Морфофункциональное состояние сердца и особенности патогенеза развития артериальной гипертензии у женщин в период постменопаузы

В структуре кардиальной патологии артериальная гипертензия (АГ) продолжает оставаться одним из основных факторов риска сердечно-сосудистых катастроф. Высокая заболеваемость, значительная распространенность, частота осложнений, приводящих к длительной госпитализации, ранней инвалидизации и преждевременной смерти больных, объясняют большую социальную значимость АГ и тот интерес, который проявляют к ее изучению как представители теоретических дисциплин, так и клиницисты (Гогин Е.Е., 2004). Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) повышается пропорционально росту систолического и диастолического артериального давления (АД) (Мартынов А.И. и соавт., 2005). После 30 лет наблюдений во Фремингемском исследовании (Framingham Heart Study), в котором приняли участие 5070 женщин, был сделан вывод, что повышение систолического АД является наиболее важным фактором риска развития инсульта для обоих полов (Haider A.W. et al., 2003). Это исследование показало, что женщины в возрасте от 35 до 64 лет с систолическим АД >180 мм рт. ст. подвержены в 5 раз большему риску развития инсульта по сравнению с женщинами с систолическим АД 120 мм рт. ст. Мужчины и женщины имеют много общих причин развития ССЗ. Вместе с тем, у женщин в период постменопаузы появляется дополнительный фактор риска — угасание функции яичников и развитие дефицита женских половых гормонов, прежде всего, эстрогенов, чему сопутствует комплексная вегетативно-гормонально-гуморальная перестройка (Сметник В.П., Шестакова И.Г., 1999). Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что распространенность АГ у женщин значительно возрастает после наступления менопаузы (Pines A., 2002, Mercuro G. et al., 2004). Если в репродуктивной фазе жизни частота АГ составляет 8,2%, то в климактерический период она достигает 52,2% (Вихляева Е.М. и соавт., 1997). Исследование MONICA (Multinational MONItoring of trends and determinants in CArdiovascular disease) показало, что в Европе частота АГ среди женщин в возрасте от 35 до 64 лет возрастает с 13,1 до 36,2%. В условиях затянувшегося демографического кризиса и старения населения проблема здоровья женщины, их самочувствие и качество жизни являются чрезвычайно важными для медицины в частности, и общества в целом (Фролова О.Г., 2004). Кроме того, о необходимости борьбы с факторами риска ССЗ у женщин свидетельствует тот факт, что согласно статистике ²⁄₃ женщин умирают внезапно (Прохорович Е.А., 2007).

В общем процессе старения женского организма выделяют период перименопаузы как особый возрастной период, проявляющийся различными клиническими симптомами, в основе которых определяется резкое изменение гормонального гомеостаза (Приленская В.П., 2001; Schwertz D.W., Denckofer S., 2001). В период перименопаузы различают период пременопаузы, в среднем составляющий 2–4 года до момента полного прекращения менструации; период менопаузы — 1 год от последней менструации и период постменопаузы, определяющийся ретроспективно, спустя 1 год с момента последней в жизни женщины менструации, для чего применяются несколько диагностических критериев: клинический, возрастной, гистологический, гормональный и кольпоцитологический (Кудряшова О.Ю. и соавт., 1998). В период перименопаузы в организме женщины начинают происходить возрастные изменения: прогрессируют дегенеративные изменения в сердечно-сосудистой системе, постепенно прогрессирует снижение иммунной защиты, повышается инфекционная заболеваемость, возрастает метеолабильность, развивается остеопороз, происходят метаболические сдвиги, увеличивается масса тела. Гормональные изменения определяются существенным снижением уровня эстрогенов и прогестерона на фоне относительного преобладания андрогенов, усилением секреции гонадотропных (фолликулостимулирующий, лютеинезирующий) гормонов (Кулакова В.И, Сметник В.П., 2001).

На сегодняшний день в женском организме экспериментально доказаны сердечно-сосудистые защитные свойства эстрогенов, выявлены эстрогеновые рецепторы на поверхности кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов, в результате чего эстрогены оказывают пролиферативное влияние на эти клетки, подавляя секрецию коллагена (Овчинников А.Г., 2004). Эстрогены благоприятно влияют на функцию эндотелия, способствуя синтезу вазодилатирующих субстанций — эндотелийзависимого релаксирующего фактора (NO — оксид азота) и простациклина, а также снижая содержание эндотелина-1, обладающего вазоконстрикторным действием. Кроме того, эстрогены оказывают эндотелийнезависимый сосудорелаксирующий эффект, подавляя ток кальция через потенциалзависимые кальциевые каналы гладкомышечных клеток сосудов и снижая чувствительность сосудистой стенки к различным прессорным агентам. Прогестерон также влияет на тонус артериол, действуя подобно антагонистам кальция. Этот гормон угнетает вход ионов Са²⁺ в гладкомышечные клетки, блокируя L-кальциевые каналы. Наряду с этим прогестерон снижает реабсорбцию натрия вследствие антиальдостеронового действия на уровне почечных канальцев, из чего следует, что выключение гормональной функции яичников может способствовать развитию АГ и определять особенности патогенеза менопаузы (Zhang F. et al., 1998; Rosenthal T., Oparil S., 2000; Чукаева И.И., Шургая М.А., 2006).

У женщин в период постменопаузы изменяется также липидный спектр сыворотки крови: вследствие дефицита эстрогенов уровень липопротеинов низкой плотности повышается, а липопротеинов высокой плотности — понижается. К 55 годам более чем у половины женщин уровень общего холестерина составляет >6,2 ммоль/л (Topol E.J., 2004). Триглицеридемия связана с повышением тромбообразования и снижением фибринолитической активности, что подчеркивает вовлеченность тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза в развитии АГ. В условиях гипоэстрогении эти изменения способствуют снижению секреции простациклина и повышению выработки тромбоксана А₂. Наряду с этим в менопаузу отмечаются повышение концентрации ряда прокоагулянтов (фактор VII, фактор V, фибриноген), развитие гомоцистеинемии, снижение противосвертывающего потенциала и фибринолитической активности, усиление агрегации тромбоцитов (Giardina E.G. et al., 2004). Также в постменопаузы наблюдаются выраженные нарушения внутрисосудистой активации тромбоцитов с резким увеличением количества их активированных форм, числа малых и больших тромбоцитарных агрегатов, причем данные нарушения коррелируют с длительностью периода постменопаузы и тяжестью нарушений липидного спектра (Репина М.Л., 2001).

Эстрогены оказывают влияние на ренин-ангиотензиновую систему — подавляют превращение ангиотензина І в ангиотензин ІІ, а также снижают чувствительность рецепторов к ангиотензину ІІ. Активность ренина в плазме крови ниже у женщин, чем у мужчин, однако она повышается после наступления менопаузы (Reckelhoff J.F., 2001; Fisman E.Z. et al., 2002), при этом активируется симпатическая нервная система, что, в свою очередь, приводит к различным нейровегетативным нарушениям. Повышение тонуса симпатической нервной системы способствует повышению агрегации тромбоцитов, увеличению частоты сердечных сокращений, развитию гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). С учетом вышеизложенного можно отметить, что многие факторы влияют на повышение АД у женщин после наступления менопаузы, в результате чего происходит морфофункциональная перестройка сердца и сосудов.

АГ у женщин в период постменопаузы характеризуется высоким сосудистым тонусом, солечувствительностью, большой частотой метаболического сердечно-сосудистого синдрома и ранним поражением органов-мишеней (Баранова Е.И., Маслова Н.П., 2000), в частности сердца. К клиническим особенностям течения АГ у женщин в период постменопаузы относятся: суточная нестабильность повышения АД; увеличение частоты патологических суточных профилей АД с выраженным снижением АД в ночные часы и быстрым повышением в утренние, что сопряжено с высоким риском нарушений мозгового и коронарного кровообращения; кризовый характер заболевания с выраженной вегетативной окраской кризов; полиморфизм жалоб; большая частота астеноневротических проявлений (Коваленко В.М., Свiщенко Є.П., 2005; Мітченко О.І., 2005).

Неблагоприятное влияние АГ на прогноз в определенной степени связано с развитием структурно-функциональных изменений в сердце и, в частности, с формированием ГЛЖ. ГЛЖ в настоящее время рассматривается не только как наиболее специфическое поражение сердца при АГ, но и как независимый фактор риска развития инфаркта миокарда, нарушений ритма сердца и сердечной недостаточности (Остроумова О.Д. и соавт., 2004; Тимофеева Т.Н. и соавт., 2005). ГЛЖ при АГ является приспособительным ответом на перегрузку сопротивлением. При развитии АГ в сердечной мышце протекают структурные изменения, заключающиеся в нарушении физиологических и биохимических процессов, что приводит к формированию «гипертензивного сердца». (Макoлкин В.И., Подзолков В.И., 2000; Кушаковский М.С., 2002). К развитию «гипертензивного сердца» приводят также нейроэндокринно-гуморальные факторы: адренергическая регуляция, уровень катехоламинов, ренин- ангиотензин- альдостероновая система, а также ишемическая болезнь сердца, атеросклероз периферических сосудов, сахарный диабет и индивидульная генетическая предрасположенность (Манухина Е.Б. и соавт., 2002; Маколкин В.И. и соавт., 2003).

При ГЛЖ в первую очередь происходит увеличение ригидности стенки левого желудочка (ЛЖ). Е.В. Шляхто и соавторы (1999) показали, что ГЛЖ сопровождается увеличением времени изометрического расслабления, а также снижением отношения скорости раннего и позднего наполнения ЛЖ (Е/А). Это указывает на повышение жесткости и снижение эластичности миокарда.

Данные исследований показали, что с ростом массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ) повышается сердечно-сосудистая смертность (Джаиани Н.А., 2005). За последние годы проведено немало исследований, посвященных зависимости прогноза развития сердечной недостаточности от типа ремоделирования сердца. Особенно неблагоприятен он при развитии концентрической ГЛЖ (Muiesan M.L. et al., 2004). Данные исследований о влиянии АГ на формирование различных вариантов ремоделирования сердца противоречивы (Fesler Р. et al., 2004). Так, по результатам Фремингемского исследования, среди участников с АГ у женщин отмечали более частое развитие концентрической ГЛЖ, тогда как у мужчин чаще развивается эксцентрическая ГЛЖ. Как известно, концентрический тип гипертрофии ЛЖ способствует развитию хронической сердечной недостаточности (ХСН) и сердечно- сосудистой смертности (Zabalgotina M. et al., 1997).

Ремоделирование ЛЖ проявляется в первую очередь нарушением диастолической функции. Повышенный интерес к изучению механизмов развития диастолической дисфункции (ДД) миокарда обусловлен тем, что в литературе все чаще находим данные о большой роли ДД в возникновении, клиническом течении и прогнозе ХСН (Никитин Н.П., Аляви А.Л., 1998).

По мнению В.В. Мазура и И. Омара (2000), Е.Н. Павлюковой и соавторов (2003) процесс ремоделирования, помимо анатомических изменений, отражает также функциональные нарушения, в том числе диастолическую дисфункцию левого желудочка (ДДЛЖ), которая определяется некоторыми факторами: ригидностью и эластичностью миокарда, давлением в предсердии и в аорте и т.д. ДДЛЖ изучена в значительно меньшей мере, чем систолическая, особенно справедливо это в отношении больных, у которых отсутствуют симптомы ХСН. Нарушение процессов диастолического наполнения ЛЖ приводит к дилатации левого предсердия, вторичному снижению насосной функции сердца и, таким образом, служит самостоятельным фактором риска развития сердечной недостаточности (Преображенский Д.В. и соавт., 2003).

В настоящее время имеется по крайней мере два возможных объяснения развития ДД в ранней стадии АГ. Так, с одной стороны, ухудшение диастолического растяжения ЛЖ связано с повышением напряжения стенок миокарда вследствие усиления симпатических влияний. С другой стороны, некоторые авторы (Hermida R. et al., 2003) полагают, что у больных АГ хроническая перегрузка давлением может увеличивать содержание миокардиального коллагена еще до развития гипертрофического процесса, что отражается на функции расслабления миокарда.

Интерес к проблеме ДДЛЖ становится из года в год более пристальным, поскольку при минимальных клинических симптомах пациенты имеют высокий риск осложнений (Мареев В.Ю. и соавт., 2007), что ставит основным вопросом эффективность и своевременность назначения гипотензивных и, что особенно важно, органопротекторных лекарственных средств. Регресс ГЛЖ и улучшение диастолической функции левого желудочка (ДФЛЖ) могут улучшить прогноз у больных АГ (Kaplan N., 2000; Чазова И.Е. и соавт., 2006).

Но отмечается неоднозначность в вопросах развития ДД миокарда в зависимости от степени АГ. Целью исследования ряда авторов (Трушинский З.К. и соавт., 2003; Aydin M. et al., 2005) было изучение связи между АД, ММЛЖ и показателями ДФЛЖ у больных АГ I и II стадии. Получены результаты, что начальные нарушения ДФЛЖ при отсутствии его гипертрофии выявлены уже в I стадии АГ. Во II стадии АГ выраженная ДД протекает на фоне значительной гипертрофии ЛЖ. Данный факт подтверждается наличием корреляции средней силы между ММЛЖ и индексом ММЛЖ, с одной стороны, и параметрами ДД, с другой.

В литературе имеются данные о зависимости нарушения диастолической функции от срока заболевания, а также наличия и степени ГЛЖ (Lacobellis G. et al., 2004). Однако и эти сведения не отличаются однозначностью и нередко разноречивы. Выраженность ГЛЖ может являться важным фактором развития его дисфункции. Но на сегодня нет однозначного ответа, при какой степени гипертрофии возможно развитие дисфункции миокарда, и как быстро может быть диагностировано данное состояние у пациентов с различной длительностью анамнеза АГ. В настоящее время не уточнена связь ДДЛЖ с характером вегетативной регуляции сердца у лиц с различной степенью АГ, ассоциированными заболеваниями и стратифицированным риском. Неясно, как вегетативная ауторегуляция влияет на центральные звенья патогенеза развития дисфункции ЛЖ и насколько влияние этого фактора риска может ухудшить прогноз больных АГ. Известно, что нарушенная вегетативная регуляция приводит к формированию суточного профиля АД, неблагоприятного в отношении прогноза и развития осложнений у больных АГ. Что касается связи между суточным профилем АД и ДДЛЖ, то есть предположение, что отсутствие ночного снижения АД у пациентов с АГ способствует развитию гипертрофии и дилатации ЛЖ и может рассматриваться в качестве неблагоприятного прогностического признака (Волков В.С., Мазур Е.С., 2000).

Результаты проведенных исследований указывают на расхождение мнений о влиянии АГ и половых различий на процессы ремоделирования сердца (Fesler Р. et al., 2004;Peterson L.R. et al., 2004; Конради А.О. и соавт., 2005).

Итак, сочетание патологических факторов — увеличение степени АГ, наличие ДФЛЖ, нарушений системы гемостаза и вегетативной регуляции — является негативным фактором развития гемодинамических осложнений АГ.

Таким образом, принимая во внимание огромное количество экспериментальных и клинических данных относительно изучения патогенеза развития АГ у женщин в период постменопаузы за последние два десятилетия, дальнейшее изучение всех аспектов патогенеза нарушений в системе тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, структурно-геометрических изменений сердца представляется актуальным на фоне определенных изменений в уровне эстрогенов.

Литература

Баранова Е.И., Маслова Н.П. (2000) Гипертоническая болезнь у женщин. Изд-во СПбГМУ, Санкт-Петербург, 216 с.

Вихляева Е.М. (1997) Постменопаузальный синдром и стратегия заместительной гормональной терапии. Акушерство и гинекология, 5: 51–56.

Волков В.С., Мазур Е.С. (2000) Взаимосвязь циркадного ритма артериального давления и вторичных изменений сердца у больных гипертонической болезнью. Кардиология, 3: 27–30.

Гогин Е.Е. (2004) Гипертоническая болезнь: основы патогенеза, диагностика, и выбор лечения. Consilium medicum: Артериальная гипертензия, 5(6): 32–34.

Джаиани Н.А. (2005) Кардиопротективные и нефропротективные эффекты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Русский медицинский журнал (РМЖ), 13(27): 1858–1862.

Коваленко В.М., Свiщенко Є.П. (2005) Лiкування артерiальної гiпертензiї в особливих клiнiчних ситуацiях. ПП Мощак М.I., Кам’янець-Подiльський, 504 c.

Конради А.О., Рудоманов О.Г., Захаров Д.В., Вахрамеева Н.В. и др. (2005) Варианты ремоделирования сердца при гипертонической болезни распространенность и детерминанты. А.О. Терапевт. арх., 77(9): 8–16.

Кудряшова О.Ю., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. (1998) Возможная роль эстрогенов в профилактике и лечении атеросклероза у женщин после наступления менопаузы. Кардиология, 4: 51–58.

Кулакова В.И., Сметник В.П. (2001) Руководство по климактерию. МИА, Москва, 685 с.

Кушаковский М.С. (2002) Гипертоническая болезнь. Москва, 285 с.

Мазур В.В., Омар И. (2000) Взаимосвязь структурных и функциональных особенностей левого желудочка сердца у больных артериальной гипертензией. Материалы Рос. нац. конгресса кардиологов. Москва, 183 с.

Маколкин В.И., Подзолков В.И. (2000) Гипертоническая болезнь. Русский врач, Москва, 240 с.

Маколкин В.И., Подзолков В.И., Павлов В.И., Самойлов В.В. (2003) Состояние микроциркуляции при гипертонической болезни. Кардиология, 5: 60–67.

Манухина Е.Б., Лямина Н.П., Долотовская П.В. и др. (2002) Роль оксида азота и кислородных свободных радикалов в патогенезе артериальной гипертензии. Кардиология, 11: 73–81.

Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П. и др. (2007) Национальные Рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр). Сердечная недостаточность, 8(2):1–35.

Мартынов А.И., Аветян Н.Г., Акатова Е.В. и др. (2005) Дисфункция эндотелия у больных гипертонической болезнью. Кардиология, 45(10): 101–104.

Никитин Н.П., Аляви А.Л. (1998) Особенности диастолической дисфункции в процессе ремоделирования левого желудочка сердца при хронической сердечной недостаточности. Кардиология, 3: 56–60.

Овчинников А.Г. (2004) Заместительная терапия в постменопаузе: защита сердца или неоправданный риск? Журнал Сердце, 3(6): 302–305.

Остроумова О.Д., Головина О.В., Ролик Н.Л. (2004) Органопротективный эффект антигипертензивных препаратов: имеет ли это значение для клинической практики? Consilium medicum, 6: 344–349.

Павлюкова Е.Н., Гусева О.В., Поддубный В.В. и др. (2003) Продольная глобальная и сегментарная функции левого желудочка у больных гипертонической болезнью по данным тканевой допплер-эхокардиографии. Кардиология, 8: 45–51.

Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Маренич А.В. и др. (2003) Современная терапия артериальной гипертензии (Рекомендации Европейского общества по гипертензии и Европейского общества кардиологов, 2003 г.) Кардиология, 12: 91–103.

Приленская В.П. (2001) Перименопауза и гормональная контрацепция. Науч.-информ. спец. мед. журнал, 3: 27–30.

Прохорович Е.А. (2006) Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний у женщин. Русский медицинский журнал (РМЖ), 14(20): 1493–1495.

Репина М.Л. (2001) Значение сосудисто-тромбоцитарных нарушений в развитии постменопаузального метаболического синдрома. Климактерий, 3: 22–25.

Сметник В.П., Шестакова И.Г. (1999) Менопауза и сердечно-сосудистая система. Терапевт. арх., 71(10): 61–65.

Тимофеева Т.Н., Шальнова А., Константинов В.В. и др. (2005) Распространенность факторов, влияющих на прогноз больных артериальной гипертонией и оценка общего сердечно-сосудистого риска. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 4(6): 15–24.

Трушинский З.К., Довгалюк К. Ю.В., Скрицкая О.Ю. (2003) О связи между гипертрофией левого желудочка и нарушением его диастолической функции при артериальной гипертонии. Терапевт. архив, 3: 57–59.

Фролова О.Г. (2004) Репродуктивное здоровье женщин. Медицина: Качество жизни. Болезни репродуктивной системы, 3(6): 9–12.

Чазова И.Е., Ратова Л.Г., Атауллаханова Д.М. (2006) Лечение пациента с артериальной гипертензией и гипертрофии левого желудочка. Consilium medicum, Приложение 1: 3–6.

Чукаева И.И., Шургая М.А. (2006) Особенности терапии артериальной гипертонии у женщин в климактерическом периоде. Consilium-medicum. Болезни сердца и сосудов, 2(2): 29–32.

Шляхто Е.В., Конради А.О., Захаров Д.В., Рудоманов О.Г. (1999) Структурно- функциональные изменения миокарда у больных гипертонической болезнью. Кардиология, 2: 49–55.

Мітченко О.І. (2005) Менопаузальний метаболічний синдром. Нова медицина, 4(21): 18–23.

Aydin M., Ozeren A., Bilge M. et al. (2005) Left ventricular diastolic function and circadian variation of blood pressure in essential hypertension. Tex. Heart Inst. J., 32(1): 28–34.

Fesler P., du Cailar G., Ribstein J., Mimran A. (2004) Heterogeneity of cardiorenal characteristics in normotensive subjects. Hypertension, 43(2): 219-223.

Fisman E.Z., Tenenbaum A., Pines A. (2002) Systemic hypertension in postmenopausal women: a clinical approach. Curr. Hypertens. Rep., 4(6): 464–470.

Giardina E.G., Chen H.J., Sciacca R.R., Rabbani L.E. (2004) Dynamic variability of hemostatic and fibrinolytic factors in young women. J. Clin. Endocrinol. Metab., 89(12): 6179–6184.

Haider A.W., Larson M.G,. Franklin S.S., Levy D. (2003) Framingham Heart Study. Systolic blood pressure, diastolic blood pressure, and pulse pressure as predictors of risk for congestive heart failure in the Framingham Heart Study. Ann. Intern Med., 1(138): 10–16.

Hermida R., Calvo C., Ayala D. et al. (2003) Seasonal variation in plasma fibrinogen in dipper and non-dipper patients with mild-moderate essential hypertension. Med. Clin. (Barc)., 121(1):6–11.

Iacobellis G., Ribaudo M.C., Zappaterreno A. et al. (2004) Adapted changes in left ventricular structure and function in severe uncomplicated obesity. Obesity Research, 12: 1616–1621.

Kaplan N.M. (ed.) (2002) Hypertension, microcirculation and end organ damage. Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia.

Mercuro G., Zoncu S., Saiu F. et al. (2004) Menopause induce by oophorectomy reveales a role of ovarian estrogen on the maintenance of pressure homeostasis. Maturitas, 47: 131–138.

Muiesan M.L., Salvetti M., Monteduro С. et al. (2004) Left ventricular cardiovascular concentric geometry during treatment adversely affects prognosis in hypertensive patients. Hypertension, 43(4): 731–738.

Peterson L.R., Waggoner A.D., Schechtman K.B. et al. (2004) Alterations in left ventricular structure and function in young healthy obese women: assessment by echocardiography and tissue Doppler imaging. J. Am. Coll. Cardiol., 43(8): 1399–1404.

Pines A. (2002) Hormone therapy and the cardiovascular system. Maturitas, 43 (suppl.): S3–S10.

Reckelhoff J.F. (2001) Gender differences in the regulation of blood pressure. Hypertension, 37(5): 1199–1208.

Rosenthal T., Oparil S. (2000) Hypertension in women. J. Hum. Hypertens., 14(10–11): 691–704.

Schwertz D.W., Denckofer S. (2001) Sex differences and effects of sex hormones on hemostasis vascular reactivity. Heart Lunq, 30: 426–440.

Topol E.J. (2004) Intensive statin therapy — a sea change in cardiovascular prevention. N. Engl. J. Med, 350(15): 1562–1564.

Zabalgoitia M., Rahman S.N., Haley W.E. et al. (1997) Comparison of left ventricular mass and geometric remodeling in treated and untreated men and women >50 years of age with systemic hypertension. Am. J. Cardiol., 80(5): 648–654.

Zhang F., Ram J.L., Standley P.R., Sowers J.R. (1998) 17-b-estradiol attenuates voltage-dependent Ca2+ currents in A7 vascular smooth muscle cell line. Am. J. Physiol., 266: 975–980.