Перспективи трансплантації стовбурових клітин кордової крові у комплексному лікуванні хворих з онкогематологічною патологією

Вступ

Як свідчать результати численних клінічних досліджень, за останні 20 років пуповинна кров стала вагомим альтернативним джерелом стовбурових клітин, придатних для відновлення пригніченого кровотворення.

Значна частка гемопоетичних та мезенхімальних стовбурових клітин, які підтримують кровотворення, більш високий ступінь HLA (human leucocyte antigen — людський лейкоцитарний антиген)-толе­рантності щодо клітин кісткового мозку, дозволили пуповинній крові стати цінним джерелом стовбурових клітин для транс­плантації (Brown J.A., Boussiotis V.A., 2008; Smith A.R., Wagner J.E., 2009; Білько Д.І. та співавт., 2010; Liras A., 2010).

Першу успішну трансплантацію стовбурових клітин пуповинної крові виконано в 1988 р. у Франції в онкогематологічному відділенні госпіталю Сент-Луї професором Еліан Глюкман.

З того часу у світі вже зроблено понад 12 тис. трансплантацій пуповинної крові. Завдяки методології молекулярного HLA-типування та підтримувальної терапії, результати алогенної трансплантації пуповинної крові від неродинного донора можна порівняти з результатами транс­плантації гемопоетичних клітин алогенного походження від родинного донора чи аутологічної трансплантації.

Згідно з даними Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR), Netcord та Eurocord-Netcord, трансплантацію пуповинної крові роблять у 76 трансплантаційних центрах США та Європи, відповідно більшість усіх транс­плантацій гемопоетичних стовбурових клітин виконується саме в цих країнах — 36 та 48% відповідно.

Загалом у світі щорічно проводять понад 3000 трансплантацій пуповинної крові і з кожним роком кількість трансплантацій зростає (Насадюк Х.М. та співавт., 2010; Chou S. et al., 2010; Delaney C. et al., 2010; Gratwohl A. et al., 2010; Petersdorf E.W., 2010; Perez L.E., 2011).

Наразі трансплантацію стовбурових клітин пуповинної крові найчастіше застосовують у лікуванні онкологічних хвороб крові. Кількість онкохворих, які потенційно потребують трансплантації стовбурових клітин, лише у США становить приблизно 10 млн осіб.

70% алогенних трансплантацій гемопоетичних стовбурових клітин у Північній Америці виконується хворим із гострим та хронічним лейкозом, мієлодиспластичним синдромом.

Приблизно 15% трансплантацій виконують у комплексному лікуванні пацієнтів з іншими злоякісними хворобами, такими як Ходжкінська та неходжкінська лімфоми, множинна мієлома тощо.

Також трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин використовують у лікуванні пацієнтів із апластичною анемією, імунною недостатністю та іншими різноманітними незлоякісними розладами (Saito A.M. et al., 2008; Ballen K.K. et al., 2010; Gyurkocza B. et al., 2010).

Гострий лейкоз у дітей

Близько 80% хворих із гострою лейкемією потребують трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин. Пошук донора кісткового мозку є довготривалим, і не завжди вдається знайти відповідний зразок, натомість, у Європі банк пуповинної крові з кількістю зразків 50 тис. одиниць дає змогу 98% жителів скористатися принаймні одним донорським зразком за сумісністю на рівні 4 з 6 алелей (Querol S. et al., 2009).

Необхідно зауважити, що пошук сумісного трансплантата пуповинної крові займає менше часу і не потребує значних транспортних витрат. Найбільш значна кількість зареєстрованих повідомлень про застосування гемопоетичних клітин пуповинної крові приходиться на пацієнтів дитячого віку. Це зумовлено історичними аспектами, оскільки перші трансплантації пуповинної крові людям з онкогематологічними захворюваннями були виконані дітям у зв’язку з тим, що на перших етапах не було досвіду мікшування донорських зразків задля досягнення необхідної кількості клітинного трансплантата та не розроблено схем та алгоритмів застосування клітин пуповинної крові в комплексному лікуванні пацієнтів середнього та старшого віку.

Згідно з даними Cord Blood Transplantation Study (COBLT) на сьогодні при лікуванні пацієнтів із гострим лейкозом середня частка рецидивів хвороби після трансплантації клітин пуповинної крові за 2-річний період становить ≈20%, а виживаність — >50%.

Але ще десятиліття тому ці показники були іншими: так, частка рецидивів становила >40%, кінцева вільна виживаність (event-free survival) за 2 роки після алогенної трансплантації становила 30%, а при трансплантації від родинного донора — лише 40%.

Підвищення виживаності після транс­плантації пуповинної крові зумовлено більш детальним вивченням методології молекулярного HLA-типування, поліпшенням супутньої підтримувальної терапії та диференційного підходу залежно від ступеня ризику (високий, середній, низький) (Lin Y.F. et al., 2010; Brunstein C.G., 2011).

Гострий лейкоз у дорослих

Основною проблемою у використанні стовбурових клітин пуповинної крові для лікування гострої лейкемії у дорослих є невелика кількість стовбурових клітин у донорській одиниці.

Багато трансплантаційних центрів вирішують її за допомогою використання трансплантації відразу двох донорських одиниць, що за останнім даними не погіршує клінічний результат, а навіть зумовлює меншу частку рецидивів (Verneris M.R. et al., 2009; Kindwall-Keller T.L. et al., 2011).

При лікуванні гострої лейкемії у дорослих за умови сумісності HLA у 4–6/6 локусах летальність хворих, яким трансплантовано клітини пуповинної крові, вірогідно не відрізняється від летальності тих, яким проведено трансплантацію гемопоетичних клітин кісткового мозку (за умови сумісності за 8/8 локусами) або стовбурових клітин периферичної крові.

Частка рецидиву хвороби однакова при всіх вищенаведених типах трансплантацій і саме він найчастіше стає причиною летальних випадків. Також значна частка летальності в ранній післяопераційний період спричинена відторгненням транс­плантата, інфекційними ускладненнями та супутньою патологією і віковим чинником (Tomblyn M.B. et al., 2009; Chou S. et al., 2010; Eapen M. et al., 2010).

Згідно з даними Південно-Західної групи онкологів (Southwest Oncology Group — SWOG) для гострої мієлоїдної лейкемії оцінена виживаність (estimated survival) становила 32% для пацієнтів віком молодше 50 років, в той час як для віку 50–64 років — лише 13%.

Консорціум Сіетлу (Seattle Consortium) проводив трансплантацію клітин пуповинної крові досить репрезентативній групі хворих на гостру мієлоїдну лейкемію, середній вік яких становив 60 років та отримав значно вищий показник загальної виживаності у 5-річний період — 33%, смертність внаслідок рецидиву — 42%, летальність з інших причин — 26% (Gyur­kocza B. et al., 2010).

Хронічна мієлоїдна лейкемія

У пацієнтів із хронічною мієлоїдною лейкемією, яким у комплексному лікуванні проведена трансплантація гемопоетичних клітин пуповинної крові, частка виживаності (overall survival) за 8-річний період становила 59% порівняно із 41% загальної виживаності.

У лікуванні мієлодиспластичного синд­рому в попередні роки частка виживаності пацієнтів після трансплантації за 5-річний період мала різне значення залежно від групи ризику. Так, у пацієнтів із низьким ризиком ця цифра становила 56%, в той час як у групі високого ризику — лише 5% (Armand P., 2008). Вчені з Університету Дюка отримали інші післятрансплантаційні показники виживаності пацієнтів із мієлодис­пластичним синдромом: високий ступінь приживлення нейтрофілів (до 80%), реакція «трансплантат проти господаря» — у 27% пацієнтів та незначна порівняно з іншими захворюваннями частка рецидивів хвороби — 16% (Brunstein C.G., 2011).

Лімфома

У комплексному лікуванні, зокрема лімфоми Ходжкіна, більшість лікарів застосовують трансплантацію аутологічних стовбурових клітин периферичної крові.

Але в подальшому можливості аутологічної трансплантації вичерпані й постає необхідність трансплантації галогенного матеріалу (Devetten M.Р., 2009). Саме кордова кров є альтернативою для цієї категорії пацієнтів, які не мають можливості знайти родинного донора.

При трансплантаціях кордової крові реєстрували високу летальність (42%), але це було зумовлено причинами, безпосередньо пов’язаними із трансплантацією. Водночас прогресивна виживаність пацієнтів у 3-річний термін становила 23% (Brunstein C.G., 2011).

За даними вчених з Університету Міннесоти застосування трансплантації стовбурових клітин пуповинної крові в умовах зменшення інтенсивності кондиціювання мієлоаблативної (MA) або немієлоаблативної (НMA) неходжкінської лімфоми і лімфоми Ходжкіна дозволило досягти 4-річної загальної виживаності для 46% пацієнтів із MA та для 49% — із НMA лімфомами; прогресивна виживаність за 3 роки відзначена у 44 та 31% хворих відповідно.

Проте ризик рецидиву у пацієнтів із МА лімфомою, яким була проведена транс­плантація, становив 11%, в той час як для НMA лімфом — у >3 рази вищий (36%). Пов’язана з лікуванням 1-річна смертність була у 2,5 раза вищою (43%) у пацієнтів з MA лімфомою, порівняно з такою у осіб (17%) із НMA лімфомою (Tomblyn M., 2008; Devetten M.Р., 2009; Lazarus H.М., 2010).

Згідно з дослідженням Eurocord, пацієнти, які піддалися опроміненню усього тіла, отримали більш високу дозу стовбурових клітин CD34+, у яких був відсутній у трансплантаті антилімфоцитарний глобулін/антитимоцитарний глобулін (antilymphocyte globulin/antithymocyte globulin), мали меншу частку летальних випадків (до 28%) з причин, пов’язаних із транс­плантацією за 1-річний період. Також ці умови дозволяють підвищити виживаність без ознак захворювання у 2-річний термін до 36% (Brunstein C.G., 2011).

Однак необхідно зауважити, що знач­на частка летальних випадків та рецидивів, насамперед, пов’язані з тим, що пацієнти з лімфомою Ходжкіна переважно віком старше 50 років страждають тяжкими супутніми хворобами і мають велику пухлинну масу.

Враховуючи те, що трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин пуповинної крові як метод лікування лімфом почали використовувати досить недавно, отримані результати свідчать про безумовну перспективність та доцільність використання клітин кордової крові в комплексному лікуванні таких хворих.

Висновки

Перелік гематологічних хвороб, у комплексному лікуванні яких застосовується трансплантація стовбурових клітин пуповинної крові, постійно розширюється. Цьому сприяє факт простоти та безпеки отримання донорського зразка, відсутність етичних проблем та низка економічних переваг.

Отримання донорського зразка є неінвазивним, а перелік досліджень знижує до нуля ризик занесення вірусної чи бактеріальної інфекції в організм реципієнта (Lodi D., 2011). Наявність великої кількості активних стовбурових клітин у пуповинній крові, висока репопуляційна здатність неонатальних гемопоетичних стовбурових клітин дозволяють використовувати їх для алогенної трансплантації у онкогематологічних хворих.

Пуповинна кров є більш доступною, ніж кістковий мозок або клітини периферичної крові, при потребі трансплантація стовбурових клітин може бути виконана в межах 2 робочих днів (Reimann V. et al., 2009).

Ці факти є життєво важливими для хворих з онкогематологічною патологією, які гостро потребують трансплантації, але не можуть скористатися послугами донорів.

Трансплантація стовбурових клітин пуповинної крові є єдиним засобом для багатьох пацієнтів із гематологічними формами раку, які не можуть підібрати відповідного донора серед родичів (Кухарчук А.Л. и соавт., 2004).

Список використаної літератури

Білько Д.І., Василовська С.В., Білько Н.М., Борбуляк І.З. (2010) Здатність до проліферації і диференціювання АС 133+ клітин, вилучених із кордової крові, у довготривалій культурі in vitro. Журн. АМН України, додаток, 16: 26.
Кухарчук А.Л., Радченко В.В., Сирман В.М. (2004) Стволовые клетки: эксперимент, теория, клиника. Эмбриональные, мезенхимальные, нейральные и гемопоэтические стволовые клетки. КРС — медицинские технологии, Киев, с. 353–380.
Насадюк Х.М., Федевич О.М., Часовський К.С. (2010) Застосування автологічної пуповинної крові при хірургічних втручаннях у новонароджених: світовий та український досвід. Жіночий лікар, 1: 5–8.
Armand P., Kim H.T., Cutler C.S. et al. (2008) A prognostic score for patients with acute leukemia or myelodysplastic syndromes undergoing allogeneic stem cell transplantation. Biol. Blood Marrow Transplant., 14(1): 28–35.
Ballen K.K., Cutler C., Yeap B.Y. et al. (2010) Donor-derived second hematologic malignancies after cord blood transplantation. Biol. Blood Marrow Transplant., 16(7): 1025–1031.
Brown J.A., Boussiotis V.A. (2008) Umbilical cord blood transplantation: basic biology and clinical challenges to immune reconstitution. Clin. Immunol., 127(3): 286–297.
Brunstein C.G. (2011) Umbilical cord blood transplantation for the treatment of hematologic malignancies. Cancer Control., 18(4): 222–236.
Chou S., Chu P., Hwang W., Lodish H. (2010) Expansion of human cord blood hematopoietic stem cells for transplantation. Cell Stem. Cell, 7(4): 427–428.
Delaney C., Ratajczak M.Z., Laughlin M.J. (2010) Strategies to enhance umbilical cord blood stem cell engraftment in adult patients. Expert Rev. Hematol., 3(3): 273–283.
Devetten M.P., Hari P.N., Carreras J. et al. (2009) Unrelated donor reduced-intensity allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. Biol. Blood Marrow Transplant., 15(1): 109–117.
Eapen M., Rocha V., Sanz G.; National Cord Blood Program of the New York Blood Center (2010) Effect of graft source on unrelated donor haemopoietic stem-cell transplantation in adults with acute leukaemia: a retrospective analysis. Lancet Oncol., 11(7): 653–660.
Gratwohl A., Baldomero H., Aljurf M.; Worldwide Network of Blood and Marrow Transplantation (2010) Hematopoietic stem cell transplantation: a global perspective. JAMA, 303(16): 1617–1624.
Gyurkocza B., Rezvani A., Storb R.F. (2010) Allogeneic hematopoietic cell transplantation: the state of the art. Expert Rev. Hematol., 3(3): 285–299.
Kindwall-Keller T.L., Hegerfeldt Y., Meyerson H.J. et al. (2011) Prospective study of one- vs two-unit umbilical cord blood transplantation following reduced intensity conditioning in adults with hematological malignancies. Bone Marrow Transplant., Oct. 17 [Epub ahead of print].
Lazarus H.M., Zhang M.J., Carreras J. et al. (2010) A comparison of HLA-identical sibling allogeneic versus autologous transplantation for diffuse large B cell lymphoma: a report from the CIBMTR. Biol. Blood Marrow Transplant., 16(1): 35–45.
Lin Y.F., Lairson D.R., Chan W. et al. (2010) The costs and cost-effectiveness of allogeneic peripheral blood stem cell transplantation versus bone marrow transplantation in pediatric patients with acute leukemia. Biol. Blood Marrow Transplant., 16(9): 1272–1281.
Liras A. (2010) Future research and therapeutic applications of human stem cells: general, regulatory, and bioethical aspects. J. Transl. Med., 8: 131.
Lodi D., Iannitti T., Palmieri B. (2011) Stem cells in clinical practice: applications and warnings. J. Exp. Clin. Cancer Res., 30: 9.
Perez L.E. (2011) Outcomes from unrelated donor hematopoietic stem cell transplantation. Cancer Control, 18(4): 216–221.
Petersdorf E.W. (2010) The World Marrow Donor Association: 20 years of international collaboration for the support of unrelated donor and cord blood hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant., 45(5): 807–810.
Querol S., Mufti G.J., Marsh S.G. et al. (2009) Cord blood stem cells for hematopoietic stem cell transplantation in the UK: how big should the bank be? Haematologica, 94(4): 536–541.
Reimann V., Creutzig U., Kögler G. (2009) Stem cells derived from cord blood in transplantation and regenerative medicine. Dtsch. Arztebl. Int., 106(50): 831–836.
Saito A.M., Cutler C., Zahrieh D. et al. (2008) Costs of allogeneic hematopoietic cell transplantation with high-dose regimens. Biol. Blood Marrow Transplant., 14(2): 197–207.
Smith A.R., Wagner J.E. (2009) Alternative haematopoietic stem cell sources for transplantation: place of umbilical cord blood. Br. J. Haematol., 147(2): 246–261.
Tomblyn M., Brunstein C., Burns L.J. et al. (2008) Similar and promising outcomes in lymphoma patients treated with myeloablative or nonmyeloablative conditioning and allogeneic hematopoietic cell transplantation. Biol. Blood Marrow Transplant., 14(5): 538–545.
Tomblyn M.B., Arora M., Baker K.S. et al. (2009) Myeloablative hematopoietic cell transplantation for acute lymphoblastic leukemia: analysis of graft sources and long-term outcome. J. Clin. Oncol., 27(22): 3634–3641.
Verneris M.R., Brunstein C.G., Barker J. et al. (2009) Relapse risk after umbilical cord blood transplantation: enhanced graft-versus-leukemia effect in recipients of 2 units. Blood, 114(19): 4293–4299.

Адреса для листування:
Салютін Руслан Вікторович
01021, Київ, вул. Грушевскього, 7
Координаційний центр трансплантації органів, тканин і клітин МОЗ України
E-mail: [email protected]