Анализ реальной практики антибактериальной химиотерапии обострения хронической обструктивной болезни легких в стационаре

Введение

Фармакотерапия обострения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) остается одной из дискуссионных проблем пульмонологии. В клинической практике ряд научных рекомендаций, призванных способствовать оптимальному лечению ХОБЛ в соответствии с международными рекомендациями (Rabe K.F. et al., 2007), часто остаются нереализованными. Прежде всего, это касается диагностики стадии ХОБЛ, которая базируется только на динамике объема форсированного выдоха за 1 с, которая мало удовлетворяет с точки зрения гетерогенности ХОБЛ и выделения разных фенотипов болезни (Rabe K.F., Wedzicha J.A., 2011). К тому же, не всегда исследование функции внешнего дыхания доступно в региональных медицинских учреждениях.

Более того, различия бактериального или небактериального характера обострения и степень его тяжести (согласно критериям Anthonisen) также нередко игнорируют при формулировке диагноза, что сопровождается отсутствием или неадекватным назначением антибиотиков. Ограничение базисной терапии только применением М-холинолитиков, агонистов β₂-адрено­рецепторов или глюкокортикостероидов еще более осложняет возможности оценки эффективности фармакотерапии (Jenkins C.R. et al., 2009). Результаты этих фармакологических вмешательств мало влияют на про­дление жизни пациентов и регресс нарушенной функции легких (van Noord J.A. et al., 2006; Keene O.N. et al., 2009). Информация о постоянном персистировании микробной флоры в трахеобронхиальном дереве выдвигает новую задачу — устранить этот патогенетический фактор, однако путей ее решения на уровне доказательной базы на сегодняшний день недостаточно (Wilson R. et al., 2006; Sethi S. et al., 2010). Также остается неясным длительное влияние ингаляционных глюкокортикостероидов на сохранение этой персистенции или ее уменьшение.

В соответствии с рекомендациями, основными критериями выбора антибактериальных препаратов для эмпирической терапии инфекционных заболеваний являются:

• активность препарата в отношении наиболее частых возбудителей (для ХОБЛ такими возбудителями являются Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis);
• способность хорошо проникать в бронхиальный секрет и создавать высокую концентрацию в очагах воспаления;
• хорошая переносимость и удобство применения;
• минимальная индукция резистентности (Козлов С.Н. и соавт., 2000).

В этой ситуации необходимо учитывать неизбежные опасения относительно развития глобальной резистентности микрофлоры, чему посвящены Европейские рекомендации антибиотикотерапии и ежегодные встречи экспертов (с 18 ноября 2008 г.) под знаком уменьшения этих последствий. Следовательно, вопросы антибиотикотерапии обострения ХОБЛ требуют уточнения, что может обосновывать интерес к этой проблеме. Тем более, что в Украине совершенно недостаточно современной фармакоэпидемиологической информации о реальном применении противовоспалительной терапии при обострении ХОБЛ и ее соответствии рекомендованным стандартам.

Цель исследования — оценка применения антибиотикотерапии в стационарах при обострении ХОБЛ и ее адекватность степени тяжести заболевания.

Объект и методы исследования

С учетом необходимости оценки выбора антибиотиков при терапии ХОБЛ проведен ретроспективный фармакотерапевтический анализ лечения пациентов с обострением болезни в стационарах города Винницы по архивным данным историй болезни за период с января по сентябрь 2011 г. Изученные данные перенесены в разработанный протокол, позволяющий оценить состояние пациентов и рациональность терапии.

В анализ включены данные 70 пациентов (женщин — 33,3%, мужчин — 66,7%) в возрасте 28–65 лет (средний возраст — 51,53±3,1 года) с бактериальным обострением ХОБЛ. Средняя длительность госпитализации составила 12,32±1,1 дня. Диагноз ХОБЛ I стадии установлен у 9, II стадии — у 36, III стадии — у 23 и IV стадии — у 2 больных.

При оценке результатов лечения по данным архивного материала «встречаются определенные трудности» (Козлов С.Н. и соавт., 2000), связанные с отсутствием исчерпывающей информации в историях болезни. Так, назначения стартовых препаратов до госпитализации выявить не удалось, поскольку эта информация (преимущественно в амбулаторных картах) не переносится в истории болезни. Также не указываются причины замены одного препарата на другой, особенно при кратковременном применении. Данные протоколов применения антибиотиков рассчитывали с помощью компьютерной базы данных Excel с учетом соотношения частоты назначений препаратов.

Результаты и их обсуждение

Установлено, что 8 (11,43%) пациентов с диагнозом ХОБЛ в стадии бактериального обострения (из них 3 — II стадии и 5 — III стадии) антибактериальную терапию не получали. Для лечения остальных 62 больных сделано 93 назначения антибиотиков (по 1,5 на 1 пациента).

Антибиотики показаны при обострении ХОБЛ как для подавления настоящего инфекционного обострения, так и для профилактики последующего обострения и обес­печения длительного безрецидивного периода. Такая протекторная тактика способствует повышению качества жизни, снижению риска летального исхода с учетом положения о том, что каждое обострение уменьшает адаптационные резервы легких и приводит к необратимому прогрессированию болезни (Авдеев С.Н., 2010).

Анализ частоты назначения разных фармакологических групп антибиотиков (среди 93) свидетельствует, что они охватывали следующие группы: макролиды, фторхинолоны (ФХ) и цефалоспорины (ЦФ) (рис. 1). Аминопенициллины, стоящие первыми в ряду рекомендованных антибиотиков выбора, не были назначены ни разу. Наиболее часто среди этих групп применяли респираторные ФХ (30,11%), им уступают по частоте ЦФ IV поколения (20,43%), макролиды (19,35%), ЦФ III поколения (16,13%), ЦФ II поколения (12,90%) и нереспираторные ФХ (1,08%). Очевидно, что среди использованных антибиотиков преобладают препараты резерва, что вряд ли оправдано при химиотерапии ХОБЛ II–III стадии.

Рис. 1

Частота назначения разных групп антибиотиков при обострении ХОБЛ

Детальный анализ распределения препаратов среди ЦФ (рис. 2) позволяет отметить, что >⅔ назначений составляют цефепим (41,30%) и цефуроксим (26,09%). Другие распределяются со значительно меньшей частотой (цефтриаксон — 19,57%, цефотаксим — 8,70%, цефтазидим и цефоперазон — по 2,17%). Спектр антимикробного действия данных лекарственных средств направлен преимущественно на грамотрицательных возбудителей, что не соответствует спектру микробной флоры ХОБЛ — пневмококк, гемо­фильная палочка, моракселла. В то же время не учитываются фармакокинетические параметры ЦФ: так, цефоперазон высоко концентрируется в желчных путях, а степень его проникновения в легкие значительно ниже.

Рис. 2

Частота назначения ЦФ при обострении ХОБЛ

Среди ФХ при ХОБЛ преобладали левофлоксацин (72,41%) и гатифлоксацин (24,14%) (рис. 3). Применение ципрофлоксацина (3,45%) может быть малоэффективным из-за низкой активности к пневмококку и моракселле.

Рис. 3

Частота назначения ФХ при обострении ХОБЛ

Макролиды рекомендованы как стартовые препараты в комбинированной терапии благодаря их способности накапливаться и длительно сохранять эффективные концентрации в ткани легких, направленности спектра действия на атипичную и грамположительную флору, выраженному иммуномодулирующему эффекту, особенно присущему кларитромицину. Тем не менее, кларитромицин назначали редко (11,11%), предпочтения отдавались применению азитромицина (61,11%) и спирамицина (27,78%) (рис. 4).

Рис. 4

Частота назначения макролидов при обострении ХОБЛ

Распределение назначений антибиотиков в зависимости от стадии болезни также позволяет отметить ряд нежелательных вариантов выбора. Начальные стадии болезни с коротким анамнезом обычно не требуют применения антибиотиков резерва или широкого спектра действия, необходимость в них возрастает по мере ухудшения степени тяжести процесса, когда реализуется деэскалационный вариант выбора. Так, с учетом короткого анамнеза при ХОБЛ I стадии назначение ЦФ IV поколения в 33,33% случаев совершенно не оправдано, в то время как макролиды и ФХ III поколения назначали по 25,00%, а ЦФ III поколения — в 16,67% случаев.

Больные ХОБЛ II стадии получали макролиды в 20,83%, ФХ II поколения — в 2,09%, ФХ III поколения — в 29,17%, ЦФ II поколения — в 14,58%, ЦФ III поколения — в 14,58%, ЦФ IV поколения — в 18,75% случаев. Таким образом, почти половину (47,91%) назначений составили ЦФ.

Больные ХОБЛ III стадии принимали макролиды — в 17,24%, ФХ III поколения — в 31,04% случаях. Частота применения ЦФ нарастала от ЦФ II поколения — в 13,79% и ЦФ III поколения — в 17,24% до ЦФ IV поколения — в 20,69% случаев.

Пациенты с диагнозом ХОБЛ IV стадии получали ФХ III поколения — в 50,0%, ЦФ II поколения — в 25,0% и ЦФ III поколения — в 25,0% случаев.

Анализ путей введения антибиотиков показал существенное отступление тактики врачей от национальных рекомендаций. Согласно приказу Министерства здравоохранения Украины от 19.03.2007 г. № 128 «Об утверждении клинических протоколов оказания медицинской помощи по специальности «Пульмонология», парентеральная антибиотикотерапия рекомендована при ХОБЛ IV стадии (Міністерство охорони здоров’я України, 2007). Данной категории соответствовали только 2 пациента из 70 включенных в анализ. На практике же антибиотики назначали парентерально в 66,23% случаев (41,56% — внутривенно, 24,67% — внутримышечно), перорально — в 33,77% случаев.

Очевидно, что антибиотикотерапия при обострении ХОБЛ в стационаре характеризуется нерациональным назначением препаратов широкого спектра действия, нередко антибиотиков резерва, что вряд ли оправдано течением обострения в пределах средней степени тяжести и может приводить к росту антибиотикорезистентности и повышению стоимости терапии.

Выводы

1. Тактика выбора антибиотиков при обострении ХОБЛ преимущественно соответствует рекомендациям эмпирической терапии, однако имеет место необос­нованный вероятностный выбор по усмотрению врача.

2. Назначения антибиотиков нередко включают препараты, не соответствующие по спектру антимикробного действия наиболее частым возбудителям при обострении ХОБЛ, что может вызывать дисбиоз и рост резистентности микрофлоры.

3. Частое применение парентеральных форм антибиотиков необосновано, поскольку на современном фармацевтическом рынке есть достойный выбор пер­оральных форм антибактериальных препаратов, обладающих высокой био­доступностью и, соответственно, эффективностью.

Список использованной литературы

• Авдеев С.Н. (2010) Антибактериальная терапия при обострении хронической обструктивной болезни легких. Пульмонология, 2: 96–106.
• Козлов С.Н., Рачина С.А., Домникова Н.П. и др. (2000) Фармакоэпидемиологический анализ лечения внебольничной пневмонии в амбулаторных условиях. Клин. микробиология и антимикробная терапия, 2(3): 74–81.
• Міністерство охорони здоров’я України (2007) Наказ МОЗ України від 19.03.2007 р. № 128 «Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю «Пульмонологія» (http://www.moz.gov.ua/ua/portal/dn_20070319_128.html).
• Jenkins C.R., Jones P.W., Calverley P.M. et al. (2009) Efficacy of salmeterol/fluticasone propionate by GOLD stage of chronic obstructive pulmonary disease: analysis from the randomised, placebo-controlled TORCH study. Respir. Res., 10: 59.
• Keene O.N., Vestbo J., Anderson J.A. et al. (2009) Methods for therapeutic trials in COPD: lessons from the TORCH trial. Eur. Respir. J., 34(5): 1018–1023.
• Rabe K.F., Hurd S., Anzueto A. et al.; Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (2007) Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 176(6): 532–555.
• Rabe K.F., Wedzicha J.A. (2011) Controversies in treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Lancet, 378(9795): 1038–1047.
• Sethi S., Jones P.W., Theron M.S. et al.; PULSE Study group (2010) Pulsed moxifloxacin for the prevention of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial. Respir. Res., 11: 10.
• van Noord J.A., Aumann J.L., Janssens E. et al. (2006) Effects of tiotropium with and without formoterol on airflow obstruction and resting hyperinflation in patients with COPD. Chest, 129(3): 509–517.
• Wilson R., Jones P., Schaberg T.; MOSAIC Study Group (2006) Antibiotic treatment and factors influencing short and long term outcomes of acute exacerbations of chronic bronchitis. Thorax, 61(4): 337–342.