Современные подходы к антибактериальной терапии. Взгляд клинициста

В свете набирающей все большие масштабы проблемы антибиотикорезистентности микроорганизмов рациональный выбор антибактериальных препаратов особо актуален для врачей всех специальностей. Не секрет, что несмотря на достаточную насыщенность рынка противомикробными препаратами, клиницисты часто прибегают к их эмпирическому назначению, отдавая предпочтение наиболее современным и доступным из них ввиду отсутствия реальных возможностей (как лечебных учреждений, так и самих больных) анализа динамики инфекционного процесса. «Антибиотикорезистентность и пути ее преодоления» — тема проводимой 30 мая 2012 г. в городе Сумы Всеукраинской научно-практической конференции стала предметом интереса широкого круга участников. Серия докладов ведущих специалистов в области инфекционных болезней, посвященных современным подходам к антибиотикотерапии при отдельных патологических состояниях, оказалась особенно полезной для врачей-клиницистов различных специальностей.

Николай Чемич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней с эпидемиологией Медицинского института Сумского государственного университета, глава Ассоциации инфекционистов Сумщины, представил доклад, посвященный современным принципам антибиотикотерапии, в котором указал основные причины развития устойчивости микроорганизмов к антибиотикам и обратил внимание слушателей на такие нежелательные эффекты антибактериальной терапии, как дисбактериоз и иммуносупрессия. Он напомнил, что, согласно Глобальной стратегии Всемирной организации здравоохранения по сдерживанию устойчивости к противомикробным препаратам (2001), значительный рост антибиотикорезистентности инфекционных возбудителей во всем мире рассматривается как угроза национальной безопасности.

Н. Чемич подчеркнул, что выбор препарата для антибактериальной терапии при неустановленной этиологии заболевания затруднен и чреват отсутствием достижения желаемого эффекта, а также развитием побочных реакций. В связи с этим необходимо осуществлять мониторинг инфекционных возбудителей в регио­нах.

В настоящее время к антибактериальным препаратам, применяемым при ступенчатой антибиотикотерапии, выдвигают следующие требования: наличие двух лекарственных форм (парентеральная, пер­оральная), близких по спектру действия; достижение эффективной концентрации препарата в организме при разных способах его введения; возможность комбинированного применения, а при необходимости — замены препарата для парентерального введения на препарат другой группы с подобным спектром действия, применяемый перорально.

Среди основных причин, обусловливающих снижение терапевтической эффективности антибиотиков, Н. Чемич озвучил:

• расширение спектра этиопатогенов (условно-патогенная флора, вирусно-бактериальные ассоциации, микст- и коинфекции и др.);
• увеличение числа устойчивых штаммов микроорганизмов (вследствие нерациональной антибиотикотерапии, применения препаратов в неадекватных дозах, недоброкачественных (иногда фальсифицированных) лекарственных средств, недостаточной длительности курса лечения, самолечения (в том числе с применением препаратов новейших поколений), внутривидовых мутаций микроорганизмов и др.);
• появление новых данных об изменениях фармакодинамики (в зависимости от возраста пациента, сопутствующих заболеваний, осложнений, локализации поражения и др.);
• недостаточность концентрации препарата в очаге инфекции;
• неблагоприятные условия для действия антибиотиков в очаге инфекции;
• увеличение количества осложнений и побочных эффектов (аллергические реакции, токсическое действие, агранулоцитоз, псевдомембранозный колит);
• факторы, зависящие от макроорганизма (диета, образ жизни больного, комплаенс и т.д.);
• повышение стоимости лечения.

«Если вы не знаете, куда идете, то не важно, какой вы выберете путь» — по мнению выступающего, известная цитата Л. Кэррола отражает ситуацию с назначением антибактериальных препаратов в Украине: фактическое отсутствие постоянной практики рационального подхода к выбору антибиотиков с учетом предполагаемого возбудителя, антибактериального спектра препаратов, их синергизма, путей выведения, окраски мазка по Граму, данных антибиотикограммы. В связи с этим Н. Чемич напомнил, что при назначении антибактериальных препаратов следует учитывать:

• индивидуальные особенности больного (возраст, наличие сопутствующей патологии, аллергии и др.), противопоказания к применению того или иного препарата;
• особенности течения заболевания;
• оптимальный путь введения препарата;
• адекватную дозу и ритм введения препарата, поддержание его терапевтической концентрации в органах и тканях;
• применение рациональных комбинаций антибактериальных препаратов;
• обеспечение необходимой длительности терапии (при этом следует учитывать наличие интоксикации, клиническую симптоматику, лабораторные критерии);
• стоимость препарата.

Основными ошибками врачей при назначении антибактериальных препаратов, по мнению Н. Чемича, являются: отсутствие показаний к назначению; неправильный выбор, недостаточная доза, неадекватный путь введения препарата; преждевременное прекращение терапии; нерациональное сов­мещение антибактериальных препаратов; неучитывание антибактериального анамнеза; отсутствие следования рекомендациям.

В завершение выступления глава Ассоциации инфекционистов Сумщины озвучил пути решения проблем, связанных с этиотропной терапией:

1. Стандартизация схем начальной (стартовой) эмпирической терапии.

2. Использование дифференцированного подхода к выбору препаратов в зависимости от механизмов их действия.

3. Использование оптимизированных путей введения этиотропных средств.

4. Комбинированное применение этио­тропных препаратов.

5. Сочетание этиотропных и патогенетических препаратов.

6. Учет способности препаратов к внутриклеточному проникновению.

7. Учет бактерицидных, бактериостатических свойств препаратов.

8. Учет биоусвояемости препарата и режима применения.

9. Создание новых антимикробных препаратов.

Леонид Харченко, кандидат медицинских наук, доцент, директор Украинского центра интенсивной терапии сепсиса (Киев), поделился практическим опытом ведения больных с сепсисом на основе современных принципов антибиотикотерапии.

Он напомнил присутствующим, что сепсис является системным воспалительным ответом на инфекцию, при котором чрезвычайно важна как можно более ранняя диагностика и безотлагательное начало лечебных мероприятий.

Диагноз сепсиса устанавливают на основании наличия клинических проявлений инфекции или выделения возбудителя, синдрома системной воспалительной реакции (СВР), маркеров системного воспаления (прокальцитонин, С-реактивный белок, интерлейкины-1, -6, -8, -10, фактор некроза опухоли). По данным S. Harbarth (2001), отмечена высокая чувствительность и специфичность (97 и 78% соответственно) определения уровня прокальцитонина в крови больных с подозрением на сепсис (таблица).

Основным проявлением сепсиса является повышение температуры тела. Однако следует помнить, что не всякое повышение температуры тела является показанием к назначению антибактериальной терапии. Л. Харченко отметил, что 69% больных поступают в Украинский центр интенсивной терапии сепсиса с лихорадкой бактериального генеза, но с неустановленным очагом инфекции, 13% — с установленным очагом инфекции, но резистентных к терапии, 18% — с лихорадкой небактериального генеза, протекающей под «маской» сепсиса — при системной красной волчанке и недифференцированных заболеваниях соединительной ткани (42,4%), онкологических заболеваниях (21,6%), лимфогранулематозе (19,2%), миеломной болезни (11,2%), психоневрологических заболеваниях (5,6%).

Одним из основополагающих принципов лечения больных с сепсисом является проведение начальных неотложных мероприятий (достижение уровней центрального венозного давления 8–12 мм рт. ст.; систолического артериального давления >65 мм рт. ст.; насыщения артериальной крови кислородом >70%).

Для назначения рациональной антибиотикотерапии при лихорадке бактериального генеза необходимо проведение бактериоскопического анализа, который позволяет выявить грамположительные, грамотрицательные кокки, палочки или отсутствие микробной флоры; бактериального посева крови на чувствительность к антибиотикам (до начала антибиотикотерапии — не менее 2 посевов).

Для определения микробной чувствительности в Украине используют:

• диск-диффузионный метод (основан на диффузии антибактериального препарата из диска в плотную питательную среду и ингибирования роста исследуемой культуры в этой зоне);
• Е-тест (представляет собой пластиковую пластину с нанесенным градиентом концентрации антибиотика. Метод основан на диффузии антибиотиков в агар и позволяет определять значение минимальной подавляющей концентрации (МПК). Зона ингибирования роста имеет форму эллипса, размеры которого увеличиваются от меньшей концентрации антибиотика на полоске к большей);
• определение микробиологической чувствительности в автоматическом режиме.

Антибиотикотерапия при сепсисе включает внутривенное введение 1–2 антибактериальных препаратов, эффективных в отношении предполагаемого возбудителя (начинать ее необходимо в течение 1 ч с момента распознавания тяжелого сепсиса после забора материала). Назначая антибиотики, необходимо руководствоваться моделями восприимчивости в данном сообществе, лечебном учреждении и таким образом, чтобы воздействовать на 4 основные группы микроорганизмов (грамположительная, грам­отрицательная, анаэробная, метициллинрезистентная флора). В медицинской документации следует фиксировать международные непатентованные названия (International Nonproprietary Names/INN) препаратов, при необходимости — торговые названия в скобках.

Л. Харченко подчеркнул, что на современном этапе больным с тяжелым сепсисом целесообразно назначать карбапенемы, при подозрении на метициллинрезистентную флору — гликопептидные антибиотики (ванкомицин, тейкопланин) или линезолид. Этими антибиотиками на сегодняшний день можно «перекрыть» весь спектр основной предполагаемой микробной флоры.

Антибактериальный режим необходимо переоценивать через 48–72 ч: если в течение 72 ч получен клинический эффект, продолжают применение антибиотика, если не получен — проводят его замену на другой антибактериальный препарат. Длительность непрерывной антибиотикотерапии должна составлять 7–10 дней, а в отдельных случаях дольше (к примеру при инфекционном эндокардите — 21–25 дней).

Выбор препарата следует основывать на:

• возможности достижения оптимальной концентрации в очаге инфекции (с учетом дозы, кратности и способа введения);
• безопасности;
• стоимости препарата.

Л. Харченко подчеркнул, что выбор эмпирической антимикробной терапии необходимо проводить на основании эпидемиологического мониторинга уровня антибиотикорезистентности микроорганизмов, циркулирующих в стационаре.

Татьяна Бында, кандидат медицинских наук, доцент кафедры педиатрии последипломного образования с курсами пропедевтической педиатрии и детских инфекций факультета последипломного образования Медицинского института Сумского государственного университета, выступила с докладом, в котором обозначила место макролидов в лечении пневмонии у детей.

Она напомнила, что в участковой педиатрии лидируют инфекции верхних (тонзиллит, острый синусит) и нижних (острый бронхит, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония) дыхательных путей. По данным В.Г. Майданник (2004), этиологическая структура заболеваний дыхательных путей представлена следующим образом: 85–90% — вирусные инфекции; 5–7% — атипичные возбудители (хламидии, микоплазма, листерии), 5–10% — бактериальная флора, преимущественно Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis. Если говорить о пневмонии, то ее вызывают преимущественно пневмотропные бактерии, до 15% — атипичные микроорганизмы и лишь 10–15% — вирусы.

Распределение возбудителей внебольничной пневмонии у детей в зависимости от возраста выглядит следующим образом:

• в возрасте до 1-го года — Escherichia coli, вирусы, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae;
• в возрасте 1–6 лет — Streptococcus pneumoniae, вирусы, Haemophilus influenzae, Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae;
• в возрасте 7–15 лет — Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (Волосовец А.П., Кривопустов С.П., 2003).

Т. Бында подчеркнула, что бронхит диагностируют на основании хрипов в легких, а не только кашля, который наблюдается при трахеите, ларингите, фарингите и других заболеваниях. В соответствии с приказом Министерства здравоохранения Украины от 13.01.2005 г. № 18, антибиотики при остром бронхите назначают всем детям в возрасте до 6 мес, при тяжелом течении заболевания (нейротоксикоз и др.), наличии отягощающего преморбидного фона (родовая травма, недоношенность, гипотрофия и др.), активных хронических очагов инфекций (тонзиллит, отит и др.), подозрении на «наслоение» бактериальной инфекции, повышении температуры тела >39 °С, вялости, отказе от пищи, выраженных симптомах интоксикации, наличии одышки, асимметрии хрипов, лейкоцитоза, повышенной скорости оседания эритроцитов (Міністерство охорони здоров’я України, 2005).

Основную часть доклада Т. Бында посвятила проблеме лечения пневмонии — острого неспецифического воспаления легочной ткани с явлениями инфекционного токсикоза, дыхательной недостаточности, водно-электролитными нарушениями с патологическим сдвигом во всех органах и системах организма. Докладчик напомнила, что, по данным Всемирной организации здравоохранения, ⅓ детей, которые не доживают до 5 лет, умирают от острых респираторных вирусных инфекций и связанных с ними пневмоний. В то же время одна из Целей развития тысячелетия, обозначенных Организацией Объединенных Наций (2011), предполагает снижение смертности среди детей в возрасте до 5 лет на ⅔ за период 1990–2015 гг. До настоящего же времени пневмония является одной из основных причин детской смертности — ежеминутно в мире от пневмонии умирают 4 ребенка! Следует помнить, что максимально раннее начало антибактериальной терапии при острой пневмонии у детей позволяет снизить уровень летальности.

По убеждению В.К. Таточенко и соавторов (1992), >85% всех внегоспитальных пневмоний у детей можно излечить без единой инъекции антибиотика. В то же время клинический опыт показывает, что инъекционная нагрузка на ребенка при лечении пневмонии в стационаре составляет в среднем 36 (!) инъекций.

В амбулаторной практике при респираторной патологии у детей наиболее часто назначают бета-лактамные антибиотики, фторхинолоны и макролиды. Поскольку первые неэффективны в отношении атипичной флоры, а вторые показаны в возрасте старше 12 лет, в данном случае наиболее целесообразно применение макролидов. Помимо воздействия на атипичные возбудители, они эффективны в отношении Haemophilus influenza и Streptococcus pneumoniae и, таким образом, наиболее полно «перекрывают» весь спектр микроорганизмов, которые вызывают пневмонию.

Макролиды действуют бактериостатически, а в высоких концентрациях — и бактерицидно, вызывая нарушение синтеза белка на уровне рибосомы микробной клетки. Кроме того, макролиды обладают иммунотропной (повышают фагоцитарную активность нейтрофилов, макрофагов; обладают синергизмом с комплементом сыворотки крови; повышают активность Т-киллеров) и противовоспалительной (ингибируют продукцию цитокинов, устраняют интраназальную гиперсекрецию, улучшают реологию мокроты) активностью. Наименьшая вероятность лекарственного взаимодействия обусловлена отсутствием влияния на цитохром Р450 в печени.

Т. Бында обратила внимание, что макролиды не влияют на нормальную и условно-патогенную кишечную флору, не вызывают явлений дисбактериоза. Частота развития антибиотикассоциированной диареи при применении макролидов по сравнению с другими группами антибактериальных препаратов достаточно низкая — 2–5%. Их применение не сопровождается диспептическими явлениями ввиду отсутствия связывания с мотиллином и стимуляции перистальтики кишечника (однако они возможны, например, при приеме азитромицина на голодный желудок).

Активные вещества хорошо распределяются в организме, создавая особенно высокие концентрации в очаге воспаления (достоверно выше на 24–34%, чем в здоровых тканях). Макролиды относят к тканевым антибиотикам: их концентрации в тканях значительно выше, чем в сыворотке крови и варьируют у различных препаратов. К примеру, уровень спирамицина внутри клеток превышает его концентрацию в сыворотке крови в 20–30 раз. Следует, однако, помнить, что макролиды не проникают через гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьер, а значит, неэффективны при патологии глаз и мозга.

Препараты этой группы проникают через плаценту и в грудное молоко, что необходимо учитывать в период беременности и кормления грудью. Т. Бында напомнила, что антибиотикотерапия вообще не рекомендована в первые 5 мес беременности из-за вероятности тератогенного действия; возможность ее применения может быть рассмотрена лишь в случаях особой необходимости (риск отсутствует (группа В) для эритромицина, спирамицина и азитромицина; риск не исключен (группа С) — для кларитромицина).

Применение макролидов у новорожденных ввиду особенностей физиологических характеристик ограничено (допускается лишь применение азитромицина).

Период полувыведения разных представителей группы колеблется от 1 ч (мидекамицин) до 55 ч (азитромицин), что обусловливает различия режимов приема.

Важной особенностью макролидов является постантибиотический эффект — сохранение подавляющего действия на размножение бактерий даже после снижения концентрации препарата ниже МПК. Например азитромицин в концентрациях, подавляющих микробы, может сохраняться в крови в течение ≥7–10 дней, а спирамицин — до 9 ч после окончания приема препарата (при этом даже в субминимальной концентрации последний все же препятствует прикреплению микроорганизмов к слизистой оболочке дыхательных путей).

Таким образом, с учетом критериев выбора антибиотика, а именно его эффективности (активности по отношению к основному спектру микроорганизмов), безопасности (низкой частоте побочных эффектов), способности проникновения в очаг инфекции в достаточной концентрации и низкой вероятности лекарственных взаимодействий современные представители указанного класса антибиотиков могут быть препаратами выбора при лечении пневмонии у детей.

Список использованной литературы

• Волосовец А.П., Кривопустов С.П. (2003) Эволюция, проблемы и современные стандарты антимикробной терапии пневмоний у детей. Мистецтво лікування, 5: 22–24.
• Всемирная Организация Здравоохранения (2001) Глобальная стратегия Всемирной организации здравоохранения по сдерживанию устойчивости к противомикробным препаратам (http://www.who.int/drugresistance/execsumR.pdf).
• Майданник В.Г. (2004) Особенности терапии пневмонии у детей. Здоров’я України, 91 (http://health-ua.com/articles/618.html).
• Міністерство охорони здоров’я України (2005) Наказ Міністерства охорони здоров’я України від 13.01.2005 р. № 18 «Про затвердження Протоколів надання медичної допомоги дітям за спеціальністю «Дитяча пульмонологія» (http://moz.gov.ua/ua/portal/dn_20050113_18.html).
• Организация Объединенных наций (2011) Цели развития тысячелетия: доклад за 2011 год.Организация Объединенных Наций, Нью-Йорк, 69 с. (http://www.un.org/russian/millenniumgoals/pdf/mdg2011.pdf).
• Таточенко В.К., Федоров А.М., Хайрулин Б.Е. (1992) Об использовании оральных антибактериальных средств в лечении острой пневмонии у детей. Педиатрия, 4–6: 38–42.
• Harbarth S., Holeckova K., Froidevaux C. et  al.; Geneva Sepsis Network (2001) Diagnostic value of procalcitonin, interleukin-6, and interleukin-8 in critically ill patients admitted with suspected sepsis. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 164(3): 396–402.

Ивета Щербак,
фото автора