Об актуальных вопросах метаболической терапии при заболеваниях сердечно- сосудистой системы, а также о преимуществах оригинального препарата МИЛДРОНАТ рассказывает Геннадий Иванович Кочуев, кандидат медицинских наук, доцент кафедры общей практики — семейной медицины Харьковской медицинской академии последипломного образования.
— В чем актуальность средств метаболической терапии в арсенале врачей Украины?
— В последние годы применение лекарственных средств с метаболическим механизмом действия по праву занимает важное место в терапии сердечно- сосудистых заболеваний, которые продолжают оставаться основной причиной смертности населения в Украине. По прогнозам экспертов ВОЗ, в 2030 г. заболевания сердечно-сосудистой системы — преимущественно ишемическая болезнь сердца (ИБС) и инсульт — станут причиной смерти более 23 млн человек. Согласно данным Американской ассоциации сердца (American Heart Association), на затраты, связанные с заболеваниями сердечно- сосудистой системы, приходится более 60% затрат на здравоохранение (AHA, 2007). Учитывая вышеприведенные статистические данные, становится понятным, что оптимальная стратегия лечения этих заболеваний становится приоритетной целью медицинской общественности.
— Что характерно при нарушениях метаболизма миокарда, наступающих в условиях ишемии?
— В условиях адекватного кровоснабжения синтез аденозинтрифосфата (АТФ) в миокарде в основном осуществляется за счет окисления жирных кислот. При ишемии активируется гликолитический путь образования АТФ. Кардиомиоцит активно использует глюкозу из эндогенного гликогена, запасы которого в миоците быстро истощаются. При выраженной ишемии основным механизмом возможного синтеза АТФ становится анаэробный гликолиз с образованием АТФ, с накоплением лактата и пирувата. В митохондриях кардиомиоцитов скапливается большое количество недоокисленных жирных кислот, оказывающих разрушающее действие на клеточные мембраны. Кроме того, высокая внутриклеточная концентрация жирных кислот приводит к угнетению утилизации глюкозы и скорости продукции АТФ, повышает проницаемость мембран для ионов кальция, повышает β- адренергический ответ миокарда.
— Какое место занимает метаболическая терапия в современной клинической практике?
— В последние десятилетия в арсенале средств, позволяющих влиять на метаболизм миокарда в условиях ишемии, появились препараты — парциальные ингибиторы окисления жирных кислот (partial fatty acid oxidation inhibitors — p- FOX), которые являются новым классом антиангинальных лекарственных средств. Представители этой группы препаратов тормозят скорость окисления жирных кислот внутри митохондрий (триметазидин) либо ограничивают транспорт жирных кислот через мембраны — к последним принадлежит оригинальный препарат МИЛДРОНАТ (мельдоний) производства АО «Гриндекс» (Латвия).
Безусловно, современные стандарты лечения пациентов с ИБС в основном ориентированы на использование средств нейрогуморальной модуляции (блокаторы β- адренорецепторов, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента), гемодинамической поддержки (нитраты, антагонисты кальция) и других средств, улучшающих прогноз пациентов (статины, ацетилсалициловая кислота). Однако в условиях, когда базисные средства терапии уже реализовали свой потенциал и/или имеются клинические ограничения для их применения (гипотензия, брадикардия), существенную помощь в поддержке жизнеспособности ишемизированного органа могут оказать метаболические средства, повышающие эффективность использования кислорода, переключающие метаболизм на более экономные пути, защищающие ткани от последствий оксидативного стресса при реперфузии.
— В чем заключается механизм действия препарата МИЛДРОНАТ?
— В условиях гипоксии процессы ишемического повреждения миокарда усугубляются под влиянием повышенного выброса катехоламинов при физическом и эмоциональном напряжении, которые активизируют свободнорадикальное окисление жирных кислот с накоплением промежуточных продуктов (ацил- коэнзима А, ацилкарнитина), которые повреждают клеточную мембрану и блокируют доставку АТФ к органеллам клетки из митохондрий. Это приводит к апоптозу (гибели) клеток (Зуева О.Н., 2004). Для предотвращения этого процесса необходимо либо улучшить их кровоснабжение, либо ограничить синтез карнитина как основного фактора, определяющего интенсивность использования длинноцепочечных жирных кислот.
Механизм действия МИЛДРОНАТА, являющегося представителем парциальных ингибиторов окисления жирных кислот, заключается в снижении скорости биосинтеза карнитина из его предшественника — гамма-бутиробетаина. Это приводит к снижению карнитин- опосредованного транспорта длинноцепочечных жирных кислот через мембраны митохондрий без воздействия на метаболизм короткоцепочечных жирных кислот. Частичная блокада окисления жирных кислот включает альтернативную систему производства энергии — окисление глюкозы, которая значительно эффективнее использует кислород для синтеза АТФ. С другой стороны, накопление гамма- бутиробетаина стимулирует биосинтез оксида азота (NO) (Dzintare M. et al., 2002), что приводит к нормализации функционального состояния эндотелия и, соответственно, к нормализации сосудистого тонуса (сосудорасширяющее действие МИЛДРОНАТА), снижению агрегации тромбоцитов (Калвиньш И.Я., 2001).
Однако нельзя исключить и иной механизм повышения биодоступности NO на фоне применения МИЛДРОНАТА, а именно — уменьшения интенсивности его свободно- радикальной инактивации (Суслина З.А. и соавт., 2007). В многочисленных научных исследованиях показано, что применение препарата МИЛДРОНАТ при стабильной стенокардии снижает частоту приступов стенокардии, повышает толерантность больных к физической нагрузке и снижает среднесуточное потребление короткодействующих нитратов (Карпов Р.С. и соавт., 2000; Коновалов С.В. и соавт., 2005).
Эндотелиальная дисфункция имеет важное значение в становлении и прогрессировании практически всех хронических заболеваний сердечно-сосудистой системы — атеросклероза и ИБС, артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности (ХСН), цереброваскулярных заболеваний. Способность МИЛДРОНАТА уменьшать дисфункцию эндотелия, открывает перспективы более широкого применения этого препарата в клинической практике.
— В чем принципиальные отличия механизма действия МИЛДРОНАТА по сравнению с другими корректорами метаболизма, в частности — триметазидином?
— Современные исследования доказали, что триметазидин также тормозит бета-окисление жирных кислот в митохондриях. Однако мельдоний и триметазидин воздействуют на различные участки цепи метаболизма жирных кислот. Как известно, триметазидин блокирует последнюю реакцию 4- стадийного процесса окисления жирных кислот, влияя на фермент 3- кетоацил- коэнзим А- тиолазу. Таким образом, триметазидин тормозит окисление в митохондриях всех жирных кислот — как длинноцепочечных (количество атомов углерода >8), так и короткоцепочечных (количество атомов углерода <8). Однако это не мешает накоплению активированных жирных кислот в митохондриях и, следовательно, не может предотвратить накопления в их активированных формах — ацил-КоА и ацилкарнитина, которые негативно влияют на клеточные мембраны и транспорт АТФ.
Как свидетельствуют результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования EMIP-FR (European Myocardial Infarction Project — Free Radicals) с участием 19 725 пациентов, опубликованного в издании «The European Heart Journal», внутривенное применение триметазидина в острую фазу инфаркта миокарда не приводит к снижению краткосрочной смертности (в 35- дневный период) по сравнению с плацебо.
МИЛДРОНАТ ограничивает транспорт через мембраны митохондрий только длинноцепочечных жирных кислот, в то время как короткоцепочечные жирные кислоты могут свободно проникать в митохондрии и окисляться там (Калвиньш И.Я., 2001). Было высказано предположение, что, тормозя транспорт жирных кислот и, следовательно, и их окисление, можно адаптировать (прекондиционировать) клетки сердечной мышцы, мозга и другие к кислородной недостаточности. Это подтверждают результаты многих экспериментов (Ревин А., 2000; Калвиньш И.Я., 2001). Согласно результатам исследований, применение МИЛДРОНАТА в комплексной терапии уже после 10- дневного курса защищает ишемизированную зону миокарда от гибели: как в условиях кислородного голодания, так и после восстановления кровообращения (Дамброва М. и соавт., 2004). МИЛДРОНАТ оказывает цитопротекторное влияние и в случае поражений миокарда, обусловленных адреналином и норадреналином.
Итак, антиишемическое действие парциальных ингибиторов окисления жирных кислот основано на переключении энергоснабжения миокарда с жирных кислот на аэробный гликолиз и ограничении ацидоза. МИЛДРОНАТ обладает рядом положительных эффектов, которые открывают более широкие возможности для его применения в профилактике и лечении недостаточности кровообращения. Кроме того, цитопротекторное действие МИЛДРОНАТА делает возможным его включение в состав комбинированной терапии ишемического инсульта, дисциркуляторных энцефалопатий, для купирования синдрома алкогольной абстиненции, а также лечения целого ряда патологических состояний, патофизиологический механизм возникновения которых связан с ограничением снабжения тканей кислородом.
— О чем важно помнить при выборе препарата для метаболической терапии?
— Имеющееся в настоящее время огромное количество лекарственных средств создает врачу значительные трудности: нередко ему приходится делать выбор между оригинальным препаратом и генериком (последний, как правило, принадлежит к более низкой стоимостной категории). Под оригинальным препаратом понимают лекарственное средство, произведенное компанией- разработчиком по собственной технологии, прошедшее все фазы клинических испытаний и, как правило, защищенное патентом. По истечении срока патента другие фирмы имеют право воспроизводить химическую формулу активного вещества, выпуская препараты-генерики.
Генерики содержат такое же активное вещество, как и оригинальный препарат. Однако их рецептура (состав) может отличаться от оригинала, что и объясняет наличие нескольких вариантов генериков одного и того же оригинального препарата. Помимо внешних, макроскопических различий (цвет, форма и т.п.), для клинической эффективности препарата имеют значение существенные физико-химические отличия. К ним относятся выбор инертного наполнителя (эксципиент), в который помещается активное вещество, размер частиц и кристаллическая (аморфная) форма активного вещества. Эти параметры определяют скорость распада, особенности распределения, растворения и всасывания конкретной лекарственной формы в пищеварительном тракте. Все указанные процессы изменяют скорость, а, возможно, и длительность распада лекарственного средства, что в отдельных случаях влияет на всасываемость препарата в желудке (в кислой среде) или в кишечнике (в щелочной среде). С учетом этого производителям генерических лекарств требуется продемонстрировать на здоровых добровольцах, что изготавливаемый ими генерик обладает такими же фармакокинетическими свойствами (биоэквивалентностью), как и оригинальный продукт.
Как известно, при регистрации генерика в Украине не все производители проводят изучение его биоэквивалентности в сравнении с референтным, таким образом доказывая его идентичность оригинальному. Следовательно, при выборе препарата для метаболической терапии практическому врачу необходимо принимать это во внимание.
Однако не только биоэквивалентность определяет тождественность оригинального препарата и генерика, но также и терапевтическая эквивалентность, данные по которой у многих генерических лекарственных средств отсутствуют. Лекарственный препарат терапевтически эквивалентен другому препарату, если он содержит ту же активную субстанцию или лекарственное вещество и, по результатам клинических исследований, обладает такой же эффективностью и безопасностью, как и препарат сравнения, эффективность и безопасность которого уже установлены.
Важно отметить, что производитель МИЛДРОНАТА АО «Гриндекс» заботится о высоком качестве своей продукции и не занимается производством мельдония для других фармацевтических компаний.
— Какой клинический опыт накоплен к настоящему времени по применению МИЛДРОНАТА?
— На сегодня проведены многочисленные исследования, в которых изучалась эффективность оригинального лекарственного средства МИЛДРОНАТ. Наиболее существенный опыт его применения накоплен при лечении пациентов с различными формами ИБС (острый коронарный синдром, стабильная стенокардия), ХСН, цереброваскулярными заболеваниями (Суслина З.А. и соавт., 2003; Коновалов С.В. и соавт., 2005; Сергиенко И.В. и соавт., 2005). Доказано кардиопротекторное действие МИЛДРОНАТА при экспериментальных стрессорных повреждениях миокарда (Дамброва М. и соавт., 2004). Выявлено повышение электрической стабильности миокарда в условиях электрической стимуляции миокарда при предварительном применении МИЛДРОНАТА.
Проведен ряд экспериментальных и клинических исследований по изучению влияния МИЛДРОНАТА на сердечно- сосудистую систему и кардиодинамику при ишемической ХСН: включение этого препарата в комплексную терапию способствовало улучшению сократительной функции миокарда и гемодинамических показателей, регрессу ремоделирования ишемизированного миокарда при ишемии и реперфузии. Установлено, что МИЛДРОНАТ уменьшает выраженность клинических проявлений ХСН, улучшает качество жизни пациентов, толерантность к физической нагрузке, систолическую функцию и уменьшает периферическое сопротивление артерий (Марцевич С.Ю., 2005; Наумов В.Г. и соавт., 2005).
С учетом важной патогенетической роли окислительного стресса в развитии ишемического инсульта исследована клиническая эффективность МИЛДРОНАТА у больных лакунарными инсультами. Показано, что включение этого препарата в курс терапии лакунарного инсульта благодаря его антиоксидантным и ноотропным свойствам является целесообразным и патогенетически оправданным (Суслина З.А. и соавт., 2000; 2003; 2007). Кроме того, МИЛДРОНАТ способствует улучшению когнитивных функций, уменьшает интенсивность перекисного окисления липидов и повышает активность эндогенных антиоксидантов.
Установлено достоверное положительное влияние МИЛДРОНАТА на клиническое состояние больных сахарным диабетом (СД) 2-го типа с наличием периферической (сенсомоторной) нейропатии, что проявляется улучшением электрофизиологических свойств нервного волокна, оптимизацией кислородного баланса тканей. Применение МИЛДРОНАТА в комплексной терапии диабетической периферической (сенсомоторной) нейропатии благоприятно влияет на показатели углеводного и липидного обменов, закономерно улучшает качество жизни пациентов с СД 2-го типа (Стаценко М.Е. и соавт., 2008). МИЛДРОНАТ оказывает нормализующее действие на показатели эндотелиальной и гуморальной регуляции и способствует снижению внутримиокардиального напряжения.
Преимуществом МИЛДРОНАТА является его способность оптимизировать метаболизм тканей в условиях ишемии во всех органах, а не только в миокарде. Это создает предпосылки для его широкого применения у пациентов с сочетанной патологией — ИБС, церебральным атеросклерозом, ХСН, ангиопатиями. Наличие инъекционной формы МИЛДРОНАТА позволяет применять его при острых состояниях в кардионеврологии — остром инфаркте миокарда, нестабильной стенокардии, ишемическом инсульте. Таким образом, МИЛДРОНАТ — это оригинальный препарат, многогранный механизм действия которого способствует расширению его применения в клинической практике.
