., Dallongeville J., Ebrahim S., Faergeman O., Graham I., Mancia G., Manger Cats V., Orth-Gomer K., Perk J., Pyorala K., Rodicio J.L., Sans S., Sansoy V., Sechtem U., Silber S., Thomsen T., Wood D.; Third Joint Task Force of European and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (2003) European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third Joint Task Force of European and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. Eur. Heart J., 24(17): 1601–1610.
• De Faire U., Ericsson C.G., Grip L., Nilsson J., Svane B., Hamsten A. (1997) Retardation of coronary atherosclerosis: the Bezafibrate Coronary Atherosclerosis Intervention Trial (BECAIT) and other angiographic trials. Cardiovasc. Drugs Ther., 11(Suppl. 1): 257–263.
• Desideri G., Croce G., Tucci M., Passacquale G., Broccoletti S., Valeri L., Santucci A., Ferri C. (2003) Effects of bezafibrate and simvastatin on endothelial activation and lipid peroxidation in hypercholesterolemia: evidence of different vascular protection by different lipid-lowering treatments. J. Clin. Endocrinol. Metab., 88(11): 5341–5347.
• Downs J.R., Clearfield M., Weis S., Whitney E., Shapiro D.R., Beere P.A., Langendorfer A., Stein E.A., Kruyer W., Gotto A.M. Jr. (1998) Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA, 279(20): 1615–1622.
• Elam M.B., Hunninghake D.B., Davis K.B., Garg R., Johnson C., Egan D., Kostis J.B., Sheps D.S., Brinton E.A. (2000) Effect of niacin on lipid and lipoprotein levels and glycemic cont­rol in patients with diabetes and peripheral arterial disease: the ADMIT study: A randomized trial. Arterial Disease Multiple Intervention Trial. JAMA, 284(10): 1263–1270.
• Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (2001) Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA, 285(19): 2486–2497.
• Farnier M., Freeman M.W., Macdonell G., Perevozskaya I., Davies M.J., Mitchel Y.B., Gumbiner B.; the Ezetimibe Study Group (2005) Efficacy and safety of the coadministration of ezetimibe with fenofibrate in patients with mixed hyperlipidaemia. Eur. Heart J., 26(9): 897–905.
• Frick M.H., Elo O., Haapa K., Heinonen O.P., Heinsalmi P., Helo P., Huttunen J.K., Kaitaniemi P., Koskinen P., Manninen V. et al. (1987) Helsinki Heart Study: primary-prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. Safety of treatment, changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease. N. Engl. J. Med., 317(20): 1237–1245.
• Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico (1999) Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Lancet, 354(9177): 447–455.
• Heart Protection Study Collaborative Group (2002) MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simva­statin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet, 360(9326): 7–22.
• Hokanson J.E., Austin M.A. (1996) Plasma triglyceride level is a risk factor for cardiovascular disease independent of high-density lipoprotein cholesterol level: a meta-analysis of population-based prospective studies. J. Cardiovasc. Risk., 3(2): 213–219.
• Hoogwerf B.J., Waness A., Cressman M., Canner J., Campeau L., Domanski M., Geller N., Herd A., Hickey A., Hunninghake D.B., Knatterud G.L., White C. (1999) Effects of aggressive cholesterol lowering and low-dose anticoagulation on clinical and angiographic outcomes in patients with diabetes: the Post Coronary Artery Bypass Graft Trial. Diabetes, 48(6): 1289–1294.
• Hu F.B., Cho E., Rexrode K.M., Albert C.M., Manson J.E. (2003) Fish and long-chain omega-3 fatty acid intake and risk of coronary heart disease and total mortality in diabetic women. Circulation, 107(14): 1852–1857.
• Keech A., Simes R.J., Barter P., Best J., Scott R., Taskinen M.R., Forder P., Pillai A., Davis T., Glasziou P., Drury P., Kesaniemi Y.A., Sullivan D., Hunt D., Colman P., d’Emden M., Whiting M., Ehnholm C., Laakso M.; FIELD study investigators (2005) Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet, 366(9500): 1849–1861.
• Knopp R.H. (1999) Drug treatment of lipid disorders. N. Engl. J. Med., 341(7): 498–511.
• Kris-Etherton P.M., Harris W.S., Appel L.J.; American Heart Association. Nutrition Committee (2002) Fish consumption, fish oil, omega-3 fatty acids, and cardiovascular disease. Circulation, 106(21): 2747–2757.
• Mack W.J., Krauss R.M., Hodis H.N. (1996) Lipoprotein subclasses in the Monitored Atherosclerosis Regression Study (MARS). Treatment effects and relation to coronary angiogra­phic progression. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 16(5): 697–704.
• Melian E.B., Plosker G.L. (2001) Colesevelam. Am. J. Cardivasc. Drugs, 1(2): 141–146.
• Patel A., Barzi F., Jamrozik K., Lam T.H., Ueshima H., Whitlock G., Woodward M.; Asia Pacific Cohort Studies Collaboration (2004) Serum triglycerides as a risk factor for cardiovascular diseases in the Asia-Pacific region. Circulation, 110(17): 2678–2686.
• Pfeffer M.A., Keech A., Sacks F.M., Cobbe S.M., Tonkin A., Byington R.P., Davis B.R., Friedman C.P., Braunwald E. (2002) Safety and tolerability of pravastatin in long-term clinical trials: prospective Pravastatin Pooling (PPP) Project. Circulation, 105(20): 2341–2346.
• Pyorala K., Pedersen T.R., Kjekshus J., Faergeman O., Olsson A.G., Thorgeirsson G. (1997) Cholesterol lowering with simvastatin improves prognosis of diabetic patients with coronary heart disease. A subgroup analysis of the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Diabetes Care, 20(4): 614–620.
• Rodriguez B.L., Sharp D.S., Abbott R.D., Burchfiel C.M., Masaki K., Chyou P.H., Huang B., Yano K., Curb J.D. (1996) Fish intake may limit the increase in risk of coronary heart disease morbidity and mortality among heavy smokers. The Honolulu Heart Program. Circulation, 94(5): 952–956.
• Rubins H.B., Robins S.J., Collins D., Fye C.L., Ander-
  son J.W., Elam M.B., Faas F.H., Linares E., Schaefer E., Schectman G., Wilt T.J., Wittes J. (1999) Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. N. Engl. J. Med., 341(6): 410–418.
• Sacks F.M., Pfeffer M.A., Moye L.A., Rouleau J.L., Rutherford J.D., Cole T.G., Brown L., Warnica J.W., Arnold J.M., Wun C.C., Davis B.R., Braunwald E. (1996) The effect of prava­statin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators. N. Engl. J. Med., 335(14): 1001–1009.
• Serruys P.W., de Feyter P., Macaya C., Kokott N., Puel J., Vrolix M., Branzi A., Bertolami M.C., Jackson G., Strauss B., Meier B.; Lescol Intervention Prevention Study (LIPS) Investigators (2002) Fluvastatin for prevention of cardiac events following successful first percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA, 287(24): 3215–3222.
• Sever P.S., Dahlof B., Poulter N.R., Wedel H., Beevers G., Caulfield M., Collins R., Kjeldsen S.E., Kristinsson A., McInnes G.T., Mehlsen J., Nieminen M., O’Brien E. Ostergren J.; ASCOT Investigators (2003) Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial—Lipid Lowering Arm (ASCOT—LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet, 361(9364): 1149–1158.
• Shepherd J., Blauw G.J., Murphy M.B., Bollen E.L., Buckley B.M., Cobbe S.M., Ford I., Gaw A., Hyland M., Jukema J.W., Kamper A.M., Macfarlane P.W., Meinders A.E., Norrie J., Packard C.J., Perry I.J., Stott D.J., Sweeney B.J., Twomey C., Westendorp R.G.; PROSPER study group. PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (2002) Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet, 360(9346): 1623–1630.
• Stroup J.S., Kane M.P., Busch R.S. (2003) The antilipidemic effects of ezetimibe in patients with diabetes. Diabetes Care, 26(10): 2958–2959.
• Syvanne M., Nieminen M., Frick M.H., Kauma H., Majahalme S., Virtanen V., Kesaniemi Y.A., Pasternack A., Ehnholm C., Taskinen M.R. (1998) Associations between lipoproteins and the progression of coronary and vein-graft atherosclerosis in a controlled trial with gemfibrozil in men with low baseline levels of HDL cholesterol. Circulation, 98(19): 1993–1999.
• The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group (1998) Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N. Engl. J. Med., 339(19): 1349–1357.
• Turner R.C., Millns H., Neil H.A., Stratton I.M., Manley S.E., Matthews D.R., Holman R.R. (1998) Risk factors for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus: United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS: 23). BMJ, 316(7134): 823–828.

Адреса для листування: Скибчик Василь Антонович

79011, Львів, вул. Пекарська, 69

Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького, кафедра сімейної медицини факультету післядипломної освіти