Обзор современных клинических рекомендаций по лечению при стабильной стенокардии, основанных на принципах доказательной медицины: различные мнения и аргументы

Современные клинические рекомендации по профилактике и лечению хронической ишемической болезни сердца (ИБС) адресованы прежде всего специалистам-практикам с целью сориентировать их в огромном разнообразии локальных и часто весьма противоречивых мнений. Декларируемый принцип доказательности в медицине (evidence based medicine), призванный служить выбору оптимальных клинических решений, невозможен без предшествующего анализа фактов, что увеличивает ответственность экспертов за качество представленных рекомендаций. В связи с этим интересно сопоставить основные положения обновленных клинических руководств, предложенных рабочими группами научных обществ с весьма высокой научной репутацией: Европейского кардиологического общества (ESC) (Fox K. et al., 2006) и Американской кардиологической коллегии/Американской кардио­логической ассоциации (ACC/AHA) (Gibbons R.J. et al., 2002). Тем более что обновленные рекомендации Европейского кардиологического общества опубликованы совсем недавно (2006) и основаны на последних фактах доказательной медицины.

Оба документа провозглашают повышение выживаемости и улучшение качества жизни пациентов основными целями терапии хронической ИБС. Вместе с тем уменьшение выраженности и снижение частоты проявления симптомов заболевания остается одной из важнейших задач в лечении при стабильной стенокардии. Для практического врача крайне важно указание на то, что фармакотерапия при стабильной стенокардии является приемлемой альтернативой инвазивной стратегии лечения, которая часто рассматривается как единственный подход, позволяющий улучшить отдаленный прогноз при ИБС. Данные многих рандомизированных клинических испытаний, таких как MASS-II, позволяют считать, что снижение сердечно-сосудистого риска посредством адекватной медикаментозной терапии позволяет добиться такого же повышения вероятности выживания больных со ста-­
бильной ИБС, как и при инвазивных вмешательствах, даже в случаях документированных тяжелых стенозов уязвимых сегментов коронарных артерий (Hueb W. et al., 2004). Однако этот факт не отрицает утверждения о том, что каждый пациент с атеросклеротическим поражением коронарных артерий является вероятным кандидатом для проведения инвазивных мероприятий. Обе стратегии лечения должны рационально дополнять друг друга.

Обращает внимание тот факт, что рекомендации ACC/AHA (2002) не содержат четкого разграничения направлений фармакотерапии: стратегия, направленная на повышение выживаемости или на реверсию симптомов заболевания. Напротив, рекомендации кардиологов Европы детализируют это обстоятельство, уточняя уровень и класс доказательности для каждой из клинических рекомендаций. Так, к основным фармакологическим направлениям, способствующим улучшению прогноза при ИБС, относят назначение антиагрегантов (прежде всего ацетилсалициловой кислоты (АСК) в низкой дозе, а при ее непереносимости — клопидогрела), статинов всем пациентам с документированной ИБС или больным с высоким риском сердечно-сосудистых событий (более 2% в год), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) всем пациентам с ИБС с наличием обязательных показаний к их применению или пациентам со стенокардией, блокаторов β-адренорецепторов пациентам после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) и больным с сердечной недостаточностью, развившейся вследствие ИБС, а также фибратов пациентам с сопутствующим сахарным диабетом (СД)
II типа или больным с метаболическим синдромом и комбинированной гиполипидемической терапии (фибраты или никотиновая кислота в комбинации со статином) пациентам с высоким сердечно-сосудистым риском.

Для устранения или уменьшения выраженности симптомов стабильной ИБС приемлемыми способами являются применение нитратов короткого (для купирования приступов стенокардии и их ситуационной профилактики) или длительного действия, блокаторов β₁-адренорецепторов (а при плохой переносимости или недостаточной эффективности последних — назначение антагонистов ионов кальция (АК)), активаторов калиевых каналов (никорандил), ингибиторов f-каналов клеток синусного узла (ивабрадин) и метаболически активных средств (триметазидин, ранолазин).

Следует обратить внимание, что уровень и классы доказательности этих рекомендаций существенным образом различаются между собой (см. таблицу в конце статьи). Более того, часть предложенных способов лечения при стабильной стенокардии не соотносится с аналогичными подходами в рекомендациях ACC/AHA (2002). Это прежде всего относится к применению некоторых антиагрегантов, ингибиторов АПФ, антиангинальных средств, а также к детализации гиполипидемической терапии.

Таблица
Сопоставление клинических рекомендаций ACC/AHA (2002) и ESC (2006) по фармакотерапии стабильной стенокардии

Принятые классы и уровни доказательности для рейтинговой оценки полезности или эффективности методов леченияКласс I: Имеются объективные доказательства и/или достигнуто общее мнение экспертов относительно выгодности, полезности и эффективности метода лечения.Класс II: Имеются противоречивые данные исследований и/или различные мнения экспертов относительно полезности/эффективности метода лечения.Класс IIа: Данные исследований и мнения экспертов склоняются в сторону полезности и эффективности метода лечения.Класс IIb: Полезность и эффективность метода лечения в меньшей степени подтверждена данными исследований или мнениями экспертов.Класс III: Условия, при которых согласно имеющимся данным и общему мнению экспертов процедуры неполезны и неэффективны, а в отдель-
ных случаях вредны.Уровень доказательности А: данные основаны на результатах нескольких многоцентровых рандомизированных клинических исследований или метаанализов.Уровень доказательности В: данные основаны на результатах единственного рандомизированного клинического испытания или обширных нерандомизированных исследований.Уровень доказательности С: имеется единое мнение экспертов и/или результаты небольших испытаний, ретроспективных исследований или реестров.

Антиагреганты

Авторы обоих документов согласны с тем, что большинство пациентов со стабильной ИБС могут и должны получать длительную терапию АСК в низкой дозе (75–150 мг/сут). С учетом достаточно высокой клинической эффективности, приемлемого уровня безопасности и низкой стоимости АСК сохраняет свои позиции как антиагрегант первого выбора (Patrono C. et al., 2004a, b), тогда как клопидогрел может быть рекомендован только пациентам с доказанной непереносимостью АСК, а также кандидатам на проведение в ближайшем будущем реваскуляризационных вмешательств (Kapeta-
nakis E.I. et al., 2005). Ожидания, связанные с применением клопидогрела как альтернативы АСК в длительной вторичной профилактике сердечно-сосудистых событий, в настоящее время не оправдались. Клиническая результативность обоих лекарственных средств оказалась сопоставимой, а уровень безопасности более высоким у АСК. С дру-
гой стороны, продолжает оставаться нереализованной возможность применения клопидогрела у пациентов с непереносимостью АСК (Michelson A.D. et al., 2005). Однако в реальной клинической практике пока не существует приемлемого теста, позволяющего выявлять таких пациентов. В связи с этим потенциальные возможности клопидогрела только рассматриваются как перспективные, а их клиническое значение продолжает обсуждаться. Хотя уже к настоящему времени описаны случаи резистентности и к клопидогрелу (Wiviott S.D., Antman E.M., 2004; Nguyen T.A. et al., 2005). Беспокоившие кардиологов сведения о возможном негативном взаимодействии клопидогрела и статина у пациентов с острым коронарным синдромом признаны клинически незначимыми (Lim M.J. et al., 2005). Таким образом, реальной альтернативы АСК как рутинно назначаемому антиагреганту пациентам со стабильной ИБС пока нет.

Ингибиторы АПФ

Ингибиторы АПФ продемонстрировали способность повышать выживаемость пациентов с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями. Для больных со стабильной ИБС назначение ингибиторов АПФ оправдано в случае наличия так называемых обязательных показаний. К последним относят сахарный диабет (СД) с микроальбуминурией, хронические заболевания почек, ИМ, сердечную недостаточность. Артериальную гипертензию (АГ) не рассматривают как обязательное показание для назначения лекарственных средств этого класса, поскольку в последнее время установлено, что ингибиторы АПФ не обладают реальными преимуществами перед другими антигипертензивными препаратами по способности улучшать клинические исходы при отсутствии обязательных показаний (Psaty B.M.et al., 2003). Наряду с этим в рандомизированных клинических исследованиях HOPE, EUROPA и частично в PEACE продемонстрирована возможность применения ингибиторов АПФ для вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий (Yusuf S. et al., 2000; Fox K.M. et al., 2003). Однако все эти проекты носили прикладной характер, а позитивное влияние ингибиторов АПФ рамиприла (HOPE/micro-HOPE) и периндоприла (EUROPA) можно объяснить снижением уровня артериального давления (АД) (на 3/2 мм рт. ст. и 5/2 мм рт. ст. соответственно). Последнее обстоятельство явилось вполне достаточным условием для реализации ожидаемого позитивного влияния препаратов на выживаемость. Аналогичные данные получены и в рандомизированном клиническом исследовании CAMELOT при использовании ингибитора АПФ эналаприла (Nissen S.E. et al., 2004). В этой связи многие эксперты сомневаются, что ингибиторы АПФ способны оказывать дополнительное благоприятное влияние (не обусловленное непосредственно антигипертензивным эффектом) на прогноз у пациентов с ИБС (Staessen J., Birkenhager W.H., 2005). Не случайно для этого класса веществ получен уровень доказательности В, класс IIа. При этом не следует забывать и о том, что с формальной точки зрения рекомендации ACC/AHA (2002) и ESC (2006) настаивают на назначении ингибиторов АПФ только больным с документированной ИБС. Под этим понимают прежде всего положительные результаты количественной коронарографии, сцинтиграфии или позитронной эмиссионной томографии, а также наличие указаний о предшествующем проведении процедур реваскуляризации (аорто-коронарное шунтирование (АКШ), чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика (ЧТКА) или стентирование), перенесенном ИМ (преимущественно с наличием патологического зубца Q на электрокардиограмме (ЭКГ) или повышением уровня тропонинов в крови). Таким образом, когорта больных со стабильной ИБС, у которых польза превышает риск при назначении ингибиторов АПФ, не является всей популяцией больных с ИБС. Необходимо также отметить, что эксперты ACC/AHA (2002) значительно сузили популяцию кандидатов к возможному применению ингибиторов АПФ среди больных с ИБС до лиц с дисфункцией левого желудочка, хроническим заболеванием почек или СД. Возможно предположить, что появление новых аргументов о влиянии ингибиторов АПФ на выживаемость пациентов со стабильной стенокардией привело бы к изменению взглядов экспертов на этот вопрос. Во всяком случае преж­девременно делать какие-либо далеко идущие выводы о преимущественном выборе того или иного ингибитора АПФ, оказывающего оптимальный эффект в отношении сердечно-сосудистого риска у пациентов со стабильной ИБС, несмотря на наличие четырех завершенных рандомизированных клинических испытаний. Таким образом накопленных в настоящее время сведений явно недостаточно для формирования аргументированного мнения о месте и роли ингибиторов АПФ в стратегии вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий у пациентов с ИБС, несмотря на наличие результатов ограниченного количества рандомизированных клинических испытаний и клинических рекомендаций.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II

Роль антагонистов рецепторов ангиотензина II во вторичной профилактике сердечно-сосудистых событий у больных со стабильной ИБС изучена недостаточно. Позитивное влияние препаратов этого класса, как и ингибиторов АПФ, отмечено у пациентов с ИБС в сочетании с сердечной недостаточностью, СД, ИМ и хроническими заболеваниями почек. Возможно, результаты крупномасштабного проекта PREVENTION, а также выполняемого в его рамках рандомизированного клинического подисследования ONTARGET/TRANSCEND позволят более корректно судить о возможностях антагонистов рецепторов ангиотензина II в лечении пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых событий.

Гиполипидемическая терапия

Рекомендации ACC/AHA (2002) исходят из того, что наибольшее терапевтическое преимущество для пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском в плане улучшения прогноза обеспечивается при достижении целевых уровней липидов (холестерин (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) менее 2,6 ммоль/л, ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) более 1,1 ммоль/л) (Rosenson R.S., Tangney C.C., 1998). Гиполипидемические лекарственные средства (в том числе статины) должны быть назначены пациенту с высокой степенью сердечно-сосудистого риска даже при умеренном повышении уровня ХС ЛПНП в крови. При этом собственно выбор гиполипидемического средства существенной роли не играет (LaRosa J.C. et al., 1990; Gould A.L. et al., 1998). Напротив, современные европейские рекомендации по профилактике рассматривают в качестве целевых уровни общего ХС менее 4,5 ммоль/л и ХС ЛПНП менее 2,5 ммоль/л для всех пациентов с кардиоваскулярным риском в течение 10 лет более 5%. Учитывая тот факт, что статины являются одними из наиболее эффективных лекарственных гиполипидемических средств, позволяющих контролировать уровень общего ХС, ХС ЛПНП и ХС ЛПВП в плазме крови, именно они рассматриваются в качестве базиса агрессивной гиполипидемической терапии (Baigent C. et al., 2005). Другие гиполипидемические лекарственные средства (фибраты, препараты никотиновой кислоты, секвестранты желчных кислот) могут быть добавлены к статинам для достижения более полного контроля тяжелой гипердислипидемии при надлежащем уровне безопасности (Farnier M., 2003). Необходимо обратить внимание на возможность применения фибратов и их комбинации с препаратами никотиновой кислоты и статинами у пациентов с метаболическим синдромом Х или СД с низким уровнем ХС ЛПВП, высоким уровнем триглицеридов (ТГ) и высоким ежегодным риском сердечно-сосудистых осложнений.

Блокаторы β-адренорецепторов

Блокаторы β-адренорецепторов без внутренней симпатомиметической активности традиционно рассматривают как основную составляющую антиангинальной терапии, способствующей не только улучшению исходов ИБС, но и устранению симптомов заболевания. Этот класс веществ хорошо изучен, широко и длительно применяется и не требует специальных комментариев. Тем не менее следует обратить внимание на то, что именно блокаторы β-адренорецепторов являются препаратами выбора при начальном лечении ИБС. Большинство эффективных комбинаций, нашедших свое применение в лечении стенокардии, включают препараты этого класса.

Антагонисты ионов кальция

АК как минимум столь же эффективны, как и блокаторы β-адренорецепторов, по способности устранять симптомы стенокардии напряжения и повышать переносимость физической нагрузки, но уступают последним по способности повышать выживаемость пациентов со стабильной ИБС (Fox K.M. et al., 1996; Heidenreich P.A. et al., 1999). Вместе с тем руководство ACC/AHA (2002) рекомендует применять недигидропиридиновые АК как альтернативу блокаторам β-адренорецепторов в начальной терапии ИБС, тогда как эксперты ESC (2006) такую возможность не предусматривают. Вместе с тем аддитивный эффект дигидропиридиновых АК и блокаторов β-адренорецепторов в отношении различных вторичных конечных точек (индукция ишемии при проведении нагрузочных проб, переносимость физической нагрузки, потребность в сублингвальных формах нитроглицерина и т.п.) хорошо известен. Кроме того, дигидропиридиновые АК рекомендованы для контроля сохраняющейся ишемии миокарда у пациентов с сердечной недостаточностью. В целом рекомендации ESC (2006) не рассматривают АК в качестве препаратов первого ряда в симптоматической терапии стабильной ИБС и оставляют выбор второго препарата, добавляемого к терапии блокатором β-адренорецепторов, на субъективное мнение врача.

Нитраты, I_f-ингибиторы и активаторы калиевых каналов

Нитраты короткого действия сохранили свои позиции как препараты неотложной помощи. В соответствии с рекомендациями ACC/AHA (2002) и ESC (2006) нитраты пролонгированного действия могут быть добавлены к блокаторам β-адренорецепторов или АК при неэффективности последних, а также при персистенции ишемических изменений на ЭКГ. При этом необходимо отметить, что в рекомендациях ESC (2006) пациенты с непереносимостью блокаторов β-адренорецепторов (или их комбинации с пролонгированными нитратами/АК) являются кандидатами для назначения I_f-ингибиторов (ивабрадин) или активаторов калиевых каналов (никорандил). Однако уровень и класс доказательности такой рекомендации для контроля симп­томов заболевания составляет В и II A соответст-
венно, а возможность улучшения клинических исходов при подобном подходе пока не доказана (Markham A. et al., 2000; Tardif J.C. et al., 2005). Рекомендации ACC/AHA (2002) не содержат сведений о тактике назначения I_f-ингибиторов и активаторов калиевых каналов. Таким образом, применение вышеперечисленных классов лекарственных средств в настоящее время больше основывается на данных об их позитивном влиянии в отношении вторичных конечных точек (снижение частоты сердечных сокращений, повышение переносимости физических нагрузок, уменьшение применения короткодействующих нитратов). Вероятно, требуются дальнейшие исследования, которые позволят более точно определить место I_f-ингибиторов и активаторов калиевых каналов в лечении пациентов со стабильной ИБС.

Метаболические средства

Рекомендации ACC/AHA (2002) не содержат указаний, предписывающих рутинное назначение метаболических средств (триметазидина, ранолазина и L-карнитина) для лечения пациентов со стабильной стенокардией. Эксперты ESC (2006) предусматривают возможность применения триметазидина и ранолазина у пациентов с плохой переносимостью или недостаточной эффективностью традиционных антиангинальных лекарственных средств. Однако положительное влияние такой терапии на ближайший и отдаленный прогноз не доказано (Marzilli M., Klein W.W., 2003; Antzelevitch C. et al., 2004). Таким образом, совершенно очевидно, что рекомендации ESC (2006) отличает большая агрессивность подхода к медикаментозному лечению стабильной ИБС. Это должно повысить не только эффективность лечебной стратегии, но и, по-видимому, ответственность врача за результаты фармакотерапии. В какой-то мере новые рекомендации должны способствовать большей индивидуализации подхода к выбору лечебной тактики у пациента с ИБС, что, несомненно, очень важно в клинической практике.

ЛИТЕРАТУРА

• Antzelevitch C., Belardinelli L., Zygmunt A.C. et al. (2004) Electrophysiological effects of ranolazine, a novel antianginal agent with antiarrhythmic properties. Circulation, 110(8): 904–910.
• Baigent C., Keech A., Kearney P.M. et al. (2005) Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet, 366(9493): 1267–1278.
• Farnier M. (2003) Combination therapy with an HMG-CoA reductase inhibitor and a fibric acid derivative: a critical review of potential benefits and drawbacks. Am. J. Cardiovasc. Drugs,
  3(3): 169–178.
• Fox K., Garcia M.A., Ardissino D. et al.; Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology; ESC Committee for Practice Guidelines (2006) Guidelines on the management of stable angina pectoris: full text: The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology [Прим. ред.: с полным текстом руководства можно ознакомиться на сайте Европейского кардиологического общества по адресу http://www.escardio.org; расширенное резюме — см. http://eurheartj.oxfordjournals.org/cgi/content/full/27/11/1341].
• Fox K.M., Mulcahy D., Findlay I. et al. (1996) The Total Ischaemic Burden European Trial (TIBET). Effects of atenolol, nifedipine SR and their combination on the exercise test and the total ischaemic burden in 608 patients with stable angina. The TIBET Study Group. Eur. Heart J., 17(1): 96–103.
• Fox K.M.; EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators (2003) Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet, 362(9386): 782–788.
• Gibbons R.J., Abrams J., Chatterjee K. et al. (2002) ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with chronic stable angina: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Update the 1999 Guidelines for the Management of Patients with Chronic Stable Angina) [Прим. ред.: с полным текстом руководства можно ознакомиться на сайте Американской кардиологической ассоциации по адресу http://www.americanheart.org/downloadable/heart/1044991838085StableAnginaNewFigs.pdf; см. также http://www.acc.org/qualityandscience/clinical/guidelines/stable/stable_clean.pdf].
• Gould A.L., Rossouw J.E., Santanello N.C. et al. (1998) Cholesterol reduction yields clinical benefit: impact of statin trials. Circulation, 97(10): 946–952.
• Heidenreich P.A., McDonald K.M., Hastie T. et al. (1999) Meta-analysis of trials comparing beta-blockers, calcium antagonists, and nitrates for stable angina. JAMA, 281(20): 1927–1936.
• Hueb W., Soares P.R., Gersh B.J. et al. (2004) The medicine, angioplasty, or surgery study (MASS-II): a randomized, controlled clinical trial of three therapeutic strategies for multivessel coronary artery disease: 1 year results. J. Am. Coll. Cardiol.,
  43(10): 1743–1751.
• Kapetanakis E.I., Medlam D.A., Boyce S.W. et al. (2005) Clopidogrel administration prior to coronary artery bypass grafting surgery: the cardiologist’s panacea or the surgeon’s headache? Eur. Heart J., 26(6): 576–583.
• LaRosa J.C., Hunninghake D., Bush D. et al. (1990) The cholesterol facts: a summary of the evidence relating dietary fats, serum cholesterol, and coronary heart disease. A joint statement by the American Heart Association and the National Heart, Lung, and Blood Institute. The Task Force on Cholesterol Issues, American Heart Association. Circulation, 81(5): 1721–1733.
• Lim M.J., Spencer F.A., Gore J.M. et al. (2005) Impact of combined pharmacologic treatment with clopidogrel and a statin on outcomes of patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: perspectives from a large multinational registry. Eur. Heart J., 26(11): 1063–1069.
• Markham A., Plosker G.L., Goa K.L. (2000) Nicorandil. An updated review of its use in ischaemic heart disease with emphasis on its cardioprotective effects. Drugs, 60(4): 955–974.
• Marzilli M., Klein W.W. (2003) Efficacy and tolerability of trimetazidine in stable angina: a meta-analysis of randomized, double-blind, controlled trials. Coron. Artery Dis., 14(2): 171–179.
• Michelson A.D., Cattaneo M., Eikelboom J.W. et al.; Platelet Physiology Subcommittee of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis; Working Group on Aspirin Resistance (2005) Aspirin resistance: position paper of the Working Group on Aspirin Resistance. J. Thromb. Haemost, 3(6): 1309–1311.
• Nguyen T.A., Diodati J.G., Pharand C. (2005) Resistance to clopidogrel: a review of the evidence. J. Am. Coll. Cardiol.,
  45(8): 1157–1164.
• Nissen S.E., Tuzcu E.M., Libby P. et al.; CAMELOT Investigators (2004) Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA, 292(18): 2217–2225.
• Patrono C., Bachmann F., Baigent C. et al.; European Society of Cardiology (2004a) Expert consensus document on the use of antiplatelet agents. The task force on the use of antiplatelet agents in patients with atherosclerotic cardiovascular disease of the European society of cardiology. Eur. Heart J., 25(2): 166–181.
• Patrono C., Coller B., Fitzgerald G.A. et al. (2004b) Platelet-active drugs: the relationships among dose, effectiveness, and side effects: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest, 126(3 Suppl.): 234S–264S.
• Psaty B.M., Lumley T., Furberg C.D. et al. (2003) Health outcomes associated with various antihypertensive therapies used as first-line agents: a network meta-analysis. JAMA, 289(19): 2534–2544.
• Rosenson R.S., Tangney C.C. (1998) Antiatherothrombotic properties of statins: implications for cardiovascular event reduction. JAMA, 279(20): 1643–1650.
• Staessen J., Birkenhager W.H. (2005) Evidence that new antihypertensives are superior to older drugs. Lancet, 366(9489): 869–871.
• Tardif J.C., Ford I., Tendera M. et al.; INITIATIVE Investigators (2005) Efficacy of ivabradine, a new selective If inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina. Eur. Heart J., 26(23): 2529–2536.
• Wiviott S.D., Antman E.M. (2004) Clopidogrel resistance: a new chapter in a fast-moving story. Circulation, 109(25): 3064–3067.
• Yusuf S., Sleight P., Pogue J. et al. (2000) Effects of an angio­tensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N. Engl. J. Med., 342(3): 145–153.

Адрес для переписки:
Березин Александр Евгеньевич
69121, Запорожье, а/я 6323
Запорожский государственный медицинский университет, кафедра госпитальной терапии № 1