Патогенетичні аспекти розсіяного склерозу

Проблема демієлінізуючих захворювань та, перш за все, розсіяного склерозу (РС) залишається однією із актуальних у сучасній неврології. РС — запальне захворювання центральної нервової системи (ЦНС), яке призводить до деструкції мієліну та втрати аксонів.

Причини виникнення РС і на сьогодні точно не з’ясовані. Нині найбільш розповсюджена гіпотеза мультифакторіальної етіології РС. Припускається, що комбінація зовнішніх факторів діє на генетично схильних осіб, викликає хронічне запалення, аутоі­мунні реакції та демієлінізацію (Гусев Е.И. и соавт., 2004; Євтушенко С.К., 2006). Дослідження показали, що для розвитку РС необхідна комбінація як зовнішніх, так і спадкових факторів. Особи, які змінили зони ризику РС до пубертатного віку придбали ризик захворювання нової зони проживання, тоді як ті люди, які переїхали після пубертатного віку — зберегли ризик зони країни народження. Велике значення у формуванні спадковості може мати певний набір алелів генів головного комплексу гістосумісності (НLА-системи), що розташований на 6-й хромосомі. У хворих на РС частіше, ніж у здорових людей, виявляють набір алелів генів НLА-системи DRB1*1501-DQA1*0102-DQB1*0602. Це поєднання алелів часто наслідується зчеплено та називається гаплотипом DR2 або Dw2 (Ford C. et al., 2003; Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н., 2010).

На сьогодні немає переконливих даних на користь того, що причиною РС може бути той чи інший зовнішній агент. Найбільша увага приділяється можливості інфекційного початку РС. Як можливі кандидати на роль «збудника» РС розглядалися віруси, особливо вірус кору та інших дитячих інфекцій, ретровіруси, вірус Епштейна — Барр, герпесу. Одначе не виявлена різниця між вмістом вірусів в активних вогнищах демієлінізації та патоморфологічно зміненою тканиною мозку (Giess R. et al., 2002). Існує думка, що вірус може тривалий час знаходитись у тканині мозку у вигляді дефектних форм або інтегрувати в геном клітини-господаря (Никифорова И.Г., 2003; Dalton C.M. et al., 2004).

Ключовим компонентом патогенезу РС є аутоімунне запалення. Відбувається активація Т-лімфоцитів під впливом тригерних факторів. Потім імунні клітини проникають через гематоенцефалічний бар’єр (ГЕБ), де запускають складний каскад запальних реакцій, переважно за участю Т-хелперів 1-го типу, які призводять до демієлінізації нервових волокон та пошкодження аксонів (Никифорова И.Г., 2003).

Активовані Т-клітини, макрофаги та мікроглія продукують прозапальні цитокіни: інтерферон-γ, фактор некрозу пухлини-α, лімфотоксин, які призводять до розвитку запальної реакції. Зростання рівня запальних медіаторів (цитокинів, активних форм кисню, ейкозаноїдів) приводить до швидкого руйнування мікросередовища, в подальшому відбувається пошкодження ГЕБ та вторинне проникнення запальних клітин у ЦНС. При цьому мікроглії відводиться провідна роль у формуванні імунної відповіді у ЦНС (Petereit H.F. et al., 2003).

Пошкодження мієліну та олігодендроцитів виникає в результаті імунологічних та біохімічних порушень. На більш пізніх етапах патологічного процесу активуються неспецифічні механізми: фагоцитоз пошкоджених структур та проліферація гліаль­них елементів (Trapp B.D. et al., 1999; Waxman S.G., 2001a).

Гетерогенність демієлінізуючого процесу може бути зумовлена, перш за все, різноманіттям енцефалітогенних пептидів, які ініціюють імунопатологічні реакції при РС, а також індивідуальними особливостями будови та метаболізму мієліну у різних хворих (Waxman S.G. et al., 2001b). На сьогодні доведено, що різні білки та ліпіди нервової системи є енцефалітогенними, при цьому спектр цих з’єднань постійно розширюється. Найбільш вивченими білками є протеоліпідний протеїн (ПЛП), основний білок мієліну (ОБМ), мієлін-олігодендроцитарний глікопротеїн (МОГ). МОГ специфічний лише для ЦНС, на відміну від ОБМ та ПЛП, що, можливо, зумовлює його високу енцефалітогенність. Енцефалітогенний пептид МОГ35–55 є важливим фактором розвитку антитіло-індукованої демієлінізації за участю системи комплемента. Багатьма авторами доведено, що локалізація пошкодження асоціюється з типом аутоантигена (Johnson K.P. et al., 2005).

Так, енцефалітогенні пептиди ОБМ та ПЛП визивають демієлінізацію переважно у спинному мозку та стовбурі головного мозку, тоді як МОГ — розвиток деміє­лінізації переважно перивентрикулярних вогнищ та білої речовини мозочку.

На моделі експериментального алергічного енцефаломієліту встановлено, що не лише білки мієліну можуть бути потенційними аутоантигенами при РС, але й астроцитарний Са²⁺-зв’язувальний протеїн S100 (Kornek В. et al., 2001).

За думкою A. Corthals, визначення РС як порушення обміну речовин допомагає пояснити багато загадкових аспектів цього захворювання, зокрема, чому РС вражає в більшості випадків жінок, ніж чоловіків. Основна причина РС може бути пов’язана з порушенням процесів катаболізму та анаболізму ліпідів. Подібна патологія нерідко призводить до підвищення вмісту в крові ліпопротеїдів низької щільності («поганого» холестерину, який погано розчиняється та схильний до випадання в осад), що призводить до утворення атеросклеротичних бляшок. Накопичення бляшок, у свою чергу, викликає імунну відповідь, яка призводить до запалення та утворення сполучної тканини (рубців). Коли порушення ліпідного обміну пов’язані з відкладанням холестерину в артеріях, розвивається атеросклероз. Якщо ж подібна патологія відбувається в нервовій системі, розвивається РС (Eurasia Review, 2011).

В літературі обговорюється питання про участь аксонального ушкодження у прогресуванні РС та розвит­ку стійкого неврологічного дефіциту (Trapp B.D. et al., 1999). Прямим підтвердженням цього є достовірні кореляції між ступенем вираженості неврологічних порушень та атрофією спинного мозку, мозочку, кори великих півкуль, що підтверджені даними магнітно-резонансної томографії та морфологічними дослідженнями, а також зниженням нейронального маркера N- ацетиласпартату (Paolillo A. et al., 2004).

J.J. Brevé та співавторами (2008), F. Fazekas та співавторами (2001) показано, що аксональне пошкодження можливе на різних етапах демієлінізуючого процесу як у гострих, так і у хронічних активних вогнищах, та в незмінній білій речовині. При цьому на ранніх етапах захворювання спостерігається аксональне розщеплення, тоді як на пізніх стадіях — дегенерація Тюрка — Валлера. Одним із ранніх маркерів аксонального пошкодження є імуногістохімічна ідентифікація в гострих бляшках РС амілоїдного попередника протеїну (amyloid precursor protein) (Fazekas F. et al., 2001). Клінічним підтвердженням аксонального пошкодження в дебюті захворювання є атрофія зорових нервів, яка швидко розвивається після єдиного епізоду оптичного невриту (Comi G., 2009).

Другим важливим аспектом аксонально-гліальних взаємодій є вплив трофічних факторів. У хворих із раннім і тяжким РС виявлено мутації, які призводили до відсутності міліарного нейротрофічного фактора (Никифорова И.Г., 2003). Аналогічний вплив на перебіг захворювання описано у пацієнтів з алелем S4 аполіпопротеїну Е, у яких відзначали ранній початок, більш високу частоту загострень та більш швидке прогресування захворювання (Fazekas F. et al., 2001). Все це свідчить про те, що, незалежно від імуноопосередкованого пошкодження мієліну та аксонів, генетично детермінована структура та молекулярна цілісність аксонально-гліальних взаємодій має більше значення при демієлінізації процесу.

Таким чином, розвиток неврологічного дефіциту при РС розглядається з точки зору двох патогенетичних механізмів: при загостренні при ремітуючому перебігу РС із подальшою ремісією домінує зворотна стійка запальна демієлінізація, при вторинно-прогресуючому перебігу переважає незворотна аксональна дегенерація (Dalton C.M. et al., 2004).

Так, при ремітуючому перебігу встановлено прямий зв’язок між ступенем сенсибілізації до ОБМ та антигену нейрональних мембран і ступенем нейросенсибілізації до білка S100 та галактоцереброзидів, а при вторинно прогресуючому перебігу — прямий кореляційний зв’язок між ступенем сенсибілізації до мембранозного антигену та галактоцереброзидів. При первинному варіанті виявлено прямий зв’язок між кількістю вогнищ демієлінізації, кількістю перенесених загострень, тривалістю і тяжкістю захворювання, кількістю та загальним обсягом вогнищ демієлінізації та рівнем сироваткового інтерферону-γ. Інша картина спостерігається при вторинно прогресуючому типі, при якому має місце прямий зв’язок між обсягом вогнищ демієлінізації та тяжкістю (за шкалою EDSS (Expanded Disability Status Scale)), обсягом вогнищ та рівнем інтерферонів. При обох типах РС встановлено зворотний зв’язок між кількістю та обсягом вогнищ та нейросенсибілізацією до ОБМ (Никифорова И.Г., 2003; Никифорова И.Г. и соавт., 2003).

Таким чином, патологічний аутоімунний процес, який призводить до розвитку РС, розвивається у індивідів із генетичним неудосконаленням регуляції імунної системи, зазвичай, хронічною персистуючою інфекцією, що діє виснажливо на імунну систему, призводить до порушення регуляції природних аутоімунних реакцій, виходу з-під контролю імунної системи та клональної активації специфічних аутоімунних лейкоцитів. Тобто розвивається ауто­імунна агресія проти власної нервової тканини, переважно мієліну, яка зумовлена розвитком утворення клону аутореактивних імунокомпетентних клітин.

Клінічними проявами активного імунозапального процесу є загострення РС, а також поява нових вогнищ та накопичення контрасту, що відображає порушення гематоенцефалічного бар’єру, що визначається при проведенні магнітно-резонансної томографії.

Список використаної літератури

Гусев Е.И., Завалишин И.А., Бойко А.Н. (2004) Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания. Миклош, Москва, 540 с.
Євтушенко С.К. (2006) Рассеянный склероз: 25-летний опыт диагностики и лечения. Міжнар. неврол. журн., 3: 29–37.
Никифорова И.Г. (2003) Особенности взаимосвязи нейроиммунологических нарушений и демиелинизирующего поражения при рассеянном склерозе. Автореф. дис. … канд. мед. наук, Санкт-Перетбург, 22 с.
Никифорова И.Г., Ильвес А.Г., Вотинцева М.В. и др. (2003) Иммунологические исследования в диагностике рассеянного склероза. Неврол. журн., 8(5): 9–14.
Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н. (2010) Рассеянный склероз: руководство для врачей. МЕДпресс-информ, Москва, 272 с.
Brevé J.J., Drukarch B., van Strien M., van Dam A.M. (2008) Validated sandwich ELISA for the quantification of tissue transglutaminase in tissue homogenates and cell lysates of multiple species. J. Immunol. Methods, 332(1–2): 142–150.
Comi G. (2009) Shifting the paradigm toward earlier treatment of multiple sclerosis with interferon beta. Clin. Ther., 31(6): 1142–1157.
Dalton C.M., Chard D.T., Davies G.R. et al. (2004) Early development of multiple sclerosis is associated with progressive grey matter atrophy in patients presenting with clinically isolated syndromes. Brain, 127(Pt. 5): 1101–1107.
Eurasia Review (2011) Multiple Sclerosis Not Disease Of Immune System? (http://www.eurasiareview.com/23122011-multiple-sclerosis-not-disease-of-immune-system/).
Fazekas F., Strasser-Fuchs S., Kollegger H. et al. (2001) Apolipoprotein E epsilon 4 is associated with rapid progression of multiple sclerosis. Neurology, 57(5): 853–857.
Ford C., Johnson K., Brooks B. et al. (2003) Sustained efficacy and tolerability of glatiramer acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis patients for over 10 years. Proceedings of the 19th Annual Meeting of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS), Milan, Italy. 485 р.
Giess R., Mäurer M., Linker R. et al. (2002) Association of a null mutation in the CNTF gene with early onset of multiple sclerosis. Arch. Neurol., 59(3): 407–409.
Johnson K.P., Ford C.C., Lisak R.P., Wolinsky J.S. (2005) Neurologic consequence of delaying glatiramer acetate therapy for multiple sclerosis: 8-year data. Acta. Neurol. Scand., 111(1): 42–47.
Kornek B., Storch M.K., Bauer J. et al. (2001) Distribution of a calcium channel subunit in dystrophic axons in multiple sclerosis and experimental autoimmune encephalomyelitis. Brain, 124(Pt. 6): 1114–1124.
Paolillo A., Piattella M.C., Pantano P. et al. (2004) The relationship between inflammation and atrophy in clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis: a monthly MRI study after triple-dose gadolinium-DTPA. J. Neurol., 251(4): 432–439.
Petereit H.F., Pukrop R., Fazekas F. et al. (2003) Low interleukin-10 production is associated with higher disability and MRI lesion load in secondary progressive multiple sclerosis. J. Neurol. Sci., 206(2): 209–214.
Trapp B.D., Ransohoff R.M., Fisher E., Rudick R.A. (1999) Neurodegeneration in multiple sclerosis: Relationship to neurological disability. Neurosc., 5: 48–57.
Waxman S.G. (2001а) Loss and restoration of impulse conduction in disorders of myelin. Handbook of multiple sclerosis. S.D. Cook (Ed.), 3nd ed. Marcel Dekker Inc., рр. 257–288.
Waxman S.G. (2001b) Transcriptional channelopathies: an emerging class of disorders. Nat. Rev. Neurosci., 2(9): 652–659.

Адреса для листування:
Сич Наталія Сергіївна
02660, Київ, вул. Братиславська, 3
Київська міська лікарня швидкої медичної допомоги