Противірусні лікарські засоби при лікуванні грипу: ефективність та безпека

14 квітня 2010
124523
Резюме

У статті висвітлено актуальні питання лікування і профілактики сезонних гострих респіраторних вірусних інфекцій та грипу на сучасному етапі. Наведено механізм дії, особливості фармакокінетики та фармакодинаміки противірусних препаратів, показання до застосування, ризики, які можуть сприяти виникненню побічних реакцій при застосуванні цієї групи лікарських засобів. Висвітлено проблемні питання несприятливих наслідків застосування противірусних препаратів в Україні та світі. Надано результати нагляду за безпекою противірусних препаратів, отримані в Україні, та їх аналіз. Проведено порівняння вітчизняних та світових даних щодо безпеки противірусних лікарських засобів та ступінь їх відображення в існуючій інформації про лікарські засоби.

Актуальність питання лікування і профілактики сезонних гострих респіраторних вірусних інфекцій (ГРВІ) та грипу на сучасному етапі зумовлена рядом факторів. Так, за даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), кількість хворих на ГРВІ за рік сягає 1,5 млрд випадків (а це — кожен четвертий мешканець планети), що становить 75% інфекційної патології у світі, а під час епідемій ≈90% усіх випадків. Останнє зумовлює те, що саме ця патологія займає перше місце у структурі причин високої захворюваності й тимчасової непрацездатності. Крім того, досить часто простежується прямий зв’язок між розвитком хронічної патології серця, легень, нирок тощо та фактом перенесеної людиною ГРВІ у минулому. В Україні на ГРВІ та грип щорічно хворіють близько 10–14 млн людей, що становить 25–30% загальної захворюваності, і тому поінформованість щодо раціонального лікування та існуючих систем профілактики цих захворювань є важливим завданням дослідників, науковців і практичних лікарів у галузі фундаментальної та клінічної медицини.

На всесвітньому та міжнародному рівнях ця проблема завжди перебувала і перебуває під постійною увагою.

Так, у червні 2007 р. у м. Торонто (Канада) VI Всесвітній симпозіум «Option for the control of Influenza VI» розглянув чергові проблеми контролю за грипом (профілактика, контроль і лікування сезонного грипу шляхом застосування вакцин, антивірусних препаратів і програм контролю за інфекцією, а також обміну інформацією щодо запобігання пандемії грипу). Цей форум відбувався в рамках традиційних всесвітніх протигрипозних заходів, які останні 20 років проводяться під егідою Організації Об’єднаних Націй, ВООЗ, національних служб охорони здоров’я, цілого ряду міжнародних лікарських асоціацій тощо. Україна є дійсним членом всіх цих міжнародних організацій, діяльність яких спрямована на кооперацію у справі профілактики та лікування грипу.
Суть зроблених учасниками симпозіуму висновків зводилась до нижченаведеного:

  • Світ стоїть на порозі чергової пандемії грипу;
  • Кожна країна повинна мати адекватну систему нагляду за грипом і бути включена до Всесвітньої інформаційної мережі з грипу;
  • Необхідно забезпечити обмін штамами (новими, вірогідно пандемічними) між країнами, де їх виділено світовим центром грипу для швидкого виготовлення пандемічної вакцини;
  • Слід збільшити обсяг використання сезонної протигрипозної вакцини, особливо для осіб групи ризику;
  • Крім розробки нових противірусних препаратів, необхідно постійно стежити за чутливістю та появою резистентності вірусів грипу до противірусних препаратів (Міроненко А.П., 2008).

Відповідно, у зазначених напрямках почала здійснюватися діяльність та накопичуватись інформація, що зумовило потребу у проведенні необхідних організаційних та запобіжних заходів на глобальному та національному рівнях. Один із провідних напрямків зазначеної справи — активна освітня робота серед різних за фахом медичних працівників щодо фармако-терапевтичних та профілактичних заходів. Останнє дозволило б уникненню зайвого ажіотажу навколо цієї проблеми, особливо стосовно інформації щодо ефективності та безпеки противірусних лікарських засобів (ЛЗ).

У зв’язку з цим існує необхідність ще раз звернутися до питань основних клініко-фармакологічних властивостей противірусних ЛЗ.

На сьогодні існує обмежена кількість противірусних препаратів із доведеною клінічною ефективністю, а саме:

  • протигерпетичні;
  • протицитомегаловірусні;
  • протигрипозні;
  • проти ВІЛ-інфекції;
  • ЛЗ, для яких властивий розширений спектр активності (Кукес В.Г., Стародубцев А.К., 2006).

Лікування вірусної інфекції, зокрема грипу, становить більш складну проблему, ніж бактеріальних захворювань. Останнє зумовлено тим, що РНК-вміщуючі віруси грипу є облігатними внутрішньоклітинними паразитами і у процесі розмноження використовують лише апарат біосинтезу клітин макроорганізму, певним чином модифікуючи його. У зв’язку із цим надзвичайно складно знаходити вибірково діючі речовини, які б знищували віруси, не ушкоджуючи при цьому клітини господаря. Ще одним моментом, який становить складність при проведенні лікування противірусними препаратами, є здатність вірусів до мутацій. Відповідно чутливість зміненого вірусу до певних ЛЗ зменшується, як і результативність фармакотерапії. З’ясування особливостей процесу розмноження вірусів, їх будови та відмінностей метаболічних процесів організму людини та вірусу сприяло синтезу ряду противірусних препаратів.

На сьогодні відомо, що до складу оболонки вірусу грипу входять білки гемаглютинін (H) та нейрамінідаза (N), завдяки яким відбувається зв’язування віруса із клітиною-мішенню та руйнування сіалових кислот при виході з клітини . Розмноження (реплікація) вірусів — процес, під час якого, використовуючи власний генетичний матеріал та синтетичний апарат клітини-хазяїна, вірус відтворює подібне до себе потомство. В узагальненому вигляді реплікація віруса на рівні окремо взятої клітини складається з декількох послідовних стадій циклу розмноження. Спочатку вірус прикріплюється до поверхні клітини, потім проникає крізь її зовнішні мембрани. Вже у клітині-хазяїні відбувається роздягання віріону, в ядро клітини транспортується вірусна РНК. Надалі відбувається відтворення вірусного геному, складання нових віріонів та їх вихід з ураженої клітини шляхом брунькування. На рівні тканин чи органів цикли розмноження часто бувають асинхронними, і вірус з уражених клітин потрапляє у здорові. Розмноження віруса у клітині триває близько 6–8 год та характеризується збільшенням кількості віріонів у геометричній прогресії, коли з одного віруса утворюється до 10 000 нових. Цей процес поширюється на значну кількість клітин господаря, супроводжується пригніченням їх метаболізму та біологічних функцій, що проявляється відповідними патологічними симптомами.

Суттєвою перешкодою ефективному лікуванню вірусної інфекції є те, що реплікація вірусів значною мірою відбувається до маніфестації симптомів захворювання, перебіг цього патологічного процесу ускладнюється на фоні імунної недостатності, ефективність лікування може зменшуватися внаслідок здатності вірусів до рекомбінацій та мутацій.

Сучасні противірусні препарати найефективніші в період реплікації вірусів. Чим раніше розпочинається лікування, тим позитивнішими є його наслідки.

На цьому підґрунті базується принциповий поділ сучасних противірусних препаратів, які застосовуються для лікування грипу за механізмом дії на такі групи:

1. ЛЗ, які безпосередньо порушують реплікацію вірусу.

2. ЛЗ, які модулюють імунну систему організму-хазяїна (Лоуренс Д.Р. и соавт., 2002).

До першої групи належать: амантадин, римантадин, занамівір, озельтамівір, арбідол, інозину пранобекс та амізон (всі зазначені препарати зареєстровані в Україні та дозволені до медичного застосування (Чумак В.Т., 2009) (табл. 1.)

Таблиця 1. Фармакологічні властивості основних ЛЗ, які впливають на вірус грипу (за: Гилман А.Г., 2006)

Показник
Амантадин
Римантадин
Занамівір
Озельтамівір
Спектр дії (тип вірусу грипу) А А А, В А, В
Шлях введення (фармацевтична форма) Внутрішньо (таблетки, капсули) Внутрішньо (таблетки, порошок, капсули, сироп) Інгаляції (порошок) Внутрішньо (капсули, порошок для приготування суспензії)
Біодоступність при внутрішньому застосуванні 50–90% >90% <5%

(при інгаляційному застосуванні абсорбується 4–17%)

≈80% (активний метаболіт)
Залежність концентрації препарату у плазмі крові від прийому їжі Незначна Незначна Відсутня Незначна
Період напіввиведення (T½), год 12–18 24–36 2,5–5 6–10 (в перерахунку на активну форму озельтамівіру карбоксилату)
Зв’язок із білками плазми крові, % 67 40 <10 3 (в перерахунку на активну форму озельтамівіру карбоксилату)
Метаболізм <10% ≈75% Незначний Незначний (в перерахунку на активну форму озельтамівіру карбоксилату)
Виділення нирками (у незміненому вигляді,%) 50–90% ≈25% 100% 95% (в перерахунку на активну форму озельтамівіру карбоксилату)
Корекція дози Швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) <80 мл/хв, вік >65 років ШКФ <10 мл/хв

Вік >65 років

Немає потреби ШКФ <30 мл/хв

Озельтамівір та занамівір є інгібіторами нейрамінідази (сіалідази) — одного із ключових ферментів, які беруть участь у реплікації вірусів грипу А та В. В результаті інгібування нейрамінідази гальмується вихід віріонів з інфікованих клітин, посилюється їх агрегація на поверхні клітини та сповільнюється розповсюдження віруса в організмі. Під впливом інгібіторів нейрамінідази знижується стійкість вірусів до згубної дії слизового секрету дихальних шляхів. Також інгібітори нейрамінідази зменшують продукцію цитокінів, перешкоджаючи тим самим розвитку місцевої запальної реакції та послаблюючи системні прояви вірусної інфекції (лихоманка тощо).

Противірусна дія арбідолу пов’язана із його здатністю стабілізувати гемаглютинін і перешкоджати його переходу в активний стан. Відповідно не відбувається злиття ліпідної вірусної оболонки з мембраною клітини та мембранами ендосом на ранніх стадіях репродукції віруса. Арбідолу властиво проникати у незміненому вигляді у заражені та незаражені клітини організму людини, локалізуючись у цитоплазмі та ядрі клітини. Крім безпосередньої дії на вірус, арбідол також має антиоксидантну, імуномодулюючу, інтерфероногенну дію.

Препарати амантадину та римантадину (похідні адамантану) є блокаторами іонних каналів, утворених М2-білками вірусу грипу А. В результаті впливу на ці білки порушується здатність вірусу проникати у клітину-хазяїна та не відбувається вивільнення рибонуклеопротеину. Також ці препарати діють на етапі складання віріонів, не виключено, що за рахунок змін процесингу гемаглютиніну.

Препарат, відомий в Україні під назвою Гропринозин, діючою речовиною якого є інозину пранобекс, має пряму противірусну дію. Остання зумовлена здатністю зв’язуватися із рибосомами вражених вірусом клітин, що уповільнює синтез вірусної іРНК (порушення транскрипції та трансляції) і призводить до пригнічення реплікації РНК- та ДНК- геномних вірусів. Також препарату властива індукція інтерфероноутворення. Імуномодулюючі властивості препарату зумовлені здатністю препарату підсилювати диференціювання пре- Т- лімфоцитів, стимулювати індуковану мітогенами проліферацію Т- та В- лімфоцитів, підвищувати функціональну активність Т- лімфоцитів, а також їх здатність до утворення лімфокінів. Стимулюється синтез інтерлейкіну- 1, мікрібоцидність, експресія мембранних рецепторів та здатність реагувати на лімфокіни і хемотаксичні фактори. Таким чином стимулюється переважно клітинний імунітет, особливо ефективно в умовах клітинного імунодефіциту. Вищезазначене дозволяє рекомендувати його як для лікування, так і для профілактики гострих і хронічних вірусних інфекцій. Доведено також, що препарат здатний потенціювати противірусну дію інтерферону, ацикловіру та інших противірусних препаратів. Встановлено, що застосування Гропринозину сприяє зменшенню вираженості симптомів захворювання та його тривалості (Абатуров О.Є., Височина І.Л., 2009).

Противірусна дія амізону пов’язана із безпосереднім його впливом на гемаглютинін вірусу грипу, внаслідок чого віріон втрачає здатність приєднуватися до клітин-мішеней для подальшої реплікації. Амізону також властива протизапальна та інтерфероногенна дія.

До другої групи препаратів відносять інтерферони — потужні цитокіни, яким притаманні противірусні, імуномодулюючі та антипроліферативні властивості. Вони синтезуються клітинами під впливом різних факторів та ініціюють біохімічні механізми захисту клітин, яким властива противірусна дія. Синтез α- (>20 представників) та β-інтерферону відбувається майже в усіх клітинах, γ-інтерферон утворюється лише Т- та NK-лімфоцитами при їх стимуляції антигенами, мітогенами та деякими цитокінами.

Противірусна активність інтерферону полягає в тому, що він порушує проникнення вірусної частинки у клітину, пригнічує синтез мРНК і трансляцію вірусних білків (аденілатсинтетаза, протеїнкіназа), а також шляхом блокування процесів складання вірусної частини та її виходу з інфікованої клітини. Пригнічення синтезу вірусних білків вважається основним механізмом дії інтерферону. Інтерферони (залежно від виду вірусу) діють на різні етапи його репродукції. Для профілактики та лікування грипу застосовують інтерферон лейкоцитарний людини та інтерферон альфа- 2b. Препарати інтерферону альфа- 2b, дозволені для медичного застосування в Україні: Окоферон, Альфарона, Лаферобіон, Ліпоферон, Реальдирон.

До індукторів продукції інтерферону належить ряд ЛЗ. Так препарати кагоцел, тилорон (Аміксин), амізон спричинюють утворення в організмі людини пізнього інтерферону (суміш α-, β- та γ-інтерферонів). Метилглукаміну акридонацетат (відомий під назвою циклоферон) є індуктором раннього α-інтерферону.

Всі вищезазначені ЛЗ використовують для лікування та профілактики грипу А та В, за винятком препаратів амантадину та римантадину, які активні лише щодо вірусу грипу А.

Пандемічний вірус грипу А (H1N1) (каліфорнійський, свинячий грип) не чутливий до препаратів адамантанового ряду внаслідок мутації S31N у гені M. Для лікування хворих на цей пандемічний грип ВООЗ рекомендовано використовувати препарати озельтамівіру та занамівіру. Ефективним є призначення зазначених ЛЗ не пізніше 48 год від моменту маніфестації захворювання.

У зв’язку із ситуацією щодо захворюваності на сезонний грип та масовою захворюваністю на каліфорнійський грип постає питання не лише щодо ефективності, але й безпеки противірусних препаратів.

Слід зазначити, що як і будь-яким ЛЗ, противірусним препаратам, що застосовуються для лікування грипу, властиві побічні реакції (ПР).

Зупинимося на ПР противірусних препаратів, які безпосередньо порушують реплікацію вірусу грипу. Можливі прояви ПР при застосуванні протигрипозних ЛЗ наведено у табл. 2.

Таблиця 2. Системні прояви ПР при медичному застосуванні деяких антигрипозних ЛЗ

Системні прояви ПР
Амантадин
Римантадин
Озельтамівір
Тилорон
Амізон
Арбідол
Кагоцел
Інтерферон альфа-2b
ПР з боку центральної нервової системи (ЦНС) + + + +*
ПР з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ) + + + +*
ПР з боку печінки + + +*
Алергічні реакції + + + + + +*
ПР з боку органів дихання +
Зниження функції нирок +
ПР з боку кровотворення** +*
ПР з боку серцево-судинної системи +*
ПР з боку шкіри та її придатків +*

*Грипоподібні симптоми; **при тривалому застосуванні.

Слід зауважити, що для препаратів інтерферону, наприклад, інтерферону альфа-2b, специфічним є здатність викликати грипоподібну клінічну картину, яка супроводжується відповідною симптоматикою, на що також впливає тривалість застосування препарату.

За даними Управління післяреєстраційного нагляду (далі — Управління) ДП «Державний фармакологічний центр» МОЗ України (далі — Центр), куди надходить, обробляється та аналізується інформація про ПР ЛЗ, протягом 1996–01.03.2010 р. надійшло 336 повідомлень про ПР противірусних препаратів, які застосовують для лікування грипу (табл. 3).

Таблиця 3. Кількість випадків ПР на противірусні ЛЗ, що застосовуються для лікування грипу (1996–01.03.2010 р.)

ЛЗ
Системні прояви ПР
Кількість випадків
Амізон Зміни шкіри та її придатків 57
Алергія 47
Порушення з боку ШКТ 29
Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів 2
Порушення ЦНС і периферичної нервової системи 2
Зміни інших органів відчуття 1
Вислизання ефекту 1
Серцево-судинні розлади (загальні) 1
Порушення з боку органів дихання 1
Циклоферон Зміни шкіри та її придатків 31
Алергія 15
Порушення ЦНС і периферичної нервової системи 2
Судинні (екстракардіальні) порушення 1
Гематологічні ураження 1
Лихоманка, гіпертермічний синдром 1
Порушення з боку ШКТ 1
Глатирамеру ацетат Зміни шкіри та її придатків 16
Порушення ЦНС і периферичної нервової системи 4
Алергія 6
Порушення з боку ШКТ 2
Порушення з боку органів дихання 1
Інозин пранобекс Порушення з боку ШКТ 5
Алергія 4
Зміни шкіри та її придатків 5
Тонзилотрен Зміни шкіри та її придатків 3
Порушення з боку ШКТ 2
Порушення з боку органів дихання 1
Алергія 1
Озельтамівір Порушення з боку ШКТ 26
Порушення ЦНС і периферичної нервової системи 9
Алергія 6
Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів 1
Порушення з боку органа зору 1
Пегінтерферон альфа-2b Порушення ЦНС і периферичної нервової системи 2
Порушення з боку органа зору 1
Римантадин Зміни шкіри та її придатків 7
Порушення з боку ШКТ 6
Порушення ЦНС і периферичної нервової системи 2
Арбідол Алергія 9
Зміни шкіри та її придатків 8
Порушення з боку ШКТ 2
Імуноплюс Зміни шкіри та її придатків 1
Кагоцел Зміни шкіри та її придатків 1
Криданімод Алергія 1
Зміни шкіри та її придатків 1
Протефлазід Зміни шкіри та її придатків 2
Тималін Алергія 2
Зміни шкіри та її придатків 3
Імунофлазід Зміни шкіри та її придатків 2

 

Серед загалу випадків ПР серйозні ПР становили 59 (17,6%), несерйозні — 227 (82,4%) випадків. Основна кількість ПР — 272 (95,8%) були передбаченими, а у 14 (4,2%) випадках ПР були непередбаченими, тобто про ймовірність їх виникнення не було зазначено в інструкціях для медичного застосування цих препаратів.

У структурі ПР, які виникали при медичному застосуванні препаратів, що призначали для лікування грипу в Україні, найбільшу кількість проявів становили алергічні реакції і, особливо, порушення з боку шкіри та її придатків, а також ускладнення з боку ШКТ (табл. 4).

Таблиця 4. Системні прояви ПР при медичному застосуванні противірусних ЛЗ, які застосовуються для лікування грипу в Україні
(за даними Управління Центру 1996–01.03.2010 р.)

Системні ураження
Кількість випадків, n (%)
Зміни шкіри та її придатків 137 (40,8)
Алергія 91 (27,1)
Порушення з боку ШКТ 73 (21,7)
Порушення ЦНС і периферичної нервової системи 21 (6,3)
Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів 3 (0,9)
Порушення з боку органів дихання 3 (0,9)
Порушення з боку органа зору 2 (0,6)
Вислизання ефекту 1 (0,3)
Гематологічні ураження 1 (0,3)
Зміни інших органів відчуття 1 (0,3)
Лихоманка, гіпертермічний синдром 1 (0,3)
Серцево-судинні розлади (загальні) 1 (0,3)
Судинні (екстракардіальні) порушення 1 (0,3)

 

Щодо розподілу ПР за демографічними показниками, то у 22% випадків ПР виникали у дітей (віком 28 днів–23 міс — 3,0%, 2–11 років — 11,4%, 12–17 років — 7,5%), у 78% випадків ПР виникали у дорослих осіб: віком 18–30 років — 22,5%, 31–45 років — 24,6%, 46–60 років — 23,7%, 61–72 роки — 6,0%, 73–80 років — 1,2%, старше 80 років — 0,3%.

За гендерними особливостями ПР переважно виникали у жінок (72,8%), у чоловіків — у 27,2% випадків.

Слід підкреслити, що ймовірність розвитку можливих, очікуваних ПР зростає при наявності тих чи інших факторів ризику з боку пацієнтів, особливо, якщо вони не враховані лікарями при застосуванні ЛЗ. До факторів ризику належать супутні захворювання, які є протипоказаннями до застосування ЛЗ, період вагітності, вигодовування грудьми, ранній дитячий вік, період новонародженості, похилий та старечий вік тощо (табл. 5)

Таблиця 5. Ситуації ризику та протипоказання при медичному застосуванні деяких антигрипозних ЛЗ

Вихідний стан організму
Арбідол
Кагоцел
Амантадин
Римантадин
Озельтамівір
Тилорон
Амізон
Інтерферон альфа-2b
Вагітність Не визначені Ризик розвитку ПР Не встановлені Не встановлені Не визначені Ризик зростання ПР І триместр вагітності Не встановлені
Годування грудьми Не визначені. Можливе зростання ПР Ризик розвитку ПР у немовлят Не встановлені Не встановлені Не визначені Ризик розвитку ПР у немовлят Протипоказані Не визначені
Похилий та старечий вік Не визначені Не визначені Ризик ПР 20–40% Ризик ПР 20–40% Зростання ПР з боку ЦНС Не визначені ПР з боку ЦНС
Дитячий вік Діти віком молодше 2 років Не визначені Дані відсутні Дані відсутні Дані відсутні Діти віком молодше 7 років Діти віком молодше 6 років Зміни особистості
Гіперчутливість до препаратів йоду Не визначені Відсутні Відсутні Відсутні Відсутні Відсутні Відсутні Ризик розвитку ПР
Компромісна функція нирок печінки Не визначені Не визначені Не встановлено Не встановлено Не встановлено Не встановлено Не встановлено З ростом морфофункціональних порушень
Гіперчутливість до препарату + + + + + + + +

Вищенаведене дозволяє дійти висновку, що при застосуванні противірусних ЛЗ групи ризику в Україні становлять діти віком 2–11 років та дорослі, особливо жінки, віком 31–45 років, тим більше пацієнти із обтяженим алергологічним анамнезом та супутніми захворюваннями з боку ШКТ, печінки, нирок та нервової системи. Отже, призначення противірусних ЛЗ таким пацієнтам потребує настороги щодо ймовірності виникнення ПР як з боку лікаря, так і з боку хворого, відповідно — ретельного спостереження та високого ступеня готовності щодо купірування ПР у разі їх виникнення.

Аксіомою є те, що абсолютно безпечних ЛЗ не було, немає і не буде. Будь-який препарат може спричинити виникнення ПР. Відповідно до чинного законодавства України про несприятливі наслідки застосування ЛЗ зазначено у відповідних розділах інструкції для медичного застосування, затвердженій МОЗ України. Таким чином лікар, пацієнт і провізор поінформовані щодо наслідків фармакотерапії. Однак слід наголосити, що терапевтична дія препарату повинна відбутися, а ПР можуть виникнути, отже ці поняття не є тотожними. Доцільність застосування ЛЗ визначається співвідношенням ризик/користь. Лише у тому разі, якщо користь переважає над ризиком, препарат слід використовувати згідно з інструкцією для медичного застосування.

Саме такою на сьогодні є об’єктивна інформація щодо безпеки та ефективності противірусних препаратів при лікуванні грипу, якою мають володіти лікарі всіх спеціальностей, особливо в період епідемії чи пандемії грипу.

У зв’язку з тим, що в останній час щодо медичного застосування озельтамівіру ведуться численні дискусії, ми вважаємо за доцільне звернути увагу на ПР, які може викликати цей ЛЗ.

Ще на етапі клінічних досліджень цього ЛЗ було з’ясовано, що найчастіше при його застосуванні у дорослих із лікувальною метою виникали такі ПР, як нудота та блювання. Значно рідше спостерігалися діарея, бронхіт, біль у животі, запаморочення, головний біль, кашель, безсоння, слабкість, носові кровотечі, кон’юнктивіт. У пацієнтів, які приймали озельтамівір для профілактики грипу, відзначали біль різної локалізації, ринорею, диспепсію та інфекції верхніх дихальних шляхів.

У дітей найчастіше виникало блювання. Серед ПР, які спостерігалися у <1% дітей, що застосовували озельтамівір, були біль у животі, носові кровотечі, порушення слуху та кон’юнктивіт (виникали раптово, припинялися, незважаючи на продовження лікування, і у переважаючій більшості випадків не були причиною припинення лікування), нудота, діарея, бронхіальна астма (включаючи загострення), гострий середній отит, пневмонія, синусит, бронхіт, дерматит, лімфоаденопатія.

У післяреєстраційний період, коли препарат почали широко використовувати, були виявлені нові несприятливі наслідки його застосування. Так, з боку шкіри та її придатків у поодиноких випадках спостерігалися алергічні реакції (дерматит, висип, екзема, кропив’янка, випадки мультиформної еритеми, синдрому Стівенса — Джонсона і токсичного епідермального некролізу, анафілактичні/анафілактоїдні реакції). У хворих на грип, які застосовували озельтамівір, спостерігалися поодинокі випадки гепатиту та підвищення рівня печінкових ферментів; рідко виникали шлунково-кишкові кровотечі, однак прояви геморагічного коліту зникали при ослабленні перебігу грипу чи після відміни препарату.

Виявилося, що препарат Таміфлю може викликати нервово-психічної розлади.

З 2004 р. до регуляторних агентств почали надходити повідомлення про те, що у пацієнтів (переважно у дітей та підлітків), хворих на грип, які приймали Таміфлю, виникали судоми, делірій, зміни поведінки, сплутаність свідомості, галюцинації, тривога, нічні сновидіння, які у поодиноких випадках призвели до випадкових тілесних ушкоджень та смерті. Причинно-наслідковий зв’язок між ПР та застосуванням Таміфлю було важко встановити, адже подібні психічні явища виникали і у пацієнтів, хворих на грип, які не приймали Таміфлю. У жовтні 2006 р. Міністерство охорони здоров’я та соціального забезпечення Японії отримало інформацію про 54 летальні випадки при прийомі Таміфлю в основному від печінкової недостатності. Остання, на думку науковців, виникала швидше за все внаслідок тяжкого перебігу грипу. Однак 16 летальних випадків сталися у дітей віком 10–19 років. У них виникли психічні розлади на фоні грипу та прийому Таміфлю, при цьому 15 пацієнтів загинули внаслідок самогубства, стрибнувши чи випавши з будинків, 1 загинув під колесами вантажівки.

У березні 2007 р. Міністерство охорони здоров’я та соціального забезпечення Японії зобов’язало виробника Таміфлю внести в інструкцію для медичного застосування цього препарату заборону застосування у пацієнтів віком 10–19 років (однак препарат все-таки застосовували у цій віковій групі для лікування деяких випадків грипу 2009 (H1N1)). Інструкція для медичного застосування Таміфлю на той час уже містила застереження про можливий розвиток психічних ПР, включно із поведінковими розладами та галюцинаціями.

На підставі аналізу 10 тис. випадків призначення препарату Таміфлю дітям віком молодше 18 років, яким було встановлено діагноз грипу за 2006–2007 рр. Міністерством охорони здоров’я та соціального забезпечення Японії у квітні 2009 р. було зроблено висновок, що розвиток аномальної поведінки, включаючи раптовий біг, стрибання, був у 1,54 раза вищий серед підлітків, які приймали Таміфлю, порівняно з хворими на грип дітьми, яким цей препарат не призначався (http://search.japantimes.co.jp/cgi-bin/nn20090605a5.html).

В інструкції для медичного застосування Таміфлю, схваленій ЕМЕА (European Medicines Agency — Європейське агентство лікарських препаратів), у розділі ПР міститься така інформація під рубрикою «Психічні розлади та розлади нервової системи» (частота невідома): грип може асоціюватися з різними неврологічними та поведінковими симптомами, такими як галюцинації, делірій, аномальна поведінка, які у деяких випадках закінчуються фатально. Такі симптоми можуть виникати у хворих з енцефалітом чи енцефалопатією, але можливі також у пацієнтів без серйозних захворювань в анамнезі.

У березні 2008 р. FDA (Food and Drug Administration — Управління з контролю за продуктами харчування та лікарськими засобами США) внесло в розділ «застереження» інформації для лікарів дані про нейропсихічні розлади, асоційовані із застосуванням Таміфлю у пацієнтів, хворих на грип.

В Україні ще в серпні 2007 р. в інструкції для медичного застосування препарату Таміфлю у хворих на грип зазначено, що його прийом може спричинити розвиток психоневротичних порушень (судоми, делірій, включаючи зміну рівня свідомості, сплутаність свідомості, неадекватну поведінку, марення, галюцинації, ажитації, тривогу, нічні кошмари). Не відомо, чи пов’язані психоневротичні порушення із застосуванням Таміфлю, оскільки психоневротичні розлади також були зареєстровані у хворих на грип, які не застосовували цей препарат. Тому виробником було рекомендовано спостерігати за поведінкою хворих, особливо дітей та підлітків, у яких найчастіше реєструвались ПР з боку ЦНС. У разі будь-яких проявів неадекватної поведінки хворого необхідно одразу звернутися до лікаря.

Слід підкреслити, що за даними Центру міжнародного моніторингу побічних реакцій ВООЗ (березень 2010 р.) лише у 270 випадках із 3566 доведено причинно-наслідковий зв’ язок між зареєстрованими фактами небажаних ПР і дією озельтамівіру (Таміфлю).

Щодо резистентності вірусу грипу до специфічних ЛЗ, то за даними ВООЗ (http://www.who.int/csr/disease/swineflu/laboratory5_03_2010/en/index.html) з початку пандемії у квітні 2009 р. і за станом на 27 лютого 2010 р. 153 країни надали до ВООЗ 24 304 екземплярів вірусів (18 748 клінічних зразків і 5556 ізолятів вірусу). Проаналізовані на сьогодні зразки та ізоляти A (H1N1) із 91 країни показали резистентність до озельтамівіру у 264 випадках. У всіх випадках зафіксовано мутацію H275Y, яка залишається чутливою до занамівіру.

Згідно з даними ВООЗ за станом на листопад 2009 р. досліджено 34 зразки вірусу грипу з різних регіонів України у центрах ВООЗ (WHO Collaborating Centre for Reference and Research on Influenza National Institute for Medical Research (Лондон, Великобританія); WHO Collaborating Centre for the Surveillance, Epidemiology and Control of Influenza (Атланта, США). Ці тести не показали змін пандемічного вірусу грипу 2009 (H1N1). Експерти ВООЗ дійшли висновку, що геном (genetic sequencing) вірусу грипу, який циркулював на той час в Україні, був ідентичний вірусові, використаному для виготовлення пандемічної противірусної вакцини.

На офіційних веб-сайтах EMEA та FDA, на спеціальних веб-сторінках, присвячених проблемам грипу, наголошується, що вакцинація — основний засіб для запобігання епідемії вірусу грипу.

Щодо можливості застосування препарату Таміфлю у дітей та вагітних погляди теж не однозначні. Препарат Таміфлю у країнах ЄЕС та США дозволено використовувати дітям з 1 року. Однак, у зв’язку з епідеміологічною ситуацією у жовтні 2009 р. у США Таміфлю було дозволено застосовувати виключно за рецептом для призначення дітям віком молодше 1 року для лікування грипу 2009 (H1N1) під час епідемії у тяжкохворих немовлят, дітей із підтвердженим захворюванням на грип 2009 (H1N1) та для профілактики у разі тісного контакту з пацієнтом із підтвердженим захворюванням на грип 2009 (H1N1). Застосування у немовлят віком молодше 3 міс було дозволене лише у період епідемії грипу і тільки у критичних випадках (у зв’язку з дуже обмеженими фармакокінетичними даними).

З травня 2009 р. ЕМЕА дозволив збільшити термін зберігання капсул Таміфлю від 5 до 7 років. Тоді ж у зв’язку з оголошеною ВООЗ епідемією грипу 2009 (H1N1) у країнах ЄС було дозволене застосування Таміфлю під час епідемії грипу 2009 (H1N1) для лікування та профілактики грипу у немовлят віком молодше 1 року, які перебували у тісному контакті із хворими на цей різновид грипу.

Незважаючи на те що за станом на травень 2009 р. ЕМЕА отримав інформацію про 232 випадки проникнення озельтамівіру у плаценту, зокрема 12 випадків вроджених вад, експерти ЕМЕА у липні 2009 р. схвалили його застосування у вагітних, оскільки під час пандемії грипу 2009 (H1N1) користь від його застосування перевищує ризик.

В Україні станом на сьогодні в інструкції для медичного застосування препарату Таміфлю, затвердженій МОЗ України, зазначено, що цей препарат можна застосовувати у дітей з 1 року. Під час пандемії грипу Таміфлю показаний для лікування дітей з 6 міс, при цьому лікарю необхідно прийняти до уваги патогенність циркулюючого вірусу грипу та стан дитини. Щодо застосування у період вагітності та годування грудьми в інструкції зазначено: «Існує обмежена інформація щодо годування грудьми жінками, які приймають озельтамівір, та щодо екскреції озельтамівіру з молоком у людини. Обмежені дані демонструють, що озельтамівір і його активний метаболіт виявлено у грудному молоці, однак їх рівні були низькими, що може привести до отримання субтерапевтичної дози немовлям. Враховуючи вказане, а також патогенність циркулюючого штаму вірусу грипу та стан жінки, яка годує грудьми, може бути розглянуте питання про призначення озельтамівіру.

Контрольовані клінічні дослідження з вивчення застосування озельтамівіру у вагітних не проводились. Існують обмежені дані, отримані в післяреєстраційний період і за результатами ретроспективного спостереження. Ці дані та результати досліджень у тварин свідчать про відсутність прямої чи опосередкованої пошкоджувальної дії відносно вагітності, зародка/ембріона та постнатального розвитку. Вагітні можуть отримувати Таміфлю з урахуванням наявної інформації з безпеки, патогенності циркулюючого штаму вірусу грипу і стану вагітної після оцінки співвідношення ризик/користь».

Все вищезазначене потребує жорсткого здійснення принципових вимог раціональної фармакотерапії — підходу до вибору препарату за критерієм ризик/користь.

Адреса для листування:
Матвєєва Олена Валеріївна
03151, Київ, вул. Ушинського, 40
Державний фармакологічний центр МОЗ України, Управління післяреєстраційного нагляду

Посилання

  • 1. Абатуров О.Є., Височина І.П. (2009) Імунопрофілактика гострих респіраторних вірусних інфекцій на сучасному етапі. Новости медицины и фармации, 17(291): 3–4.
  • 2. Гилман А.Г. (2006) Клиническая фармакология по Гурману и Гилману. Пер. с англ. Практика, Москва, 1648 с.
  • 3. Кукес В.Т., Стародубцев А.К. (ред.) (2006) Клиническая фармакология и фармакотерапия: учебник. ГЕОТАР-Медиа, Москва, 640 с.
  • 4. Лоуренс Д.Р., Беннетт П.Н., Браун М.Дж. (2002) Клиническая фармакология. Пер с англ. 2-е изд. Медицина, Москва, 680 с.
  • 5. Міроненко А.П. (2008) Новітні підходи до контролю за грипом у матеріалах Всесвітнього симпозіуму «Option for the control of Influenza VI». Клиническая иммунология. Аллергология. Инсектология, 1(12): 6–8.
  • 6. Чумак В.Т. (ред.) (2009) Державний формуляр лікарських засобів МОЗ України. Державний фармакологічний центр. МОРІОН, Київ, 1160 с.

Противовирусные лекарственные средства для лечения гриппа: эффективность и безопасность

Викторов Алексей Павлович, Широбоков Владимир Павлович, Матвеева Елена Валериевна, Логвина И А, Яйченя В П

Резюме. В статье освещены актуальные вопросы лечения и профилактики сезонных острых респираторных вирусных инфекций и гриппа на современном этапе. Представлен механизм действия, особенности фармакокинетики и фармакодинамики противовирусных препаратов, показания к применению, риски, которые могут способствовать возникновению побочных реакций при применении этой группы лекарственных средств. Освещены проблемные вопросы неблагоприятных последствий применения противовирусных препаратов в Украине и мире. Представлены результаты надзора за безопасностью противовирусных препаратов, полученные в Украине, и их анализ. Проведено сравнение отечественных и мировых данных по безопасности противовирусных лекарственных средств и степень их отображения в существующей информации о лекарственных средствах.

Ключевые слова: противовирусные лекарственные средства, амантадин, римантадин, занамивир, оcельтамивир, арбидол, амизон, инозина пранобекс, острые респираторные вирусные инфекции, лечение, профилактика, безопасность лекарств, побочные реакции, резистентность

The treatment of influenza with antiviral drugs: efficiency and safety

Viktorov Аlexey P, Shirobokov Vladimir P, Маtveeva Еlena V, Logvina I А, Yaichenya V P

Summary. In the article the topical questions of modern approaches to treatment and prophylaxis of seasonal acute respiratory virus infections and influenza are covered. The mechanism of action, the features of pharmacokinetics and pharmacodynamics of antiviral drugs, the clinical indications, risks which can promote occurrence of adverse drug reactions is submitted. Problem questions of adverse effects of antiviral drugs used in Ukraine and in the world are covered. The results of Ukraine antiviral drugs safety vigilance and their analysis are submitted. Comparison of the domestic and world data on antiviral drugs safety and degree of their representation in the existing information on medicines is carried out.

Key words: antiviral drugs, amantadinum, rimantadinum, zanamivirum, oseltamivirum, arbidolum, amizonum, inosinum pranobex, acute respiratory virus infections, treatment, prophylaxis, drug safety, adverse reactions, resistance