Показатели свертывающей системы крови и противотромботические механизмы у больных эссенциальной артериальной гипертензией

Введение

Артериальные тромбы — основная проблема современной кардиологии. Процессы тромбообразования связаны с повреждением сосудистой стенки, свойствами самой крови (чаще всего нарушениями противотромботических систем), тромбоцитарным звеном гемокоагуляции (Бокарев И.Н. и соавт., 2009).

Роль противосвертывающей системы состоит в контроле и ограничении процессов гемокоагуляции. Она включает в себя систему плазминогена, его активаторов и ингибиторов, антиплазминов и систему первичных антикоагулянтов, в частности протеина С.

У больных эссенциальной артериальной гипертензией (АГ) вероятность гиперкоагуляции достаточно высока. Это обусловлено часто наблюдаемым у этой категории больных ожирением, атерогенной дислипидемией с преобладанием триглицеридов (ТГ) и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), а также изменениями углеводного обмена: инсулинорезистентностью, гиперинсулинемией. Данные нарушения, как известно, сопровождаются дисфункцией эндотелия, повышенной выработкой фактора Виллебранда, нарушением фибринолиза, усиленной продукцией ингибитора тканевого активатора плазминогена (Lundman P. et al., 1997; Bell D.M. et al., 1998) и повышают риск развития сосудистых осложнений. В связи с этим представляет интерес изучение показателей свертывающей и противосвертывающей систем крови у больных эссенциальной АГ.

Цель нашего исследования — изучение показателей гемокоагуляции — уровня фибриногена, активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), протромбинового времени (ПВ), фактора Виллебранда (vWF), растворимого фибрина (РФ), агрегационной способности тромбоцитов (АТ), и противотромботических механизмов — протеина С, содержания тканевого активатора плазминогена (t-PA) и его ингибитора (РАI-1) у больных эссенциальной АГ.

Объект и методы исследования

В исследование были включены 30 больных эссенциальной АГ 1-й и 2-й степени согласно критериям Всемирной организации здравоохранения и Международного общества по артериальной гипертензии (World Health Organization — International Society of Hypertension (1999), в том числе 18 женщин и 12 мужчин в возрасте от 32 до 69 лет ( в среднем — 53,6±6,8 года).

У 3 (10%) больных на момент включения в исследование отмечалась стабильная стенокардия I–II функционального класса (ФК), у 2 (6,7%) —ишемический инсульт. Дислипидемия наблюдалась у 26 (86,7%) пациентов, курили 11 (36,7%) больных. Сахарный диабет 2-го типа был в анамнезе у 5 (16,7%) больных. Средний индекс массы тела (ИМТ) составил 28,4±1,9 кг/м2. Пациенты с сахарным диабетом были обследованы в состоянии хорошей и удовлетворительной клинико-метаболической компенсации заболевания. Группу контроля составили 12 здоровых.

АЧТВ, ПВ и уровень плазменного фибриногена (Ф) определяли с помощью наборов реактивов фирмы «Human» (Германия).

Агрегацию тромбоцитов исследовали по методу G. Born на агрегометре «Thromlite» (Россия) с использованием в качестве индукторов динатриевой соли АДФ в конечной концентрации 2,0·10–6 М (фирма «Sigma»), ристоцетина в конечной концентрации 0,8 мг/мл (НПО «РЕНАМ», Россия).

Количественное определение РФ в плазме крови проводили с помощью иммуноферментного метода, разработанного в Институте биохимии им. А.В. Палладина НАН Украины (Lugovskoy E.V. et al., 2009).

Показатели активности фактора Виллебранда, уровень естественного антикоагулянта протеина С, а также показатели фибринолитической системы — уровень антигена t-РА и содержание РАI-1 определяли иммуноферментным методом ELISA c использованием наборов реактивов фирмы «Technoclone» (Австрия). Показатель активности t-РА определяли с использованием хромогенных субстратов той же фирмы.

Содержание общего ХС, ТГ определяли ферментным методом с помощью наборов фирмы «Human» (Германия) на биохимическом полианализаторе «Human», уровень ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) — тем же методом после осаждения из сыворотки крови апо-В-содержащих липопротеинов раствором 1,1 мМ фосфовольфрамата натрия с 45 мМ MgCl₂. Уровень ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) рассчитывали по формуле Фридвальда (Friedwald W.T. et al., 1972).

Всех больных распределили на две группы по величине суммарного кардиоваскулярного риска, рассчитанного согласно Европейским рекомендациям по профилактике сердечно- сосудистых заболеваний (Graham I. et al., 2007): 1-я группа — пациенты с риском <5% (11 человек), 2-я группа — пациенты с риском ≥5% (19 человек).

Статистические данные представлены в виде средних арифметических значений и стандартного отклонения (Mean±SD). Достоверность различий оценивали по критерию t Стьюдента. Уровень значимости р<0,05 считали достоверным.

Результаты и их обсуждение

Клинико-демографические данные и исходные биохимические показатели обследуемых больных представлены в табл. 1.

Таблица 1. Клиническая характеристика больных

САД — систолическое артериальное давление, ДАД — диастолическое артериальное давление.

Результаты проведенных исследований представлены в табл. 2.

Таблица 2. Показатели гемокоагуляции и фибринолиза у больных эссенциальной АГ в зависимости от величины суммарного риска

*р<0,05 при сравнении показателя с контролем.

Анализ полученных данных выявил достоверное повышение уровней фибриногена и растворимого фибрина у больных с низким (<5%) — 1-я группа и высоким (≥5%) — 2-я группа — кардиоваскулярным риском по сравнению с контролем (р<0,05). Повышение величин фактора Виллебранда, усиление агрегационной активности тромбоцитов и укорочение АЧТВ отмечено лишь у больных с риском ≥5% (р<0,05). Изучение показателей фибринолиза показало, что у больных с высоким риском существенно повышалось содержание ингибитора РАI-1 по сравнению с контролем (р<0,05). Показатели антигена и активности t-PA были одинаково высокими в обеих группах обследуемых пациентов (все р<0,05). В группе больных с риском ≥5% также отмечено достоверное усиление антикоагулянтной активности протеина С (р<0,05). Следует подчеркнуть, что у 4 больных с риском ≥5% значения показателя РАI-1 были близкие к нулю. У всех этих больных выявлены процессы тромбообразования (тромб ушка левого предсердия, тромбоэмболия мелких ветвей легочной артерии, острое нарушение мозгового кровообращения). У отдельных пациентов, преимущественно с сахарным диабетом, отмечалось существенное снижение активности протеина С. Известно, что конечное действие системы протеина С направлено на индуцирование фибринолиза. Сниженный уровень данного протеина является фактором повышенного риска возникновения тромбозов (Pabinger I. et al., 1994).

Таким образом, по результатам наших исследований выявили нарушения в системе гемокоагуляции и фибринолиза в виде повышения уровней фибриногена и растворимого фибрина, нарушения агрегационной способности тромбоцитов, увеличения антигена и активности тканевого активатора плазминогена, протеина С и содержания ингибитора тканевого активатора плазминогена, в отдельных случаях — угнетение уровня РАI-1 и снижение активности протеина С, а также дисфункцию эндотелия вследствие повышения уровня фактора Виллебранда, что свидетельствует о нарушении гемокоагуляционных свойств крови у больных эссенциальной АГ.

Большое значение в прогнозе развития заболевания имеют показатели растворимого фибрина и фактора Виллебранда. Показатель РФ выше нормы свидетельствует о появлении в крови тромбина, который расщепляет фибриноген и полимеризует фибрин-мономеры для образования фибринового сгустка. Высокие значения фактора Виллебранда являются показателем усиленной внутрисосудистой агрегации тромбоцитов, так как данный белок синтезируется эндотелием в ответ на его повреждение или активацию тромбином и инициирует начало тромбообразования (Blann A., 1993; Lugovskoy E.V. et al., 2009). Выявленные высокие показатели РФ и vWF свидетельствуют о высоком тромбогенном потенциале крови.

Отмеченное в нашей работе резкое снижение уровня РАI-1 у 4 больных высокого риска вплоть до нуля связано, скорее всего, с вторичной активацией системы фибринолиза при формировании тромбов и повышенным потреблением РАI-1, что согласуется с исследованиями V. Roldan и соавторов (Roldan V. et al., 1998).

Тканевый активатор плазминогена (t-PA) и протеин С — важные компоненты противосвертывающей системы крови, компенсаторно активизирующиеся на протромбогенную ситуацию в организме. Однако высокий уровень PAI-1 снижает активность фибринолитической системы за счет образования неактивного комплекса t-PA — РАI-1. Известно, что в кровотоке 95% циркулирующего t-PA связывается с ингибитором РАI-1 и находится в неактивной форме. Повышение антигена t-PA, наряду с высоким уровнем PAI-1, принято считать коагуляционными факторами риска клинического проявления атеросклероза (Ridker P.M. et al., 1993; Wieczorek I. et al., 1994).

Выводы

Итак, выявленные в нашем исследовании нарушения в системе гемокоагуляции и фибринолиза, дисфункцию эндотелия у больных эссенциальной АГ можно считать дополнительными факторами риска кардиоваскулярных осложнений. Диагностика и коррекция этих изменений поможет улучшить клиническое течение и прогноз заболевания.

Адрес для переписки:
Крамарева Виктория Ниловна
01004, Киев, бульв. Тараса Шевченко, 13
Национальный медицинский университет им. А.А.Богомольца, кафедра внутренней медицины № 4

Ссылки

• 1. Бокарев И.Н., Попова Л.В., Козлова Т.В. (2009) Тромбозы и противотромботическая терапия в клинической практике. Москва, 511 с.
• 2. Bell D.M., Johns T.E., Lopez L.M. (1998) Endothelial dysfunction: implications for therapy of cardiovascular diseases. Ann. Pharmacother., 32(4): 459–470.
• 3. Blann A. (1993) von Willebrand factor and the endothelium in vascular disease. Br. J. Biomed. Sci., 50(2): 125–134.
• 4. Friedwald W.T., Levy R.I., Fredrickson D.S. (1972) Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma without use of preparative ultracentrifuge. Clin. Chem., 18(6): 499–502.
• 5. Graham I., Atar D., Borch-Johnsen K. et al. (2007) European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: full text. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil., 14(Suppl. 2): S1–113.
• 6. Lugovskoy E.V., Gritsenko P.G., Kolesnikova I.N. et al. (2009) A neoantigenic determinant in coiled coil region of human fibrin B-chain. Thromb. Res., 123(5): 765–770.
• 7. Lundman P., Eriksson M., Schenck-Gustafsson K. et al. (1997) Transient triglyceridemia decreases vascular reactivity in young, healthy men without risk factors for coronary heart disease. Circulation, 96(10): 3266–3268.
• 8. Pabinger I., Kyrle P.A., Heistinger M. et al. (1994) The risk of thromboembolism in asymptomatic patients with protein C and protein S deficiency: a prospective cohort study. Thromb. Haemost., 71(4): 441–445.
• 9. Ridker P.M., Vaughan D.E., Stampfer M.J. et al. (1993) Endogenous tissue type plasminogen activator and risk of myocardial infarction. Lancet, 341(8854): 1165–1168.
• 10. Roldan V., Marin F., Marco P. et al. (1998) Hypofibrinolysis in atrial fibrillation. Am. Heart J., 136(6): 956–960.
• 11. Wieczorek I., Ludlam C.A., Fox K.A. (1994) Tissue type plasminogen activator and PAI-1 activities as predictors of adverse events in unstable angina. Am. J. Cardiol., 74(5): 424–429.
• 12. World Health Organization — International Society of Hypertension (1999) Guidelines for the management of hypertension. J. Hypertens., 17(2): 151–183.