Комбинированная антигипертензивная терапия. Приоритеты сегодня

Актуальность

Распространенность артериальной гипертензии (АГ) во всем мире и осложнения, к которым приводит это заболевание, является одной из наиболее важных медицинских и социальных проблем. В Украине борьба с АГ осуществляется в рамках Национальной программы профилактики и лечения артериальной гипертензии, задачей которой является комплексное решение проблем, в первую очередь — создание эффективной системы профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, улучшение диагностики на ранних стадиях заболевания и повышение эффективности лечения. Конечной целью антигипертензивной терапии является снижение заболеваемости и смертности вследствие поражения органов-мишеней (почки, сосуды, сердце).

При АГ более активно развивается атеросклероз, что влечет поражение коронарных и церебральных сосудов. Быстро развиваются такие осложнения, как инфаркт миокарда (ИМ), инсульт и сердечная недостаточность. Данные проспективных исследований свидетельствуют о том, что у лиц с диастолическим артериальным давлением (АД) 105 мм рт. ст. риск развития инсульта мозга выше в 10 раз, а ишемической болезни сердца (ИБС) — в 5 раз по сравнению с пациентами с диастолическим АД 76 мм рт. ст. Длительное снижение диастолического АД на 5; 7,5 и 10 мм рт. ст. приводит к снижению частоты развития мозговых инсультов на 34; 46 и 56% и ИБС — на 21; 29 и 37% соответственно (Messerli F.H., 2003).

Проблема подбора антигипертензивной терапии

Выбор препарата основывается на профиле риска, наличии поражения органов-мишеней, сопутствующей патологии, опыте предшествующего лечения, стоимости лекарственного средства и предпочтения больного. Как правило, у одного пациента имеется несколько факторов риска, потому лечение АГ следует проводить дифференцировано, с учетом не только уровня АД, но и сопутствующих клинических состояний и поражения органов-мишеней.

Проблема подбора антигипертензивной терапии вытекает из многофакторности данного заболевания. Существует много механизмов повышения и поддержания повышенного АД: активация нейрогуморальных систем (ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) и симпатико-адреналовой), дисфункция эндотелия, повышенное потребление и/или повышенная чувствительность к поваренной соли, нефросклероз, снижение растяжимости сосудистой стенки, хронический стресс, генетические факторы. При этом у большинства пациентов одновременно имеется несколько механизмов повышения АД с возможным доминированием какого-либо одного из них. Этот факт обусловливает преимущества комбинированной терапии, поскольку она позволяет блокировать несколько механизмов подъема АД и обеспечить более выраженный гипотензивный эффект.

Кроме многофакторности патогенетических механизмов собственно АГ, существует ряд сложностей, с которыми приходится сталкиваться практическому врачу. Одной из таких проблем является наличие сочетанной патологии у данной категории больных и необходимость применения дополнительных лекарственных средств, которые имеют такой побочный эффект, как повышение АД. Так, при применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) примерно в 25% случаев развиваются побочные эффекты, из них — в 5% представляющие угрозу для жизни (Brooks P.M., 1998). НПВП, блокируя циклооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты, подавляют синтез простагландина (ПГ)Е₂ и простациклина, что приводит к сужению сосудов и ухудшению почечного кровотока. Это ведет к развитию ишемических изменений в почках, снижению клубочковой фильтрации и объема диуреза. В результате могут происходить нарушения водно-электролитного обмена: задержка воды, отеки, гипернатриемия, гиперкалиемия, рост уровня креатинина в сыворотке крови, повышение АД (Cowley A.W. Jr., 1997; Golin R. et al., 1999).

В крупных клинических исследованиях достичь целевого снижения АД у больных АГ удавалось лишь при использовании комбинации ≥2 препаратов. В исследовании SHEP^[1] доля таких больных составила 45%, MAPHY — 48,5%, ALLHAT — 62%, STOP-Hypertension — 66%, INVEST — 80%, LIFE — 92%. Необходимость назначения нескольких препаратов для достижения целевого АД доказывает и повседневная клиническая практика.

Рациональные комбинации антигипертензивных препаратов

Для достижения максимальной эффективности и безопасности лечения применяемые комбинации антигипертензивных препаратов (АГП) должны иметь взаимодополняющее действие. Таким образом достигается улучшение результатов их сочетанного применения и усиление органопротекторных свойств. Поражение органов-мишеней (сердце, почки, сосуды, головной мозг) является дополнительным фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений. А комбинированная терапия позволяет значительно снизить этот риск (Mancia G. et al., 2007).

Следует подчеркнуть, что преимущества комбинированной терапии, заключающиеся в потенцировании антигипертензивного эффекта и уменьшении количества побочных эффектов, присущи лишь так называемым рациональным комбинациям АГП. Взгляды относительно рациональных комбинаций АГП пересматриваются постоянно. Это связано с окончанием ряда крупных многоцентровых исследований и появлением новых данных доказательной медицины. Так в 2007 г. в новой редакции Европейских рекомендаций по лечению артериальной гипертензии были внесены существенные изменения в принципы комбинирования АГП (Mancia G. et al., 2007), но в конце 2009 г. были опубликованы дополнения к Европейским рекомендациям по лечению артериальной гипертензии (Mancia G. et al., 2009), в которых еще более тщательно были выбраны оптимальные комбинации. Согласно последним программным документам рациональными считаются следующие сочетания:

• диуретик и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или антагонист рецепторов ангиотензина II или антагонист кальция (АК);
• иАПФ и АК;
• антагонист рецепторов ангиотензина II и АК.

Комбинация иАПФ и диуретика многие годы сохраняет актуальность в антигипертензивной терапии и доказывает дополнительные преимущества в новых исследованиях. И в настоящее время сочетанное применение иАПФ и диуретика является одной из самых популярных комбинаций, используемых при лечении АГ.

иАПФ. Эналаприл

Благодаря своим свойствам иАПФ более 55 лет являются одними из основных средств гипотензивной терапии у больных АГ при практически всех клинических ситуациях. Эти препараты угнетают прессорные механизмы (активность РААС) и потенцируют депрессорную систему (калликреин-кининовую), влияя на патогенез гипертонической болезни и хронической сердечной недостаточности (ХСН).

На фоне приема иАПФ повышается содержание тканевого и гуморального брадикинина, который стимулирует повышение уровня ПГI₂ и ПГE₂, обладающих вазодилатирующим, натрийуретическим и органопротекторным действием. В последнее время установлено, что при приеме иАПФ повышается не только уровень ПГ крови, но и эндотелинзависимого релаксирующего фактора и предсердного натрийуретического пептида. Все иАПФ обладают практически одинаковыми благоприятными фармакодинамическими эффектами при гипертонической болезни и ХСН (Dzau V.J., 1988; Метелица В.И., 1996; Мареев В.Ю., 2000).

ИАПФ показали высокую эффективность и безопасность во многих проведенных исследованиях. Эффективность иАПФ доказана у больных с мягкой, умеренной и тяжелой АГ, а также при лечении злокачественной АГ. Эти препараты повышают выживаемость больных АГ, снижают риск развития инсульта, ИМ, сердечной недостаточности; уменьшая гиперплазию интимы артерий, они способны предотвращать развитие атеросклероза и повышать качество жизни больных АГ. Преимущества высокой антигипертензивной эффективности с доказанным кардио-, васкуло- и ренопротекторным эффектом и хорошей переносимостью соединяют в себе иАПФ.

Кардиопротекторные свойства иАПФ связаны с уменьшением гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) и улучшением эластических характеристик миокарда, что обусловлено как их прямым влиянием на миокард через блокаду локальной РААС, так и опосредованным воздействием — за счет снижения АД и уменьшения постнагрузки на ЛЖ. Помимо кардиопротекторного эффекта, иАПФ обладают высокой нефропротекторной способностью. Результаты анализа исследований (FACET, ABCD) свидетельствуют, что данный эффект иАПФ проявляется вне зависимости от исходного уровня скорости клубочковой фильтрации и определяется только длительностью применения препарата. Следует отметить, что иАПФ с успехом применяют при лечении и реноваскулярной АГ.

И совершенно оправдано считается, что последняя четверть ХХ в. — это «эра иАПФ». Эти препараты достойно перешли в новое столетие, подтверждая на практике свои свойства и открывая новые возможности в крупных исследованиях.

Одним из наиболее изученных среди иАПФ является эналаприл. Именно у эналаприла доказано преимущество перед другими гипотензивными средствами в отношении влияния на прогноз у больных АГ. Так, в исследовании ANBP2 (6083 больных, длительность наблюдения — 4,1 года) частота развития сердечно-сосудистых событий и смертность среди больных, получавших эналаприл, оказались на 11% ниже, чем у пациентов, принимавших диуретики (р=0,05) (Wing L.M. et al., 2003).

В 5-летнем исследовании по изучению влияния эналаприла на выраженность ГЛЖ выявлено достоверное (39%) снижение индекса массы миокарда (ИММ) ЛЖ (p<0,001), улучшение его сократительной способности в виде увеличения фракции выброса (p<0,05). Помимо этого, снижался риск развития ХСН, что также сопровождалось снижением риска развития желудочковых аритмий и улучшением общего клинического прогноза (González-Juanatey J.R. et al., 1998).

Исследования CATCH и PRESERVE с участием больных АГ продемонстрировали способность эналаприла, помимо снижения АД, обеспечивать и кардиопротекторный эффект. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании CATCH установлено, что у пациентов с АГ и ГЛЖ прием антагониста рецепторов к ангиотензину ІІ кандесартана в дозе 8–16 мг/ сут или эналаприла в дозе 10–20 мг/ сут сопровождался одинаковым снижением АД. При этом через 24 нед достоверное снижение ИММ ЛЖ в группе кандесартана зарегистрировано у 30% пациентов, в группе эналаприла — у 25%, а через 48 нед — у 36 и 30% соответственно (Cuspidi C. et al., 2002).

Результаты исследования PRESERVE (Prospective Randomized Enalapril Study Evaluating Regression of Ventricular Enlargement) свидетельствуют о том, что у больных АГ с ГЛЖ прием эналаприла по 20 мг 1 раз в сутки (у 59% в комбинации с гидрохлоротиазидом) не только обеспечивает статистически значимое снижение АД, но и сопровождается уменьшением ГЛЖ. Применение такой терапии в течение 1 года в 56% случаев приводило к нормализации ИММ ЛЖ (Devereux R.B. et al., 2001).

Эналаприл способен предотвращать сердечно-сосудистые осложнения и улучшать прогноз у больных с АГ и сахарным диабетом (СД). Исследование АВСD продемонстрировало, что именно эналаприл значительно эффективнее, чем дигидропиридиновые АК, улучшает продолжительность жизни и прогноз у этих пациентов, замедляя прогрессирование уже существующей нефропатии и предупреждая развитие новых случаев хронического заболевания почек.

Также эналаприл имеет высокий (не уступая и даже превосходя другие препараты) доказательный уровень при лечении пациентов со стенокардией. Так в исследовании SOLVD treatment риск развития нестабильной стенокардии снизился на 27%, а острого ИМ — на 23%. В исследовании SCAT применение эналаприла в течение 47,8 мес на 47% снизило риск развития смерти, ИМ/инсульта у больных с нормальным уровнем холестерина. А добавление эналаприла к амлодипину в исследовании CAMELOT позволило снизить риск госпитализаций на 41% и потребность в реваскуляризации — на 34%.

Эналаприл имеет высший уровень доказательств эффективности при сердечной недостаточности в своем классе. Это такие исследования, как SOLVD prevention (I функциональный класс (ФК) ХСН). SOLVD treatment (II ФК ХСН), V-HeFT II (III ФК ХСН) и CONSENSUS (IV ФК ХСН).

Особый интерес представляет рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование CONSENSUS, проводившееся в конце 1980-х годов. В этом исследовании установлено, что применение эналаприла у больных с тяжелой ХСН (III–IV ФК) достоверно и значительно снижает риск смерти пациентов, улучшая к тому же клиническое состояние выживших. Эти результаты получены в течение 12 мес терапии, после чего всем пациентам рекомендовали открытое лечение иАПФ эналаприлом. Через 10 лет были опубликованы данные наблюдения больных, участвовавших в исследовании. Выявлено, что различия между кривыми смертности сохранялись до 5 лет в пользу тех пациентов, которые на 1-м году принимали эналаприл. Через 10 лет из исходно крайне тяжелой группы больных живыми остались только 5 — и все из группы лечения эналаприлом. Подсчитано, что эналаприл в 1,5 раза увеличивает продолжительность жизни пациентов с тяжелой ХСН.

В исследовании SOLVD изучали влияние эналаприла на течение бессимптомной ХСН с фракцией выброса<35%. Смертность, тяжесть клинической симптоматики и число госпитализаций были достоверно ниже в группе больных, получавших эналаприл. Более того, данные ретроспективного анализа исследования SOLVD свидетельствуют, что в группе больных, принимавших эналаприл, СД развивался только у 5,9%, а в группе плацебо — у 22,4% (Vermes E. et al., 2003a). Результаты указанного исследования доказали еще одно положительное действие эналаприла. Так, у больных, принимавших препарат, частота развития мерцательной аритмии составила 5,4%, в группе плацебо — 24% (р<0,0001) (Vermes E. et al., 2003b).

В другом исследовании у больных АГ и СД (ABCD) иАПФ эналаприл достоверно снижал (в ≥4 раза) смертность и частоту острого ИМ по сравнению с АК низольдипином (nisoldipine). Это исследование доказало, что иАПФ являются средствами выбора при лечении АГ в сочетании с СД и нарушенной функцией почек.

Таким образом, эналаприл можно успешно применять у различных категорий пациентов с АГ. Исключением являются только беременные и пациенты с двухсторонним стенозом почечных артерий.

Диуретики. Индапамид

Тиазидные диуретики для приема внутрь используются в лечении АГ начиная с 50-х годов ХХ ст. Первый тиазидный диуретик хлоротиазид был синтезирован в 1956 г. В 1959 г. появился тиазидоподобный диуретик хлорталидон, а в 1974 г. — индапамид.

Наиболее частые побочные эффекты тиазидных диуретиков — метаболические (биохимические): гипокалиемия, гипомагниемия и гиперурикемия. Чрезмерной потерей ионов калия и магния при лечении тиазидными диуретиками в высоких дозах объясняются их другие известные побочные эффекты — возникновение желудочковых аритмий и нарушение углеводного обмена.

Наличие частых осложнений диуретической терапии, таких как нарушение толерантности к глюкозе, ухудшение липидного профиля, повышение уровня мочевой кислоты, заставило отказаться от высоких доз (50–100 мг) классического диуретика — гидрохлоротиазида (Psaty B.M. et al., 1997).

Применение тиазидных диуретиков в средних и высоких дозах в настоящее время считается нежелательным. Так, гидрохлоротиазид в дозе 100 мг/ сут повышает риск внезапной смерти, а в дозах 50–100 мг/ сут не предупреждает развития ИБС. В этой связи рекомендуемые дозы тиазидных диуретиков в настоящее время составляют 12,5–25 мг/сут, при применении которых не всегда достигается адекватный диуретический и антигипертензивный эффект. Кроме того, ограничение доз тиазидных диуретиков связано также с их негативным влиянием на углеводный, жировой и пуриновый обмен.

Доза гидрохлоротиазида 12,5–25 мг/ сут считается метаболически нейтральной. Однако это не всегда находит подтверждение в клинических исследованиях. Так, в работе А.А. Семенкина и соавторов (2006) проведено сравнительное изучение антигипертензивной эффективности и метаболического воздействия индапамида ретард (1,5 мг/ сут) и гидрохлоротиазида (25 мг/ сут). Несмотря на сопоставимое антигипертензивное действие, в группе пациентов, получавших гидрохлоротиазид, через 3 мес отмечено достоверное повышение уровня триглицеридов — на 15,3% (p<0,05) и глюкозы — на 12,2% (p<0,05), а также достоверное ухудшение эндотелийзависимой вазодилатации — на 17% (p<0,05).

Также тиазидные и тиазидоподобные диуретики (за исключением индапамида) не обладают ренопротекторным действием, судя по их влиянию на экскрецию альбуминов с мочой и темп снижения клубочковой фильтрации.

Отличительные фармакологические характеристики и особенности механизма действия индапамида приведены в работе Е.Л. Трисветовой и А.А. Бова (2009) Так, от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков индапамид выгодно отличается самой высокой биодоступностью, оптимальным временем полувыведения и наличием двойного пути выведения (таблица).

Таблица. Показатели фармакокинетики и дозы тиазидных и тиазидоподобных диуретиков

В отличие от других представителей этого класса, терапевтическая эффективность индапамида обусловлена его двойным действием. Во-первых, индапамид ингибирует реабсорбцию ионов натрия, хлора, в меньшей степени — калия и магния в проксимальных и дистальных канальцах короткого сегмента нефрона. Во-вторых, индапамид устраняет избыточное содержание ионов натрия в сосудистой стенке, повышает синтез ПГE₂ и ПГJ₂, угнетает приток ионов кальция в гладкомышечные клетки сосудистой стенки, в результате возникает расширение сосудов и снижение их чувствительности к вазопрессорным агентам (катехоламинам, тромбоксану).

Индапамид как раз повышает уровни тех ПГ, к уменьшению которых приводит прием НПВС. Именно эти ПГ обладают вазодилатирующими свойствами. Следовательно, индапамид через дополнительные механизмы ведет к нормализации АД, а являясь диуретиком, устраняет отеки, вызванные приемом НПВП. Благодаря этому индапамид является оптимальным препаратом для достижения адекватного снижения АД у пациентов, принимающих НПВП.

Антигипертензивный эффект индапамида обусловлен натрийуретическим действием (устраняет перегрузку сосудистой стенки натрием и уменьшает ее гиперактивность к вазопрессорным агентам — катехоламинам, ангиотензину II) и прямым вазодилатирующим (блокирует медленные кальциевые каналы в гладкомышечных клетках сосудистой стенки, повышает синтез простациклина в сосудистой стенке и ПГЕ₂ и подавляет синтез эндотелийзависимого вазоконстрикторного фактора.

Индапамид оказывает диуретический эффект при применении дозы 5 мг/ сут, суточный диурез при этом увеличивается на 20% по сравнению с исходным. В дозах 1,25–2,5 мг/ сут препарат действует, в основном, как периферический артериальный вазодилататор. По гипотензивной активности индапамид превосходит в 30 раз действие спиронолактона, в 100 раз — фуросемида, в 30 раз — хлорталидона в случае применения в сопоставимых дозах. К тому же его антигипертензивная эффективность в дозе 2,5 мг/ сут не уступает 20 мг/ сут эналаприла или 5 мг/ сут амлодипина.

Общее периферическое сосудистое сопротивление при лечении индапамидом в дозе 2,5 мг/ сут снижается на 10–15%. По данным суточного холтеровского мониторирования АД на фоне лечения отмечают равномерное снижение АД в течение суток, отсутствуют его подъемы в ранние утренние часы.

Препарат эффективен при нормальной и нарушенной функции почек.

Антигипертензивный эффект индапамида проявляется через несколько дней терапии и постепенно нарастает. При длительном лечении препаратом у 60% больных сохраняется его антигипертензивное действие.

В клиническом исследовании E. Ambrosioni и соавторов (1998) пациенты были рандомизированы для приема индапамида с быстрым высвобождением в дозе 2,5 мг или в пролонгированной форме в дозе 1,5; 2,0 или 2,5 мг. Препараты применяли в течение 2 мес после 1 мес «отмывочного» периода. Результатом исследования стал вывод об отсутствии дозозависимого эффекта в отношении снижения систолического и диастолического АД между индапамидом с быстрой формой высвобождения в дозе 2,5 мг и его медленной формой 1,5 мг.

Помимо антигипертензивного действия, индапамид вызывает регресс ГЛЖ у больных АГ. Результаты 6-месячной терапии индапамидом в дозе 2,5 мг/ сут свидетельствовали об уменьшении ИММ ЛЖ на 13,3% (Carey P.A. et al., 1996).

Кроме того, описан и антисклеротический эффект препарата. Выявлено, что индапамид может тормозить развитие атеросклероза у кроликов, получающих корм, богатый холестерином, не оказывая при этом влияния на липидный состав крови (Del Rio M. et al., 1995). Антиатерогенное действие препарата объясняют его антиоксидантными свойствами и способностью стимулировать синтез простациклина, который оказывает вазодилатирующее действие и тормозит агрегацию тромбоцитов (Uehara Y. et al., 1990).

Одним из трех требований к АГП, применяемым у больных с высоким коронарным риском и метаболическими нарушениями, является метаболическая нейтральность. В начале 1990-х годов на основании анализа крупномасштабных исследований было выдвинуто предположение о том, что метаболическое воздействие АГП может оказать влияние на эффективность терапии относительно предупреждения сердечно-сосудистых осложнений. В частности, показано, что при длительном применении блокаторов бета-адренорецепторов и диуретиков реальное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений оказалось ниже ожидаемого — отчасти это обусловлено отрицательным метаболическим эффектом данных препаратов. По мнению ведущего американского ученого N. Kaplan, положительный гипотензивный эффект препарата не должен конкурировать с проатерогенным и продиабетическим действием, поскольку возрастает риск развития СД и эффективность терапии в плане предупреждения развития сердечно-сосудистых осложнений может снижаться (Kaplan N., Schachter M. (Eds.), 2002).

Установлено, что индапамид не обладает побочными метаболическими влияниями, свойственными тиазидным диуретикам. Он не оказывает отрицательного воздействия на углеводный обмен, не повышает уровень атерогенных липидов крови. В зарубежной литературе опубликованы результаты нескольких исследований, посвященных изучению метаболических эффектов индапамида. G. Leonetti и соавторы (1990) показали, что 2-летняя монотерапия у больных с АГ не привела к изменению уровня глюкозы как натощак, так и через 2 ч после применения теста толерантности к глюкозе. A.D. Harrower и соавторы (1985), оценивая влияние индапамида на параметры углеводного обмена, выявили, что терапия в течение 1 года не ухудшает показатели уровней глюкозы и инсулина. По данным метаанализа индапамид не оказывает негативного влияния на уровень основных параметров липидного спектра (Ames R., 1998). Следует отметить, что метаболически нейтральной является доза индапамида 2,5 мг/ сут.

Индапамид обладает нефропротекторным действием, в отличие от тиазидных диуретиков. При длительном (2 года) лечении препаратом больных АГ с функциональной недостаточностью почек отмечено повышение клиренса креатинина (Madkour H. et al., 1995). При диабетической нефропатии улучшение микроциркуляции на фоне терапии индапамидом сопровождалось снижением экскреции альбуминов с мочой.

Также следует отметить, что тиазидоподобный диуретик индапамид (2,5 мг) имеет очень значимое преимущество перед гидрохлоротиазидом — длительность действия (применяется 1 раз в сутки).

Таким образом, индапамид среди тиазидных и тиазидоподобных диуретиков является средством выбора для лечения АГ у больных с дислипопротеидемией, СД и умеренной почечной недостаточностью.

Нефиксированная комбинация эналаприла с индапамидом. ЭНЗИКС

Широкое распространение получили как фиксированные, так и нефиксированные (произвольные) комбинации АГП. Их применение позволяет получить устойчивый антигипертензивный эффект с минимальным количеством побочных явлений. У фиксированных комбинаций есть один видимый недостаток, хотя и относительный, — фиксированность доз препаратов в таблетке ограничивает возможность врача маневрировать дозами препаратов.

Одной из наиболее частых комбинаций двух АГП является комбинация ИАПФ и диуретика. Ее преимуществами являются хороший антигипертензивный эффект (в том числе за счет нейтрализации контррегуляторных механизмов повышения АД), хорошая переносимость в сочетании с нейтрализацией побочных эффектов друг друга (влияние на обмен электролитов), метаболическая нейтральность, органопротекторный эффект (схема).

Препарат ЭНЗИКС является нефиксированной комбинацией эналаприла с наиболее современным тиазидоподобным диуретиком индапамидом. Его эффективность доказана в российском исследовании ЭПИГРАФ (Эналаприл Плюс Индапамид в лечении стабильной артериальной Гипертонии: оценка эффективности и безопасности РАциональной комбинированной Фармакотерапии), состоящего из двух этапов. В ЭПИГРАФ-1 среднее значение достигнутого АД составило 137,8/83,1 мм рт. ст. при хорошей переносимости терапии. В результате лечения нефиксированной комбинацией эналаприла с индапамидом за 12 нед удалось снизить АД на 38,8/17,5 мм рт. ст. (p<0,001). Целевого уровня АД (<140/90 мм рт. ст.) удалось достичь у 70% пациентов. Побочное явление (кашель) отмечали только у 2,7% пациентов. Эффективность и безопасность комбинации эналаприла с индапамидом при лечении АГ не зависели от пола, возраста и причины, вызвавшей повышение АД (первичная АГ или вторичная АГ почечного генеза) (Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. от имени рабочей группы исследования ЭПИГРАФ, 2005).

При оценке эффективности и безопасности препарата ЭНЗИКС в исследовании ЭПИГРАФ-2 выявлено преимущество терапии комбинацией эналаприла с индапамидом для достижения целевого уровня АД по сравнению с другими АГП, кроме иАПФ и диуретиков (Беленков Ю.Н. и рабочая группа исследования ЭПИГРАФ-2, 2005).

В Украине также проведено многоцентровое исследование на базе ведущих кардиологических центров (ЭПИГРАФ-2), в котором изучали клиническую эффективность и безопасность препарата ЭНЗИКС в сравнении со стандартной антигипертензивной терапией. Установлено, что комбинированное лечение препаратом ЭНЗИКС достоверно способствует более быстрому снижению АД — уже на 4-й неделе терапии достоверно снижалось АД, тогда как в группе контроля в этот период изменения были недостоверными. Терапия препаратом ЭНЗИКС способствует достоверному снижению среднесуточного, дневного и ночного АД в большей степени, чем рутинная терапия, а также уменьшает вариабельность АД и нормализации суточного профиля АД. Как терапия препаратом ЭНЗИКС, так и рутинная терапия, назначаемая в контрольной группе, были безопасными и хорошо переносились больными. Терапия препаратом ЭНЗИКС была почти в 2 раза дешевле, то есть экономически более выгодной, чем рутинная терапия (Сіренко Ю.М. та співавт., 2007).

Таким образом, нефиксированная комбинация позволяет достичь адекватного контроля АД у многих пациентов, при этом подобная терапия обходится дешевле, то есть экономически выгодна. Наличие двух АГП в одном двойном блистере, безусловно, способствует повышению приверженности лечению, а различные дозировки препарата ЭНЗИКС — адекватному подбору доз у больных с разной степенью повышения АД. Данная комбинация, безусловно, занимает достойное место в ряду современных комбинированных препаратов для лечения АГ.

Нефиксированные комбинации позволяют контролировать и менять дозы компонентов при ситуационной клинической необходимости (феномен гипотонии 1-й дозы, криз, появление побочных реакций, связанных с одним из действующих препаратов и т.д.).

При применении препарата ЭНЗИКС у больных АГ доза диуретика (индапамид 2,5 мг) остается неизменной, а доза иАПФ может подбираться индивидуально от 10 до 40 мг/ сут: ЭНЗИКС — комбинация 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида, ЭНЗИКС ДУО — 20 мг эналаприла (10 мг утром + 10 мг вечером) при сохраняющейся дозе индапамида (2,5 мг утром), ЭНЗИКС ДУО ФОРТЕ — 40 мг эналаприла (20 мг утром и 20 мг вечером) и также 2,5 мг индапамида.

Таким образом, рациональная комбинированная антигипертензивная терапия позволяет более быстро снижать уровень систолического АД и достоверно уменьшать частоту ГЛЖ. Все это сочетается с хорошей переносимостью, безопасностью лечения и повышенными органопротекторными свойствами. В реальной клинической практике это улучшает качество жизни больных АГ и уменьшает число госпитализаций.

Адрес для переписки:
Селюк Марьяна Николаевна
03049, Киев, ул. Курская, 13А
Украинская военно-медицинская академия, кафедра терапии

________________

[1] С полным названием клинических испытаний, их основными результатами и библиографией публикаций можно ознакомиться на сайте акронимов кардиоваскулярных клинических испытаний, основанном на дополненной версии 8-го издания путеводителя «What’s What. A guide to acronyms for cardiovascular trails» (http://www.incirculation.net/whatswhat/0_0.aspx).

Ссылки

• 1. Беленков Ю.Н. и рабочая группа исследования ЭПИГРАФ-2 (2005) Эналаприл плюс индапамид в лечении АГ: оценка эффективности и безопасности рациональной фармакотерапии. Применение нефиксированной комбинации эналаприла и индапамида (Энзикс^®). Дизайн и основные результаты исследования ЭПИГРАФ-2. Сердце, 4(5): 3–9.
• 2. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. от имени рабочей группы исследования ЭПИГРАФ (2005) Эналаприл плюс индапамид в лечении стабильной артериальной гипертонии: оценка эффективности и безопасности рациональной комбинированной фармакотерапии (ЭПИГРАФ). Первые результаты Российского многоцентрового исследования. Сердце, 2(4): 3–7.
• 3. Мареев В.Ю. (2000) Четверть века эры ингибиторов АПФ в кардиологии. Русский медицинский журнал (РМЖ), 8(15–16): 602–609.
• 4. Метелица В.И. (1996) Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. Медпрактика, Москва, 784 с.
• 5. Семенкин А.А., Живилова Л.А., Голевцова З.Ш. и др. (2006) Сравнительная оценка гипотензивного, метаболического и эндотелиального эффектов индапамида ретард и гидрохлортиазида у больных с эссенциальной гипертензией. Кардиология, 46(5): 35–39.
• 6. Сіренко Ю.М., Радченко Г.Д., Амосова К.М. та ін. (2007) Еналаприл плюс індапамід при лікуванні артеріальної гіпертензії: оцінка ефективності та безпеки раціональної фармакотерапії. Застосування нефіксованої комбінації еналаприлу і індапаміду (ЕНЗИКС^®) (результати багатоцентрового дослідження ЕПІГРАФ-2 в Україні. Укр. мед. часопис, 3(59): 61–70 (http://www.umj.com.ua/article/231; http://www.umj.com.ua/archive/59/pdf/119_ukr.pdf).
• 7. Трисветова Е.Л., Бова А.А. (2009) Тиазидные и тиазидоподобные диуретики в лечении артериальной гипертензии. Укр. терапевт. журн., 3: 66–69.
• 8. Ambrosioni E., Safar M., Degaute J.P. et al. (1998) Low-dose antihypertensive therapy with 1.5 mg sustained-release indapamide: results of randomised double-blind controlled studies. European study group. J. Hypertens., 16(11): 1677–1684.
• 9. Ames R. (1998) Hyperlipidemia of diuretic therapy. Arch. Mal. Coeur Vaiss., 91(Suppl.): 23–27.
• 10. Brooks P.M. (1998) The Heberden Oration 1997. Treatment of rheumatoid arthritis: from symptomatic relief to potential cure. Br. J. Rheumatol., 37(12): 1265–1271.
• 11. Carey P.A., Sheridan D.J., de Cordoue A., Guez D. (1996) Effect of indapamide on left ventricular hypertrophy in hypertension: a meta-analysis. Am. J. Cardiol., 77(6): 17b–19b.
• 12. Cowley A.W. Jr. (1997) Role of the renal medulla in volume and arterial pressure regulation. Am. J. Physiol., 273(1 Pt 2): R1–15.
• 13. Cuspidi C., Muiesan M.L., Valagussa L. et al.; CATCH investigators (2002) Comparative effects of candesartan and enalapril on left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension: the candesartan assessment in the treatment of cardiac hypertrophy (CATCH) study. J. Hypertens., 20(11): 2293–2300.
• 14. Del Rio M., Chulia T., Merchan-Perez A. et al. (1995) Effects of indapamide on atherosclerosis development in cholesterol-fed rabbits. J. Cardiovasc. Pharmacol., 25(6): 973–978.
• 15. Devereux R.B., Palmieri V., Sharpe N. et al. (2001) Effects of once-daily angiotensin-converting enzyme inhibition and calcium channel blockade-based antihypertensive treatment regimens on left ventricular hypertrophy and diastolic filling in hypertension: the Prospective Randomized Enalapril Study Evaluating Regression of Ventricular Enlargement (PRESERVE) trial. Circulation, 104(11): 1248–1254.
• 16. Dzau V.J. (1988) Cardiac renin-angiotensin system. Molecular and functional aspects. Am. J. Med., 84(3A): 22–27.
• 17. Golin R., Genovesi S., Castoldi G. et al. (1999) Role of the renal nerves and angiotensin II in the renal function curve. Arch. Ital. Biol., 137(4): 289–297.
• 18. González-Juanatey J.R., García-Acuña J.M., Pose A. et al. (1998) Reduction of QT and QTc dispersion during long-term treatment of systemic hypertension with enalapril. Am. J. Cardiol., 81(2): 170–174.
• 19. Harrower A.D., McFarlane G., Donnelly T., Gray C.E. (1985) Effect of indapamide on blood pressure and glucose tolerance in non-insulin-dependent diabetes. Hypertension, 7(6 Pt 2): II161–163.
• 20. Kaplan N., Schachter M. (Eds.) (2002) New Frontiers in Hypertension. Lippincott Williams & Wilkins, London, p. 20–28.
• 21. Leonetti G., Rappelli A., Salvetti A., Scapellato L. (1990) Long-term effects of indapamide: final results of a two-year Italian multicenter study in systemic hypertension. Am. J. Cardiol., 65(17): 67H–71H.
• 22. Madkour H., Gadallah M., Riveline B. et al. (1995) Comparison between the effects of indapamide and hydrochlorothiazide on creatinine clearance in patients with impaired renal function and hypertension. Am. J. Nephrol., 15(3): 251–255.
• 23. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al.; Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension; European Society of Cardiology (2007) 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J. Hypertens., 25(6): 1105–1187.
• 24. Mancia G., Laurent S., Agabiti-Rosei E. et al. (2009) Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J. Hypertens., Oct. 15 [Epub ahead of print].
• 25. Messerli F.H. (2003) Clinician’s Manual on Combination Therapy and Hypertension. Science Press, 68 p.
• 26. Psaty B.M., Smith N.L., Siscovick D.S. et al. (1997) Health outcomes associated with antihypertensive therapies used as first-line agents. A systematic review and meta-analysis. JAMA, 277(9): 739–745.
• 27. Uehara Y., Shirahase H., Nagata T. et al. (1990) Radical scavengers of indapamide in prostacyclin synthesis in rat smooth muscle cell. Hypertension, 15(2): 216–224.
• 28. Vermes E., Ducharme A., Bourassa M.G. et al.; Studies Of Left Ventricular Dysfunction (2003a) Enalapril reduces the incidence of diabetes in patients with chronic heart failure: insight from the Studies Of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD). Circulation, 107(9): 1291–1296.
• 29. Vermes E., Tardif J.C., Bourassa M.G. et al. (2003b) Enalapril decreases the incidence of atrial fibrillation in patients with left ventricular dysfunction: insight from the Studies Of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) trials. Circulation, 107(23): 2926–2931.
• 30. Wing L.M., Reid C.M., Ryan P. et al.; Second Australian National Blood Pressure Study Group (2003) A comparison of outcomes with angiotensin-converting–enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly. N. Engl. J. Med., 348(7): 583–592.