Сучасні стандарти діагностики та лікування хворих на множинну мієлому

Вступ

Множинна мієлома (ММ) — це злоякісна пухлина, морфологічним субстратом якої є плазматичні клітини, що накопичуються у кістковому мозку і продукують моноклональний імуноглобулін.

Захворюваність на ММ в Європі становить близько 6 випадків на 100 000 населення, щорічно реєструється приблизно 10 000–15 000 нових випадків захворювання, летальність — 4,1 на 100 000 населення на рік. Переважно на ММ хворіють особи похилого віку, середній вік у момент встановлення діагнозу — 65 років, 75% хворих — віком старше 70 років, лише 3–5% пацієнтів — віком молодше 40 років. Останніми роками результати лікування хворих на ММ значно покращились. Так, у 1975 р. показник 5-річної виживаності хворих на ММ становив лише 25%, а у 2003 р. — 34% завдяки впровадженню у лікувальну практику нових препаратів та методів терапії (Brenner H. et al., 2008; Kumar S.K. et al., 2008).

У період до впровадження високодозової хіміотерапії (ВДХТ) і трансплантації стовбурових клітин (СК) медіана виживаності хворих при застосуванні різних режимів хіміотерапії (ХТ) не перевищувала 36 міс, із впровадженням цього методу — підвищилась до 50 міс. Результати виживаності при застосуванні препаратів нового покоління досі не вивчено, однак, без всякого сумніву, вони дають додаткові шанси на подовження життя хворих на ММ.

Діагностика

Лабораторне обстеження

Обов’язкове

• аналіз периферичної крові (ПК) (визначення рівня гемоглобіну (Hb), еритроцитів, кількості лейкоцитів, тромбоцитів, формула крові, швидкість осідання еритроцитів — ШОЕ);
• аспірація кісткового мозку;
• біохімічний аналіз крові з визначенням рівня сечовини, креатиніну, загального, прямого та непрямого білірубіну; лактатдегідрогенази (ЛДГ), β₂– мікроглобуліну;
• визначення білкових фракцій;
• визначення рівня білка у добовій сечі;
• визначення рівня імуноглобулінів;
• електрофорез білків сироватки крові;
• електрофорез білків добової сечі;
• визначення рівня кальцію сироватки крові;
• імунофіксація білків сироватки крові та сечі;
• рентгенографія кісток скелета, а саме: черепа, шийного, грудного та поперекового відділу хребта у прямій та боковій проекції, плечових кісток, кісток стегон та тазу, а також органів грудної порожнини.

Допоміжне

• трепанобіопсія;
• визначення рівня С-реактивного протеїну (СРП);
• цитогенетичне дослідження кісткового мозку;
• імунофенотипування патологічних клітин кісткового мозку;
• молекулярні дослідження;
• ультразвукове дослідження (УЗД) органів черевної порожнини.

Критерії встановлення діагнозу ММ

Існує декілька критерійних систем щодо встановлення діагнозу ММ. Найбільш відомими є критерії, розроблені B.G. Durie та S.E. Salmon (1982), P.R. Greipp (1992):

Критерії встановлення діагнозу ММ[1] згідно з B.G. Durie та S.E. Salmon (1982)

І. «Великі» критерії

1. Підвищення кількості плазматичних клітин у кістковому мозку >30%.

2. Наявність плазмоцитів при гістологічному дослідженні вогнища ураження.

3. Рівень моноклонального IgG >35г/л або IgA >20 г/л у сироватці крові.

4. Рівень білка Бенс-Джонса в сечі >1 г/24 год.

ІІ. «Малі» критерії

1. Підвищення кількості плазматичних клітин у кістковому мозку до 10–30%.

2. Рівень моноклонального IgG <35г/л або IgA <20 г/л в сироватці крові.

3. Літичні ураження кісток.

4. Зниження рівня нормальних імуноглобулінів.

Критерії встановлення діагнозу ММ[2] згідно з P.R. Greipp (1992)

1. Підвищення кількості плазматичних клітин у кістковому мозку ≥10% та/чи наявність плазматичних клітин при гістологічному дослідженні вогнища ураження.

2. Наявність М-компонента в сироватці крові та/чи сечі.

3. Наявність остеолітичних вогнищ в кістках та/чи вираженого остеопорозу.

У 2003 р. Міжнародна група щодо вивчення мієломи (IMF’s (International Myeloma Foundation — Міжнародний фонд боротьби з мієломою) International Myeloma Working Group — IMWG) запропонувала нову систему діагностичних критеріїв ММ (класифікація CRAB):

1. Плазматичні клітини в кістковому мозку ≥10% та/чи наявність плазмацитоми, підтвердженої гістологічними дослідженнями.

2. Моноклональний протеїн в сироватці крові та/чи сечі.

3. Порушення функції органів в результаті наявності мієломи (наявність хоча б одного критерію):

• С (calcium) — підвищення рівня кальцію в крові (рівень кальцію в сироватці крові >11 мг/дл або вище норми);
• R (renal failure) — ниркова недостатність (рівень креатиніну в сироватці крові >2 мг/дл);
• А (anemia) — анемія (Нb <100 г/л або на 20 г/л нижче норми);
• В (bone lesions) — літичні ураження кісток або остеопороз.

Після встановлення діагнозу визначається стадія захворювання. Найпоширенішою є система стадіювання за B.G. Durie та S.E. Salmon (1975)

Стадія I (маса пухлини <0,6·10¹² клітин)

Наявність всіх ознак:

• рівень Нb >100 г/л;
• нормальный рівень кальцію в сироватці крові;
• відсутність остеолізу або солітарного вогнища деструкції в кістках;
• низький рівень М-протеїну:
  •  IgG <50 г/л;
  •  IgA <30 г/л;
  •  Білок Бенс-Джонса в сечі <4 г/24 год.

Стадія II (маса пухлини становить 0,6–1,2·10¹² клітин)

• Показники не відповідають ні стадії I, ні стадії II (проміжні між I и II)

Стадія III (маса пухлини становить >1,2·1012 клітин)

≥1 з таких ознак:

• рівень Hb <85 г/л;
• рівень кальцію в сироватці крові >12 мг/дл;
• багаточисленні ураження кісток (>3 вогнищ кісткових деструкцій);
• високий рівень продукції М-протеїну:
  •  IgG >70 г/л;
  •  IgA >50 г/л;
  •  Білок Бенс-Джонса в сечі >12 г/24 год

Залежно від наявності чи відсутності ниркової недостатності стадії ММ підрозділяють на підстадії:

• А — рівень креатинину <170 мкмоль/л;
• В — рівень креатинину >170 мкмоль/л.

У 2005 р. Міжнародною системою стадіювання (International Staging System — ISS) запроваджено нові критерії стадіювання ММ, в основу яких покладено показники рівня альбуміну та β₂-мікроглобуліну сироватки крові (Greipp P.R. et al., 2005)

• Стадія 1 — рівень β₂-мікроглобуліну <3,5 мг/л, альбуміну ≥35 г/л.
• Стадія 2 — рівень β₂-мікроглобуліну <3,5 мг/л, альбуміну <35 г/л або рівень β₂-мікроглобуліну 3,5–<5,5мг/л незалежно від рівня альбуміну.
• Стадія 3 — рівень β₂-мікроглобуліну ≥5,5 мг/л.

Ця система дуже проста у користуванні і знаходить все ширше впровадження у клінічну практику. Слід зазначити, що зарубіжні клініки вже досить широко впровадили цю систему в рутинну практику, хоча в Україні вона ще не знайшла широкого застосування.

Фактори несприятливого прогнозу при ММ (фактори ризику)

Після встановлення діагнозу та визначення стадії захворювання рекомендується визначити фактори несприятливого прогнозу для визначення тактики лікування та прогнозу перебігу захворювання. За даними багаточисленних досліджень до них належать такі:

• Похилий вік хворого.
• Тяжкий загальний стан.
• Високий рівень ЛДГ, СРП, β₂-мікроглобуліну.
• Високий рівень креатиніну.
• Низький рівень Hb, кількість тромбоцитів нижче норми.
• Наявність плазмобластів у кістковому мозку.
• Делеція хромосоми 13, транслокація t(4;14), делеція 17 р.

Загальні підходи до лікування ММ

Підходи до лікування ММ залежать від особливостей захворювання.

Солітарна плазмоцитома

Солітарна плазмоцитома визначається як ізольоване м’якотканинне утворення, субстратом якого є плазматичні клітини (екстраоссальна плазмоцитома) або патологічне утворення, яке походить із кісткової тканини (осальна плазмоцитома), при цьому відсутні системні ознаки ММ. Лікування солітарної плазмоцитоми не потребує призначення системної ХТ. Рекомендується променева терапія на вогнище ураження у дозі ≥45 Гр. По завершенню опромінення хворі потребують спостереження, повне обстеження рекомендується проводити кожні 3–6 міс, оскільки існує ризик прогресування захворювання до появи ознак системної ММ.

Незначна частина хворих на ММ протягом деякого часу не потребує специфічного лікування і може перебувати лише під спостереженням. Це стосується пацієнтів із невеликою пухлинною масою при відсутності ознак прогресування захворювання та факторів несприятливого прогнозу. Даний стан захворювання визначається як безсимптомна чи неактивна мієлома.

Критерії неактивної (безсимптомної) мієломи (стадія I) (smoldering myeloma): М-градієнт у сироватці крові ≥30 г/л та/чи кількість плазматичних клітин у кістковому мозку ≥10% при умові відсутності органних або тканинних уражень, включаючи ураження кісток, та відсутності інших симптомів мієломи, включаючи органні ураження.

Хворі з неактивною мієломою або мієломою I стадії за B.G. Durie та S.E. Salmon потребують спостереження і обстеження з інтервалами в 3–6 міс. Перелік обстеження включає визначення кількості М- протеїну в сироватці крові та сечі, загальний аналіз крові, визначення рівня креатинину, кальцію сироватки крові, при наявності показань — дослідження кісткового мозку, а за рекомендаціями Загальної національної мережі боротьби з раком США (National Comprehensive Cancer Network/NCCN) — проведення магнітно- резонансної томографії або комп’ ютерної томографії та позитронно- емісійної томографії у поєднанні з комп’ ютерною томографією кожні 6–12 міс або при наявності показань.

Критерії активної (симптомної мієломи) (стадія II, III): необхідна наявність хоча б одного критерію — рівень кальцію сироватки крові >11 мг/ дл, ниркова недостатність (рівень креатиніну >2 мг/ дл), анемія (рівень Нb <100 г/ л або на 20 г/ л нижче норми), кісткові ураження (літичні або остеопенічні) (The International Myeloma Working Group, 2003).

Прогресування захворювання визначається як підвищення кількості М- протеїну у сироватці крові та сечі на ≥25%, кількості плазматичних клітин у кістковому мозку за даними аспірації або трепанобіопсії кістки на ≥25% (у абсолютних значеннях >10%), поява нових вогнищ уражень кісток, гіперкальціємія, збільшення розмірів вогнищ кісткових деструкцій або розмірів плазмоцитоми. Згідно з існуючими міжнародними стандартами лікування хворих із ММ розпочинається при появі ознак активності процесу та прогресуванні захворювання до II або III стадії.

Першим етапом при визначенні тактики лікування є відповідь на питання, чи є цей хворий кандидатом для проведення ВДХТ і трансплантації СК (до хворих, яким не показана трансплантація, належать пацієнти, яким взагалі не слід починати лікування, а саме: хворі із неактивною (безсимптомною) ММ, які підлягають спостереженню; хворі із солітарною плазмоцитомою; хворі віком старше 65–70 років). На сьогодні ця опція лікування є стандартом в усіх розвинутих країнах світу. Численними дослідженнями доведено, що застосування ВДХТ і трансплантації СК призводить до покращання загальної та безрецидивної виживаності хворих, які отримали таку терапію порівняно із стандартними схемами ХТ (Barlogie B. et al., 1997; Desikan R. et al., 2000; Lenhoff S. et al., 2000).

При застосуванні ВДХТ з аутотрансплантацією кількість істинних повних ремісій (ПР) досягає близько 70%, 6-річна виживаність у групі з ПР — 50%. Цей метод терапії має такі обмеження, як вік хворого, наявність ниркової недостатності, тяжкої супутньої патології. У більшості країн світу віковим обмеженням є 65 років пацієнта, у деяких країнах вікова межа досягає 70 років. Ниркова недостатність — відносне протипоказання до трансплантації. Трансплантація хворим на ММ із нирковою недостатністю проводиться у клініках, які мають великий досвід щодо цього методу. Слід зауважити, що в Україні цей метод терапії досі не став стандартом, тому що кількість клінік, у яких є можливість виконання ВДХТ, дуже обмежена.

Лікування хворих на ММ із застосуванням трансплантації складається з трьох етапів: етапу індукції ремісії, етапу мобілізації та колекції СК та етапу ВДХТ і трансплантації СК ПК.

Індукційне лікування проводиться з метою редукції пухлинної маси та визначення хіміочутливості пухлини. Режими терапії індукції розглянемо нижче.

Режим мобілізації частіше полягає у введенні циклофосфаміду в дозі 2–4 г/ м2 поверхні тіла внутрішньовенно і подальшої стимуляції гемопоезу гранулоцитарним колонієстимулюючим фактором (Г-КСФ) у дозі 5–10 мкг/кг маси тіла на добу протягом 6 днів, починаючи з 7-ї доби після введення циклофосфаміду. Колекція СК ПК проводиться на сепараторах безупинного току крові. Лейкаферези виконуються на 4–6-му дні від початку введення Г-КСФ.

Для проведення кондиціювання (мієлоаблативний режим ХТ) застосовують мелфалан у високих (200 мг/ м2) дозах, після введення якого хворому проводиться реінфузія СК.

При визначенні хворого як кандидата для ВДХТ не рекомендується в індукцію ремісії включати алкілуючі препарати та препарати нітрозометилсечовини у зв’язку з тим, що ці групи препаратів викликають пригнічення кісткового мозку та зменшують пул СК, які необхідно колекціонувати для проведення трансплантації.

До терапії індукції для пацієнтів, які є потенційними кандидатами для проведення аутологічної трансплантації кісткового мозку (АТКМ) (згідно з рекомендаціями NCCN), належать такі курси поліхіміотерапії (ПХТ):

• Дексаметазон.
• Thal-Dex (талідомід/дексаметазон).
• DVD (ліпосомальний доксорубіцин/вінкристин/дексаметазон).
• Леналідомід (Ревлімід)/дексаметазон.
• Bort-Dex (бортезоміб (Велкейд)/дексаметазон).
• Бортезоміб/доксорубіцин.
• Бортезоміб/доксорубіцин/дексаметазон.
• Бортезоміб/талідомід/дексаметазон.

Дексаметазон у монотерапії зумовлює позитивний ефект у 41% хворих. Дексаметазон: 40 мг/добу рer os або в/в 1–4-й; 9–12-й; 17–20-й день. Курс повторюють кожні 28 днів.

Поєднання дексаметазону з талідомідом більш ефективне порівняно з монотерапією дексаметазоном (загальна ефективність становить 63% проти 41% відповідно) (Rajkumar S.V. et al., 2006).

Thal-Dex:

• Талідомід 100–200 мг/д рer os 1–28-й день (призначення препарату починають з дози 50 мг/добу 1–15-й день, при задовільній переносимості дозу підвищують до 100 мг, наступне підвищення дози — через 14 днів.
• Дексаметазон 40 мг/добу 1–4-й; 12–15-й дні рer os.

Талідомід не є цитостатиком і належить до групи імуномодулюючих препаратів. Ефективність талідоміду зумовлена його здатністю впливати на мікрооточення мієломних клітин, інгібувати ріст мієломних клітин, ангіогенез та міжклітинні передачі сигналів у мієломні клітини, стимулювати апоптоз.

Протягом багатьох років стандартною терапією індукції для хворих — потенційних кандидатів для трансплантації — вважали курс VAD:

• Вінкристин 0,5 мг в/в 96-годинна інфузія 1–4-й день.
• Доксорубіцин 9 мг/м² площі тіла в/в 96-годинна інфузія 1–4-й день.
• Дексаметазон 40 мг/добу рer os або в/в 1–4-й; 9–12-й; 17–20-й день. Курс повторюють кожні 4 тиж.

Ефективність цієї комбінації у первинних хворих становить близько 50% і пояснюється результативністю пролонгованої дії вінкристину та доксорубіцину в поєданні з високодозовим дексаметазоном (Jackson D.V. Jr. et al., 1981).

Серед недоліків цієї схеми — необхідність забезпечення центрального венозного доступу при проведенні лікування, спеціального обладнання, яке дозволяє рівномірно дозувати введення препаратів, частий рівень мієлосупресії — у 19% випадків (Anderson H. et al., 1987). В подальшому, при впровадженні нових препаратів, таких як талідомід, леналідомід, бортезоміб, ця схема втратила свої переваги. На сьогодні вона виключена з рекомендованих NCCN схем індукції для лікування хворих — потенційних кандидатів для проведення ВДХТ, така ж інформація надається Європейським товариством медичної онкології (European Society for Medical Oncology — ESMO). Однак у країнах, де нові імуномодулюючі препарати не найшли досить широкого впровадження, схема VAD може розглядатись як можлива опція для пацієнтів — кандидатів для трансплантації.

Порівняльний аналіз ефективності комбінації VAD і Thal-Dex проведено декількома дослідницькими групами на початку ХХ ст. Так, італійська група (Italian Myeloma Network, Bologna 2002 study) отримала дані, згідно з якими ефективність лікування при застосуванні VAD-режиму становить 52%, в той час як при поєднанні талідоміду та дексаметазону — 76% (p<0,001). Автори рекомендували цю схему як ефективну і таку, що добре переноситься хворими, у ролі режиму індукції для хворих — потенційних кандидатів для трансплантації СК (Cavo M. et al., 2005).

Аналогічні дані отримані V.H. Jimenez- Zepeda та V.J. Domínguez-Martínez (2006).

Серед недоліків цієї схеми — висока частота таких проявів токсичності поєднаної дії талідоміду та дексаметазону, як периферична нейропатія, брадикардія, запор. Однією з можливих опцій первинної терапії за рекомендаціями NCCN може бути призначення хворому дексаметазону в монорежимі, при відсутності ефекту по завершенні 1–2 курсів терапії — додаткове призначення талідоміду. Згідно з ESMO хворим, які отримують талідомід і мають високий ризик розвитку тромбозу (великий об’єм пухлинної маси, тромботичні ускладнення в анамнезі), рекомендується профілактичне застосування антикоагулянтів.

На зміну схемі VAD у рекомендації NCCN внесено схему DVD, яка поєднує ліпосомальний доксорубіцин, вінкристин та дексаметазон.

• Ліпосомальний доксорубіцин 40 мг/м² поверхні тіла в/в 1-й день.
• Вінкристин 1,4 мг/м² поверхні тіла в/в 1-й день.
• Дексаметазон 40 мг рer os 1–4-й день.

Курс повторюють кожні 4 тиж (Rifkin R.M. et al., 2006).

У рекомендаціях NCCN для лікування хворих на ММ — кандидатів для проведення трансплантації — також зазначений леналідомід, який є імуномоделюючим агентом, створеним на основі талідоміду, і відрізняється від нього більш специфічною дією на мієломні клітини та нижчою токсичністю. За даними S.V. Rajkumar та співавторів (2005) поєднане застосування леналідоміду та дексаметазону у первинних хворих на ММ ефективне у 91% випадків, при цьому препарат не впливає на ефективність колекції СК для подальшої трансплантації. Однак згідно з останніми даними тривала терапія леналідомідом погіршує якість колекції СК, отже при застосуванні цього препарату в терапії індукції рекомендується проводити мобілізацію СК ПК не пізніше ніж через 3–4 міс від початку лікування (Paripati H. et al., 2008; Mazumder A. et al., 2008).

Len-Dex:

• Леналідомід у дозі 25 мг/добу 1–21-й день.
• Дексаметазон 40 мг/добу 1–4-й; 9–12-й; 17–20-й день.

Повторювати на 28-й день циклу. На сьогодні в Україні леналідомід не зареєстрований.

Більшість режимів індукційної терапії для хворих — кандидатів для проведення трансплантації у США — включають бортезоміб, препарат, який також належить до нового покоління протимієломних засобів класу інгібіторів протеасом. Протеасоми — це комплекс ферментів, які регулюють деградацію внутрішньоклітинних білків, які беруть участь у різних клітинних процесах: контролюють клітинний цикл, виживання клітин, пухлинний ріст, ангіогенез, експресію молекул адгезії, продукцію цитокінів, перш за все інтерлейкіну-6. Бортезоміб зв’язується з протеасомами та інгібує їх функцію, перериває шляхи, що ведуть до росту і проліферації мієломних клітин, та викликає їх апоптичну загибель (Adams J. et al., 2003).

За даними міжнародного рандомізованого дослідження, проведеного IMWG, застосування бортезомібу та дексаметазону у первинних хворих на ММ, яким планувалося проведення ВДХТ і трансплантації, мало переваги порівняно зі схемою VAD.

Bort-Dex:

• Бортезоміб 1,3 мг/м² площі тіла в/в 1; 4; 8; 11-й день.
• Дексаметазон 40 мг/д рer os 1; 2; 4; 5; 8; 9; 11; 12-й день.

Курс повторюють кожні 3 тиж.

Так, рівень ПР у хворих, які отримували бортезоміб та дексаметазон, становив 21%, в той час, як при застосуванні VAD-режиму — лише 8%. Більше того, серед 404 хворих, які потім отримали ВДХТ і трансплантацію СК, рівень ПР становив 57% та 28% у хворих, які отримували бортезоміб та дексаметазон та VAD відповідно (Harrousseau J.L. et al., 2005).

За даними Італійської групи з вивчення гематологічних хвороб у дорослих (Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell’Adulto — GIMEMA), яка провела дослідження ефективності комбінації талідоміду та дексаметазону порівняно з комбінацією бортезомібу, талідоміду та дексаметазону, переваги мала остання схема. Так, рівень ПР при трикомпонентній комбінації становив 36% порівняно зі схемою без бортезомібу, де рівень ПР становив лише 9%. Після завершення трансплантації рівень ПР становив 57% та 28% відповідно.

VDТ:

• Бортезоміб 1,3 мг/м² поверхні тала в/в 1; 4; 8; 11-й день.
• Дексаметазон 20 мг/добу 1–2-й; 4–5-й; 8–9-й;11–12-й день.
• Талідомід 200 мг/добу рer os 1–21-й день.

Курс повторюють кожні 3 тиж (Cavo M. et al., 2007).

Дослідження ІІ фази також продемонстрували ефективність поєднання бортезомібу, леналідоміду та дексаметазону у первинних хворих на ММ, яким планувалося проведення ВДХТ. Зазначена комбінація рекомендована NCCN (категорія рекомендацій 2В). (Richardson P. et al., 2007)

Частою побічною дією бортезомібу є Herpes zoster, у зв’язку з чим пацієнтам, які отримують бортезоміб, рекомендується проводити профілактику ацикловіром.

Згідно з рекомендаціями ESMO для пацієнтів віком молодше 65 років та при умові задовільного загального статусу стандартом лікування також є ВДХТ і трансплантація СК (рекомендації IIB рівня доказовості). Режим кондиціювання, рекомендований ESMO — це мелфалан у дозі 200 мг/м² поверхні тіла. Найпоширенішим джерелом СК на сьогодні є СК ПК.

Численні дослідження присвячені вивченню ефективності подвійної (тандемної) трансплантації порівняно з однією. Термін «тандемна» трансплантація означає проведення запланованого другого курсу ВДХТ з аутологічною трансплантацією СК ПК протягом 6 міс після проведення першого курсу. Три великі рандомізовані дослідження продемонстрували переваги тандемної трансплантації за показником повних та часткових ремісій, однак за результатами французького дослідження IFM94 (Intergroupe Francophone du Myelome) подвійна трансплантація не має переваг у хворих, у яких досягнуто ПР після однієї трансплантації. За результатами досліджень тандемна трансплантація має основну перевагу для хворих, у яких не досягнуто ПР або дуже хороша часткова ремісія протягом 3 міс після виконання першої, при цьому не за рахунок збільшення кількості позитивних відповідей на лікування, а за рахунок подовження тривалості відповіді (Attal M. et al., 2003; Stadtmauer E.A. et al., 2003; Sonneveld P. et al., 2004; Garban F. et al., 2006; Cavo M. et al., 2007).

На сьогодні виконання тандемної трансплантації не є стандартною рекомендацію до виконання у всіх хворих. Вважається, що ця опція доцільна для пацієнтів, у яких після проведення першої трансплантації не досягнуто ПР, а досягнуто часткову ремісію чи стабілізацію захворювання.

Алогенна трансплантація вперше була застосована як альтернатива аутологічній з метою запобігання контамінації продукту СК, з одного боку, та ефектом «трансплантат проти пухлини» при застосуванні саме алогенної трансплантації — з іншого. На сьогодні це єдина курабельна опція для хворих на ММ. Алогенна трансплантація може проводитися після мієлоаблативних та немієлоаблативних режимів кондиціювання. Застосування алогенної трансплантації після мієлоаблативного режиму кондиціювання пов’язане з високим ризиком ускладнень у післятрансплантаційний період і труднощами з підбором сумісного донора. У зв’язку з цим розроблено метод трансплантації із застосуванням немієлоаблативних (менш інтенсивних) режимів, при якому зберігається ефект трансплантат проти пухлини, однак показник смертності набагато нижчий. Одним із ефективних підходів у лікуванні ММ є застосування алогенної трансплантації з немієлоаблативним режимом кондиціювання через 3 міс після виконання аутологічної трансплантації.

За даними дослідження Європейської групи з трансплантації стовбурових клітин крові та кісткового мозку (European Group for Blood and Bone Marrow Transplantation — ЕВМТ) 2008 р., в якому порівнювали ВДХТ з аутологічною та алогенною трансплантацією, при застосуванні обох методів лікування показники смертності після трансплантації становили 4 та 11% відповідно, частота рецидиву — 48 та 43% відповідно, безрецидивна виживаність — 46% у кожній групі, загальна виживаність — 70 та 67% відповідно, однак, крива загальної виживаності у групі алотрансплантації через 3 роки спостереження утворила плато на рівні 60%, а в групі аутотрансплантації — плато не формується (Мелкова К.Н., 2008).

На сьогодні є серія публікацій, у яких засвідчено ефективність алотрансплантації переважно після застосування аутотрансплантації на першому етапі. За рекомендаціями NCCN цей метод лікування рекомендується для проведення у рамках клінічних досліджень для хворих на ММ, які відповіли на лікування. Крім того, алогенна трансплантація може розглядатись як опція для пацієнтів, у яких зареєстровано прогресію на терапію, або для пацієнтів, які мали прогресію захворювання після аутологічної трансплантації (Badros A. et al., 2001; Crawley C. et al., 2005)

До індукційної терапії для пацієнтів, які не є кандидатами на АТКМ (згідно з NCCN), належать такі курси ПХТ

• МР (мелфалан/преднізолон).
• МРТ (мелфалан/преднізолон/талідомід) (категорія I).
• МРV (мелфалан/преднізолон/бортезоміб) (категорія I).
• Thal-Dex (талідомід/дексаметазон).
• VAD (вінкристин/доксорубіцин/дексаметазон).
• Дексаметазон у високих дозах.
• Леналідомід/дексаметазон у низьких дозах.
• Ліпосомальний доксорубіцин/вінкристин/дексаметазон.

Комбінація мелфалану з преднізолоном багато років вважалася золотим стандартом лікування хворих на ММ (преднізолон 9 мг/ м² площі тіла 1–4-й день, преднізолон 30 мг/ м² площі тіла або 40–100 мг/добу 1–4-й день), а останніми роками — стандартом лікування хворих, які не є кандидатами для проведення трансплантації. Курс повторюються кожні 4–6 тиж до досягнення стабілізації стану. Загальна ефективність такої терапії не перевищує 50–60%, повна відповідь досягається не більше ніж у 10% випадків (Bergsagel D. et al., 1989; Gregory W.M et al., 1992).

Доведено, що багатокомпонентна ХТ суттєво не поліпшує результатів лікування (Boccadoro M. et al., 1991; Myeloma Trialists’ Collaborative Group, 1998).

Комбінація МРТ (мелфалан/преднізолон/талідомід) зараз рекомендується як новий золотий стандарт для хворих на ММ похилого віку, які не є кандидатами для проведення трансплантації (Palumbo A. et al., 2006). Результати порівняльного аналізу ефективності схем MPT та МР свідчать, що показник суми повних та часткових ремісій у хворих на ММ віком старше 65 років становить 76,0 та 47,6% відповідно, а показник 20-річної безрецидивної виживаності — 54 та 27%. 3-річна загальна виживаність становила 80% для пацієнтів, які отримали MPT, та 64% — для тих, які пройшли лікування за схемою MP. У хворих, у яких застосовували терапію із включенням талідоміду, зареєстровано дещо вищі показники токсичності ІІІ та IV ступеня (48 та 25% відповідно). У цьому дослідженні проводили профілактику тромбоемболічних ускладнень еноксапарином. За результатами дослідження комбінація МРТ рекомендована як новий стандарт лікування хворих на ММ у осіб похилого віку.

У грудні 2007 р. були опубліковані результати міжнародного дослідження III фази VISTA (Velcade as Initial Standard Therapy in multiple myeloma: Assessment with melphalan and prednisone), в якому вивчали ефективність бортезомібу в комбінованій терапії з мелфаланом та преднізолоном порівняно зі стандартною схемою мелфалан та преднізолон у первинній терапії хворих на ММ, які не є кандидатами для ВДХТ і трансплантації СК. У дослідження були включені 682 пацієнти із 22 країн Європи, Америки та Азії. Етичним комітетом було прийняте рішення зупинити дослідження достроково, оскільки позитивні результати терапії MPV (бортезоміб/ мелфалан/ преднізолон) значно переважали такі при застосуванні MP (мелфалан/ преднізолон) за усіма критеріями оцінки відповіді на лікування. Було доведено, що схема MPV значно підвищує виживаність та зумовлює вищу ефективність. При лікуванні за схемою MPV показник загальної ефективності становив 82% проти 50% при застосуванні схеми відповідно MPV та MP, при цьому у групі хворих, які отримували лікування з бортезомібом, зареєстровано високий рівень повних відповідей (35 та 5% відповідно). Позитивна відповідь досягається дуже швидко (1,4 та 4,2 міс відповідно при лікуванні за схемою MPV та MP), відповідь на лікування триває 13,9 та 13,1 міс відповідно, у пацієнтів із повною відповіддю медіана тривалості відповіді становить 24 міс при терапії MPV і 13 міс — у пацієнтів при терапії за схемою MP, збільшується час до прогресування захворювання — 24 міс у пацієнтів групи MPV, в той час як у пацієнтів групи MP — 17 міс, приблизно на 52% знижується ризик прогресування, збільшується період до початку наступної терапії. Досягнуто значної статистичної переваги загальної виживаності — приблизно на 40% знижується ризик смертності, медіана виживаності так і не була досягнута у пацієнтів, які отримували схему MPV. За даними проведеного дослідження схема MPV рекомендована як новий стандарт терапії хворих на ММ, яким не планується проведення трансплантації (San Miguel J.F. et al., 2007).

МРТ

• Мелфалан 0,25 мг/м² поверхні тіла в/в 1–4-й день.
• Преднізолон 100 мг/добу рer os 1–4-й день.
• Талідомід 100—200 мг/добу рer os 1–28-й день.

Курс повторюють кожні 4–6 тиж.

МРV

• Мелфалан 0,25 мг/м² поверхні тіла в/в 1–4-й день.
• Преднізолон 60 мг/м² поверхні тіла рer os1–4-й день.
• Бортезоміб 1,3 мг/м² поверхні тіла в/в 1; 4; 8; 11-й день.

Курс повторюють кожні 3 тиж.

Леналідомід/дексаметазон у низьких дозах

• Леналідомід 10 мг рer os 1–28-й день.
• Дексаметазон 8 мг рer os 3; 10; 17; 24-й день.

Дексаметазон у високих дозах

• Дексаметазон 40 мг/добу рer os або в/в 1–4; 9–12; 17–20-й день.

Курс повторюють кожні 3–4 тиж.

Оцінка відповіді на лікування може проводиться згідно з рекомендаціями EBMT, Інтернаціонального реєстру з трансплантації кісткового мозку (IBMTR — International Bone Marrow Transplant Registry), Реєстру аутологічних трансплантатів стовбурових клітин крові та кісткового мозку (ABMTR — Autologous Blood and Marrow Transplant Registry) та Східної об’єднаної групи онкології (Eastern Cooperative Oncology Group — ECOG) (1998) (табл. 1) або IMWG (табл. 2).

Таблиця 1 Критерії оцінки відповіді на лікування EBMT, IBMTR, ABMTR та ECOG (Bladé J. et al., 1998).

Критерії відповіді на терапію	Критерії
Повна ремісія	відсутність моноклонального парапротеїну в сироватці крові та в сечі за даними імунофіксації протягом як мінімум 6 тиж <5% плазматичних клітин в аспіраті кісткового мозку і трепанобіоптаті відсутність нових кісткових деструкцій або збільшення в розмірах старих відсутність м’якотканинних плазмоцитом
Часткова ремісія	редукція моноклонального парапротеїну в сироватці крові >50% протягом як мінімум 6 тиж редукція екскреції легких ланцюгів у добовій сечі або на ≥90% або становить <200 мг протягом як мінімум 6 тиж відсутність нових кісткових деструкцій або збільшення в розмірах старих зменшення у розмірах м’якотканинних плазмоцитом ≥50% для хворих із несекретуючою мієломою необхідною умовою є зменшення кількості плазматичних клітин ≥50% протягом як мінімум 6 тиж
Мінімальна відповідь	редукція моноклонального парапротеїну в сироватці крові на 25–49% протягом як мінімум 6 тиж редукція екскреції легких ланцюгів у добовій сечі на 50–89%, однак становить >200 мг протягом як мінімум 6 тиж відсутність нових кісткових деструкцій або збільшення в розмірах старих зменшення у розмірах м’якотканинних плазмоцитом на 25–49% для хворих із несекретуючою мієломою необхідною умовою є зменшення кількості плазматичних клітин на 25–49% протягом як мінімум 6 тиж
Прогресування захворювання	підвищення кількості моноклонального парапротеїну в сироватці крові >25%, при цьому в абсолютних значеннях — >5 г/л підвищення кількості моноклонального парапротеїну в сечі >25%, при цьому в абсолютних значеннях — не менше 200 мг/доб збільшення кількості плазматичних клітин у кістковому мозку за даними аспірату або трепанобіоптату >25%, або в абсолютних значеннях — на ≥10% поява нових або збільшення в розмірах існуючих вогнищ кісткових деструкцій або м’якотканинних плазмоцитом розвиток гіперкальціємії
Без відповіді	відсутність критеріїв або мінімальної відповіді, або прогресування захворювання
Плато	стабільні показники (допускаються коливання у межах 25%) протягом як мінімум 3 міс

Таблиця 2 Критерії оцінки відповіді на лікування IMWG (Durie B.G. et al., 2006)

Критерії відповіді на терапію	Критерії
Підтверджена повна відповідь	Нормальне співвідношення вільних легких ланцюгів і відсутність патологічного клона клітин у кістковому мозку за даними імуногістохімічного та імунофлюоресцентного досліджень
Повна відповідь	Негативна імунофіксація в сироватці та сечі, відсутність усіх м’якотканинних плазмоцитом; плазматичні клітини в кістковому мозку ≤5%
Дуже хороша часткова відповідь	М-градієнт у сечі та сироватці крові визначається лише методом імунофіксації або зниження М-градієнта в сироватці крові на ≥90% та М-градієнт у сечі <100 мг/добу
Часткова відповідь	Зниження М-градієнта в сироватці крові на ≥50% та зниження М-градієнта в добовій сечі на ≥90% або <200 мг/добу. Якщо М-градієнт у сироватці крові та сечі не визначається, критерієм оцінки може бути зменшення різниці рівнів патологічних і нормальних легких ланцюгів на ≥50%. Якщо вільні легкі ланцюги в сироватці крові визначити також неможливо, критерієм є зменшення плазматичних клітин на ≥50%, при умові, що вихідний вміст плазматичних клітин у кістковому мозку ≥30%. При наявності м’якотканинної плазмацитоми — зменшення її розмірів ≥50%.
Стабілізація захворювання	Не відповідає критеріям повної відповіді, дуже хорошої часткової відповіді, часткової відповіді або прогресування захворювання (Не рекомендується застосовувати для оцінки відповіді, стабільність відповіді краще відображає час до прогресування захворювання)

Слід відмітити, що наведена система оцінки відповіді на лікування на сьогодні недоступна в Україні, оскільки необхідні методи оцінки відповіді на лікування, такі як імуногістохімічне визначення співвідношення каппа/лямбда, імунофлююресцентний аналіз, визначення інтраплазматично легких ланцюгів імуноглобулінів не є рутинними процедурами.

Місце променевої терапії

ММ — високорадіочутлива пухлина, однак променеву терапію як самостійний метод використовують дуже рідко. Дози, що використовують, коливаються у широких межах — 35–50 Гр за 4–5 тиж. У більшості випадків променеву терапію призначають на зони можливих патологічних переломів у дозі від 15–30 Гр як метод профілактики їх виникнення або на зони існуючих переломів для їх консолідації.

Локальна променева терапія також ефективна для зменшення вираженості болю в кістках. Згідно з результатами досліджень при застосуванні променевої терапії зменшення вираженості болю відмічалось у 91–97% пацієнтів, в тому числі повне зникнення больового синдрому — у 21–26% пацієнтів, які отримали фракціоновану променеву терапію (Mill W.B. et al., 1980; Leigh B.R. et al., 1993).

Висновки

Таким чином, стандарти лікування хворих на ММ останніми роками змінюються та удосконалюються у досить високому темпі. Поява нових препаратів (таких як імуномодулюючі агенти, інгібітори протеасом) вносить корективи в лікувальну тактику хворих. Не вирішеним залишається питання про місце цих груп препаратів у програмах лікування із включенням трансплантації. Нові рекомендації з’ являться після отримання результатів багатоцентрових рандомізованих досліджень.

Адреса для листування:
Крячок Ірина Анатоліївна
03022, Київ, вул. Ломоносова, 33/43
Національний інститут раку

[1]Діагноз ММ встановлюється при наявності одного «великого» та одного «малого» критерію.

[2]Діагноз ММ встановлюється при наявності не менше ніж двох із вищенаведених критеріїв. 

Посилання

• 1. Мелкова К.Н. (2008) Материалы конференции Европейского общества по трансплантации костного мозга (ЕВМТ) 2008. Клин. онкогематол., 1(2): 185–186.
• 2. Adams J. (2003) Preclinical development of velcade (bortezomib; formerly PS-341) for multiple myeloma. Eur. J. Haematol, 70(4): 265–265(1).
• 3. Anderson H., Scarffe J.H., Lambert M. et al. (1987) VAD chemotherapy — toxicity and efficacy — in patients with multiple myeloma and other lymphoid malignancies. Hematol. Oncol., 5(3): 213–222.
• 4. Attal M., Harousseau J.L., Facon T. et al.; InterGroupe Francophone du Myelome (2003) Single versus double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. N. Engl. J. Med., 349(26): 2495–2502.
• 5. Badros A., Barlogie B., Morris C. et al. (2001) High response rate in refractory and poor-risk multiple myeloma after allotransplantation using a nonmyeloablative conditioning regimen and donor lymphocyte infusions. Blood, 97(9): 2574–2579.
• 6. Barlogie B., Jagannath S., Vesole D.H. et al. (1997) Superiority of tandem autologous transplantation over standard therapy for previously untreated multiple myeloma. Blood, 89(3): 789–793.
• 7. Bergsagel D.E. (1989) Melphalan/prednisone versus drug combinations for plasma cell myeloma. Eur. J. Haematol., Suppl., 51: 117–123.
• 8. Blade J., Samson D., Reece D. et al. (1998) Criteria for evaluating disease response and progression in patients with multiple myeloma treated by high-dose therapy and haemopoietic stem cell transplantation. Myeloma Subcommittee of the EBMT. European Group for Blood and Marrow Transplant. Br. J. Haematol., 102(5): 1115–1123.
• 9. Boccadoro M., Marmont F., Tribalto M. et al. (1991) Multiple myeloma: VMCP/VBAP alternating combination chemotherapy is not superior to melphalan and prednisone even in high-risk patients. J. Clin. Oncol., 9(3): 444–448.
• 10. Brenner H., Gondos A., Pulte D. (2008) Recent major improvement in long-term survival of younger patients with multiple myeloma. Blood, 111(5): 2521–2526.
• 11. Cavo M., Patriarca F., Tacchetti P. et al. (2007) Bortezomib (Velcade)-thalidomide-dexamethasone (VTD) vs thalidomide-dexamethasone (TD) in preparation for autologous stem-cell (SC) transplantation (ASCT) in newly diagnosed multiple myeloma (MM). Blood, 110: 30a.
• 12. Cavo M., Tosi P., Zamagni E. et al. (2007) Prospective, randomized study of single compared with double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma: Bologna 96 clinical study. J. Clin. Oncol., 25(17): 2434–2441.
• 13. Cavo M., Zamagni E., Tosi P. et al.; Bologna 2002 study (2005) Superiority of thalidomide and dexamethasone over vincristine-doxorubicindexamethasone (VAD) as primary therapy in preparation for autologous transplantation for multiple myeloma. Blood, 106(1): 35–39.
• 14. Crawley C., Lalancette M., Szydlo R. et al.; Chromic Leukaemia Working Party of the EBMT (2005) Outcomes for reduced-intensity allogeneic transplantation for multiple myeloma: an analysis of prognostic factors from the Chronic Leukaemia Working Party of the EBMT. Blood, 105(11): 4532–4539.
• 15. Desikan R., Barlogie B., Sawyer J. et al. (2000) Results of high-dose therapy for 1000 patients with multiple myeloma: durable complete remissions and superior survival in the absence of chromosome 13 abnormalities. Blood, 95(12): 4008–4010.
• 16. Durie B.G., Harousseau J.L., Miguel J.S. et al.; International Myeloma Working Group (2006) International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia, 20(9): 1467–1473.
• 17. Durie B.G., Salmon S.E. (1982) The current status and future prospects of treatment for multiple myeloma. Clin. Haematol., 11(1): 181–210.
• 18. Durie B.G., Salmon S.E. (1975) A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment, and survival. Cancer, 36(3): 842–854.
• 19. Garban F., Attal M., Michallet M. et al. (2006) Prospective comparison of autologous stem cell transplantation followed by dose-reduced allograft (IFM99-03 trial) with tandem autologous stem cell transplantation (IFM99-04 trial) in high-risk de novo multiple myeloma. Blood, 107(9): 3474–3480.
• 20. Gregory W.M., Richards M.A., Malpas J.S. (1992) Combination chemotherapy versus melphalan and prednisolone in the treatment of multiple myeloma: an overview of published trials. J. Clin. Oncol., 10(2): 334–342.
• 21. Greipp P.R. (1992) Advances in the diagnosis and management of myeloma. Semin. Hematol., 29(3 Suppl. 2): 24–45.
• 22. Greipp P.R., San Miguel J., Durie B.G. et al. (2005) International staging system for multiple myeloma. J. Clin. Oncol., 23(15): 3412–3420.
• 23. Harousseau J., Attal M., Leleu X. et al. (2005) Bortezomib (Velcade) plus dexamethasone as induction treatment prior to autologus stem cell transplantation in patients with newly diagnosed multiple myeloma: preliminary results of an IFM phase II study. J. Clin. Oncol., (abstract 6653).
• 24. International Myeloma Working Group (2003) Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br. J. Haematol., 121(5): 749–757.
• 25. Jackson D.V. Jr, Sethi V.S., Spurr C.L. et al. (1981) Pharmacokinetics of vincristine infusion. Cancer Treat. Rep., 65(11–12): 1043–1048.
• 26. Jimenez-Zepeda V.H., Dominguez-Martinez V.J. (2006) Vincristine, doxorubicin, and dexamethasone or thalidomide plus dexamethasone for newly diagnosed patients with multiple myeloma? Eur. J. Haematol., 77(3): 239–244.
• 27. Kumar S.K., Rajkumar S.V., Dispenzieri A. et al. (2008) Improved survival in multiple myeloma and the impact of novel therapies. Blood, 111(5): 2516–2520.
• 28. Leigh B.R., Kurtts T.A., Mack C.F. et al. (1993) Radiation therapy for the palliation of multiple myeloma. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 25(5): 801–804.
• 29. Lenhoff S., Hjorth M., Holmberg E. et al. (2000) Impact on survival of high-dose therapy with autologous stem cell support in patients younger than 60 years with newly diagnosed multiple myeloma: a population-based study. Nordic Myeloma Study Group. Blood, 95(1): 7–11.
• 30. Mazumder A., Kaufman J., Niesvizky R. et al. (2008) Effect of lenalidomide therapy on mobilization of peripheral blood stem cells in previously untreated multiple myeloma patients. Leukemia, 22(6): 1280–1281.
• 31. Mill W.B., Griffith R. (1980) The role of radiation therapy in the management of plasma cell tumors. Cancer, 45(4): 647–652.
• 32. Myeloma Trialists’ Collaborative Group (1998) Combination chemotherapy versus melphalan plus prednisone as treatment for multiple myeloma: an overview of 6,633 patients from 27 randomized trials. J. Clin. Oncol., 16(12): 3832–3842.
• 33. Palumbo A., Bringhen S., Caravita T. et al.; Italian Multiple Myeloma Network, GIMEMA (2006) Oral melphalan and prednisone chemotherapy plus thalidomide compared with melphalan and prednisone alone in elderly patients with multiple myeloma: randomised controlled trial. Lancet, 367(9513): 825–831.
• 34. Paripati H., Stewart A.K., Cabou S. et al. (2008) Compromised stem cell mobilization following induction therapy with lenalidomide in myeloma. Leukemia, 22(6): 1282–1284.
• 35. Rajkumar S.V., Blood E., Vesole D. et al.; Eastern Cooperative Oncology Group (2006) Phase III clinical trial of thalidomide plus dexamethasone compared with dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma: a clinical trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group. J. Clin. Oncol., 24(3): 431–436.
• 36. Rajkumar S.V., Hayman S.R., Lacy M.Q. et al. (2005) Combination therapy with lenalidomide plus dexamethasone (Rev/Dex) for newly diagnosed myeloma. Blood, 106(13): 4050–4053.
• 37. Richardson P., Jagannath S., Raje N. et al. (2007) Lenalidomide, bortezomib and dexamethasone (Rev/Vel/Dex) as front-line therapy for patients with multiple myeloma: preliminary results of a phase I/II study. Blood, 110: 63a.
• 38. Rifkin R.M., Gregory S.A., Mohrbacher A., Hussein M.A. (2006) Pegylated liposomal doxorubicin, vincristine, and dexamethasone provide significant reduction in toxicity compared with doxorubicin, vincristine, and dexamethasone in patients with newly diagnosed multiple myeloma: a Phase III multicenter randomized trial. Cancer, 106(4): 848–858.
• 39. San Miguel J.F., Schlag R., Khuageva N.K. et al. (2007) A phase 3 study comparing bortezomib-melphalan-prednisone (VMP) with melphalan-prednisone (MP) in newly diagnosed multiple myeloma. Blood, 110: abstract 76.
• 40. Sonneveld P., van der Holt B., Segeren C. et al. (2004) Intensive versus double intensive therapy in untreated multiple myeloma: updated analysis of the randomized phase III study HOVON 24 MM. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), 104: abstract 948 (http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/104/11/948).
• 41. Stadtmauer E.A. (2003) Multiple myeloma, 2004 — one or two transplants? N. Engl. J. Med., 349(26): 2551–2553.
• 42. The International Myeloma Working Group (2003) Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br. J. Haematol., 121: 749–757.