Актуальные вопросы лекарственных взаимодействий в клинической практике. Как выбрать оптимальный ингибитор АПФ для больного, принимающего НПВС?

1 березня 2010
7858
Резюме

В статье обсуждаются актуальные вопросы терапии артериальной гипертензии (АГ) у пациентов с хроническими заболеваниями суставов, длительно принимающих нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), в частности — механизмы НПВС–индуцированного снижения антигипертензивного эффекта ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). Представлены результаты сравнительного изучения антигипертензивного эффекта иАПФ лизиноприла (препарата ВИТОПРИЛ) и эналаприла у 60 пациентов с АГ 1–2-й степени и сопутствующими остеоартрозом и остеохондрозом. На основании полученных в настоящем исследовании данных о значительно меньшем влиянии НПВС на антигипертензивный эффект лизиноприла обосновывается рациональность применения ВИТОПРИЛА в качестве антигипертензивного препарата у данной категории больных.

Введение

Высокое артериальное давление (АД) является фактором риска многих патологических состояний и заболеваний сердечно- сосудистой системы, таких как атеросклероз, гипертрофия левого желудочка, сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца (ИБС), инфаркт миокарда, цереброваскулярные заболевания и почечная недостаточность. Чем выше АД, тем больше риск развития мозгового инсульта и ИБС. У лиц с высоким АД в 3–4 раза выше риск возникновения ИБС и в 7 раз выше — инсульта в сравнении с таковыми с нормальным АД (Бобров В.О. та співавт., 2000; Маколкин В.И., 2002).

Доказано, что своевременная коррекция даже незначительно повышенного АД позволяет снизить заболеваемость и смертность от болезней системы кровообращения. Профилактика и лечение артериальной гипертензии (АГ) снижают смертность от инсульта на 60%, от ИБС — на 50% (Свищенко Е.П., Коваленко В.Н., 2001; Mancia G. et al., 2008).

Прогресс в медицине, старение населения развитых стран привели к лавинообразному возрастанию количества лекарственных препаратов, назначаемых больным. Оборотной стороной медали становится увеличение количества случаев нежелательных взаимодействий лекарств. Именно поэтому тема лекарственных взаимодействий в последнее время так активно обсуждается.

Сочетанное применение лекарственных средств нескольких клинико- фармакологических групп выявляют в практике врачей-интернистов ежедневно. Полипрагмазия (назначение более четырех препаратов одновременно) делает непредсказуемым результат фармакодинамического и фармакокинетического лекарственного взаимодействия (Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., 2002). Полипрагмазию отмечают у 56% пациентов в возрасте моложе 65 лет и у 73% — старше 65. Прием двух препаратов приводит к лекарственным взаимодействиям у 6% пациентов, применение пяти — повышает их частоту до 50%. При приеме десяти средств риск лекарственных взаимодействий достигает 100%.

По данным международной статистики частота поражений суставов и позвоночника сопоставима по частоте с АГ и ИБС (Alimento M. et al., 1997). Важным фактором является то, что хроническими заболеваниями суставов страдают пациенты старшей возрастной группы, имеющие, как правило, различные сопутствующие заболевания, в частности сердечно- сосудистой системы. Количество пациентов, имеющих такую сочетанную патологию, с каждым годом увеличивается. Так, в России с 1995 по 2005 г. число таких больных возросло более чем на 40% (Хуцишвили М.Ш., Батурин В.А., 2008). Более 30 млн людей в мире ежедневно принимают нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), причем 40% этих пациентов в возрасте старше 60 лет (Савенков М.П. и соавт., 2002). Крайне важно учитывать также возможность взаимодействия НПВС с такими лекарственными средствами, как диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы β- адренорецепторов и сердечные гликозиды (Метелица В.И., 2002; Майчук Е.Ю., Воеводина И.В., 2005). Высокий уровень заболеваемости АГ и широкая распространенность применения у пациентов, наряду с антигипертензивными препаратами, НПВС приводит к возрастанию риска развития НПВС- гипертензии, что снижает эффективность терапии АГ, увеличивает стоимость лечения. Так, при проведении метаанализа действия НПВС выявлено, что в среднем АД повышается на 5 мм рт. ст. (Pope J.E. et al., 1993; Johnson A.G. et al., 1994).

Безрецептурный отпуск НПВС в аптечной сети приводит к самолечению населения, выбору пациентами препаратов не с лучшим профилем безопасности и, как следствие  — к повышению риска развития нежелательных лекарственных реакций. Среди населения, приобретающего НПВС в порядке самолечения, риск развития осложнений терапии оказался в 1,3 раза выше, чем при покупке препаратов по назначению врача (21,3 и 16,2% соответственно). Среди опрошенных посетителей аптек 21% отмечали усиление отеков и у 11% — подъемы АД на фоне приема антигипертензивных препаратов (Чернов Ю.Н. и соавт., 1999; Хуцишвили М.Ш., 2006).

В амбулаторной практике основными потребителями НПВС являются женщины в возрасте старше 65 лет; 67% амбулаторных пациентов, получающих НПВС, страдают также АГ и сердечной недостаточностью. Эти больные принимают иАПФ, блокаторы β- адренорецепторов и диуретики, в результате чего у 46% из них отмечается усиление отеков и ослабление контроля АГ (Hernández D. et al., 2000; Хуцишвили М.Ш., Батурин В.А., 2008).

В настоящее время возникла проблема, которая связана с лекарственными взаимодействиями НПВС и антигипертензивных лекарственных средств, в частности иАПФ, блокаторов β- адренорецепторов и диуретиков. НПВС в этом случае снижают эффективность лечения АГ и повышают риск развития осложнений гипертонической болезни у пациентов. С учетом распространенности среди населения АГ и масштабов потребления НПВС решение данной проблемы даст возможность более полноценно проводить лечение пациентов с гипертонической болезнью.

Механизмы повышения АД при приеме НПВС связаны с блокадой синтеза простагландинов (Е2) и простациклина, что приводит к сужению сосудов. Сужение сосудов приводит также и к ухудшению почечного кровотока, развитию ишемических изменений в почках, снижению клубочковой фильтрации и объема диуреза. В результате происходят нарушения водно- электролитного обмена: задержка воды, отеки, гипернатриемия, гиперкалиемия, рост уровня креатинина в сыворотке крови, повышение АД (Leor J. et al., 1999; Бродская С.А. и соавт., 2003).

Кроме того, НПВС обладают и нефротоксичностью — они могут оказывать прямое воздействие на паренхиму почек, вызывая интерстициальный нефрит («анальгетическая нефропатия»), при этом включаются «почечные» механизмы повышения АД (Арутюнов Г.П., Розанов А.В., 2000).

Еще одна проблема может возникнуть при длительном применении НПВС, поскольку практически любой НПВС может явиться причиной поражения печени. Так, диклофенак может вызывать смешанный цитолитически-холестатический гепатит в течение первых 3 мес лечения, в связи с чем рекомендуют исследование печеночных ферментов по истечении 2–3 мес после начала терапии. Ацетилсалициловая кислота (АСК) при применении в достаточно высоких дозах может вызывать умеренный цитолиз или формирование микровезикулярного стеатоза (Ощепкова Е.В., 2007; Компаниец О.Г., 2009).

Взаимодействие НПВС с другими лекарствами

Все НПВС имеют высокую степень сродства к белкам плазмы крови, в основном к альбумину. Являясь органическими кислотами, НПВС способны вытеснять из связи с белком другие препараты и занимать их место. Вытеснение же НПВС из связи с белками приводит к повышению концентрации его фармакологически активной свободной фракции и, соответственно — повышению токсических эффектов, а также нарушает фармакокинетику самого препарата. При выборе лекарственного средства у пациентов с АГ и сопутствующими артрозами и другими дегенеративно- воспалительными заболеваниями в период обострения следует учесть этот факт и отдавать предпочтение препаратам, которые имеют низкую связь с белками плазмы крови, оставляя это «вакантное место» для НПВС (de Groote P. et al., 2000; Метелица В.И., 2002; Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов, 2008).

Выбор антигипертензивного препарата у пациентов с хроническими заболеваниями суставов

Одним из путей решения проблемы лекарственного взаимодействия НПВС и антигипертензивных лекарственных средств, в частности иАПФ, является индивидуализация подходов к терапии с выбором препаратов, исходя из конкретной клинической ситуации, учитывая сопутствующую и ассоциированную патологию. В клинической практике врач, выбирающий препарат для лечения АГ, должен принимать во внимание не только прием НПВС пациентом, уровень АД, но и возможное поражение печени, ожирение, сопутствующие ИБС, сердечную недостаточность (Галанова А.С. и соавт., 2007; Кисляк О.А., 2007).

В настоящее время накоплено немало противоречивых сведений о негативном влиянии АСК, индометацина и других НПВС на антигипертензивное действие иАПФ, уменьшение их положительного влияния на гемодинамику и ухудшение прогноза заболевания и жизни. Считается, что основной причиной этих нежелательных эффектов является индуцированное НПВС угнетение синтеза простагландинов путем необратимой (при применении АСК) инактивации циклооксигеназы. Роль других негативных механизмов взаимодействия иАПФ и НПВС до настоящего времени остается неизвестной. Так, предполагают, что НПВС и пролекарственные формы иАПФ, в частности эналаприл, могут конкурировать в процессе печеночного метаболизма (оба препарата проходят стадию гидролиза под действием неспецифических эстераз, активность которых не зависит от возраста, пола и не может быть повышена приемом повторных доз препарата) (Гиляровский С.P., Орлов В.А., 1997).

Существует информация о возможном отрицательном взаимодействии эналаприла с АСК и НПВС. Так, анализ результатов исследования SOLVD показал снижение кардиопротекторного эффекта эналаприла у больных с хронической сердечной недостаточностью на фоне дополнительного приема АСК (The SOLVD Investigators, 1992; Лазебник Л.Б., Постникова С.Л., 2000; de Groote P. et al., 2000). Вместе с тем, эта информация не нашла своего подтверждения в других исследованиях (Nawarskas J.J., Spinler S.A., 1998). Данные о возможности снижения НПВС антигипертензивного эффекта эналаприла остаются противоречивыми.

Ряд преимуществ перед другими антигипертензивными препаратами, в частности иАПФ, имеет лизиноприл, что делает его препаратом выбора у пациентов с хроническими заболеваниями суставов. При решении вопроса о целесообразности назначения лизиноприла у лиц с хроническими заболеваниями суставов необходимо учитывать не только выраженный антигипертензивный эффект препарата, но и целый ряд дополнительных преимуществ, связанных с тем, что лизиноприл является активной лекарственной формой, не подлежит печеночному метаболизму, имеет меньший риск взаимодействия с НПВП и не накапливается в жировой ткани (Balazsi I., Takacs J., 1999). Эти преимущества важны для лиц с избыточной массой тела (TROPHY; Reisin E. et al., 1997), а также больных с патологией печени. Лизиноприл минимально связывается с белками плазмы крови, поэтому он не меняет фармакокинетику других препаратов, что делает его предпочтительным иАПФ для комбинированной терапии с сердечными гликозидами, антикоагулянтами, антиаритмиками, НПВС и др. В связи с тем, что продолжительность действия лизиноприла превышает 24 ч, препарат эффективно контролирует АД в утренний период — на следующий день после его приема (Mancia G. et al., 1997). Наличие метаболической инертности и выраженных органопротекторных свойств позволяет применять лизиноприл у больных с сопутствующим метаболическим синдромом (ALLHAT), сахарным диабетом (EUCLID), ИБС и сердечной недостаточностью (The EUCLID Study Group, 1997; Brilla C.G. et al., 2000; ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group, 2002). Особо следует отметить отсутствие необходимости первичной метаболической активации препарата в печени. По этому критерию (за исключением короткодействующего каптоприла) лизиноприл находится вне конкуренции с другими иАПФ, являющимися пролекарствами и требующими печеночной активации. «Независимость» лизиноприла от печеночного метаболизма значительно расширяет возможности его комбинированного применения с другими кардиоваскулярными препаратами, большинство из которых активируются или разрушаются в печени.

Кроме того, лизиноприл является единственным иАПФ, показанным с первых суток острого инфаркта миокарда. Применение препарата с первого дня инфаркта улучшает прогноз и выживаемость на 11% (Latini R. et al.; GISSI-3 Investigators, 2000).

Существующая дискуссия об использовании в программе лечения АГ оригинальных препаратов или генериков (generic — родовой, сходный) в настоящее время постулирует: мы должны назначать эффективный, безопасный и качественный препарат, и неважно — генерический он или оригинальный. В США до 70% лекарственных средств, используемых в клинической практике, являются хорошими, качественными генерическими препаратами.

На сегодняшний день у практического врача имеется широкий выбор иАПФ, различающихся по химической структуре и фармакологическим свойствам. Особенности взаимодействия этих препаратов с НПВС остаются малоизученными, специальных исследований в этой области не проводилось, а ретроспективный анализ результатов ранее проведенных многоцентровых исследований ставит больше вопросов, чем ответов по этой несомненно важной проблеме.

Цель настоящего исследования — сравнительное изучение антигипертензивного эффекта лизиноприла (ВИТОПРИЛ компании «STADA», Германия) — активного препарата, не требующего метаболической активации, и эналаприла — пролекарственной формы препарата, требующего первичной биотрансформации в печени, у больных с АГ 1–2-й степени, страдающих от хронической боли, обусловленной остеоартрозом (остеоартритом), и вынужденных принимать НПВС.

Объект и методы исследования

Согласно протоколу все пациенты были разделены на две группы по 30 человек в каждой. Больные 1-й (основной) группы принимали лизиноприл (ВИТОПРИЛ), 2-й — эналаприл. В тех случаях, когда с помощью монотерапии не достигались целевые уровни снижения АД, у больных применяли комбинированную терапию с другими антигипертензивными средствами (диуретик, антагонист кальция). Общая характеристика участников исследования представлена в табл. 1.

Таблица 1. Распределение обследованных больных по возрасту и полу, n (%)

Группа

Пол

Возраст (лет)

Женщины

Мужчины

45–50

51–60

61–70

Основная (n=30)

21 (70)

9 (30)

4 (13,3)

23 (76,7 )

3 (10)

Контрольная (n=30)

22 (73,3)

8 (26,7)

5 (16,7)

21 (70 )

4 (13,3)

Всего (n=60)

43 (71,7)

17 (28,3)

9 (15)

44 (73,3)

7 (11,7)

Обследованные больные недостаточно эффективно лечились по поводу АГ на амбулаторном этапе и перед началом исследования имели исходный уровень АД при ручном измерении >150/90 мм рт. ст. Антигипертензивные препараты назначали в стационарных условиях и в последующем применяли амбулаторно. Контроль лечения осуществляли с помощью ручного измерения АД, а также суточного мониторирования АД (СМАД) до и после лечения.

Сопутствующая патология у всех исследуемых была представлена артрозами и другими дегенеративно-воспалительными заболеваниями в период обострения, а в ряде случаев — остеохондрозом с корешковым синдромом (в 1-й группе диагноз остеоартроза был установлен у 14 пациентов, остеохондроза — у 16. Во 2-й — у 13 и 17 пациентов соответственно). По поводу болевого синдрома все пациенты принимали НПВС: диклофенак или мелоксикам.

Всем больным в начале и в конце исследования проводили: офисное измерение систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД с определением частоты сердечных сокращений (ЧСС), СМАД, биохимическое исследование крови, эхокардиографию. Измерения АД проводили ртутным сфигмоманометром утром между 08.00 и 10.00 перед приемом следующей дозы препаратов. Регистрацию САД и ДАД в положении сидя проводили на одной и той же руке три раза и вычисляли среднее значение. ЧСС определяли после второго измерения. Эти параметры определяли не только в начале исследования, но и на 2-м и 3-м визите через 4 и 12 нед лечения соответственно.

СМАД проводили на портативном аппарате АВРМ-04 («Меdithech», Венгрия). При этом изучали следующие показатели: среднесуточное (сСАД), дневное (дСАД), ночное (нСАД) САД, среднесуточное (сДАД), дневное (дДАД), ночное (нДАД) ДАД, среднесуточное (сПАД), дневное (дПАД), ночное (нПАД) пульсовое АД (ПАД) и ЧСС. При компьютерном анализе СМАД для САД и ДАД рассчитывали временной индекс (врем. инд.), который характеризует временную нагрузку давлением на протяжении суток и определяется как процент измерений АД, которое превышает 140/90 мм рт. ст. днем и 120/80 мм рт. ст. — ночью. Также вычисляли индекс вариабельности (инд. вар.) как стандартное отклонение величины АД. Кроме того, с помощью программного обеспечения определяли суточный индекс (СИ) — процент снижения ночного АД в сравнении с дневным. Мониторирование проводили в следующем режиме: в дневное время — каждые 15 мин, ночью (с 22.00 до 06.00 часов) — каждые 30 мин. Больные вели обычный образ жизни, выполняя бытовые физические и психоэмоциональные нагрузки.

Биохимические анализы включали определение уровня креатинина, глюкозы, калия, натрия, триглицеридов и общего холестерина в сыворотке крови. Длительность наблюдения составила 3 мес.

Статистическую обработку результатов проводили после создания баз данных в системах Microsoft Excel с помощью программы SPSS 13.0. Достоверность разницы между показателями в начале исследования и на фоне лечения определяли методом парного двухвыборочного t- теста для средних. Количественные признаки описывали в виде М±m, достоверность различий определяли с помощью критерия Стьюдента, достоверным считали различия при p<0,05.

Результаты и их обсуждение

Характеристика пациентов

Сформированные группы обследованных достоверно не отличались по основным клинико- демографическим показателям (см. табл. 1). Средний возраст пациентов 1-й группы составлял 56,2±6,12 года, 2-й — 55,9±4,87 года. Бо`льшую часть обследованных в обеих группах (73,3%) составляли пациенты в возрасте 51 год–60 лет (76,7% — в 1-й группе, 70% — во 2-й). Большинство включенных в исследование составили женщины (70% — в 1-й группе, 73,3% — во 2-й).

Для стартовой терапии в 1-й группе был назначен ВИТОПРИЛ в дозе 10 мг/сут, а через 4 нед — проведена коррекция дозы (до 20 мг при необходимости). Во 2-й группе больным назначали эналаприл в дозе 5–10 мг 2 раза в сутки как стартовая с последующим повышением до необходимой (40 мг). Если уровень АД не достигал целевого, к проводимой терапии пациентам добавляли второй препарат (антагонист кальция — амлодипин или диуретик — гидрохлоротиазид).

Антигипертензивная эффективность по данным офисного измерения АД

Динамика АД и ЧСС на этапах лечения представлена на рис. 1. Уже через 4 нед наблюдали достоверное снижение САД/ДАД в 1-й группе со 157,8±0,9/96,1±0,8 до 135,3±1,0/84,9±0,6 мм рт. ст. (р<0,001 для обоих показателей), во 2-й — со 157,3±0,8/95,9±0,6 до 139,4±0,9/ 87,0±0,5 (р<0,001). Целевое офисное АД (<140/90 мм рт. ст.) на данном этапе лечения (4 нед) было достигнуто у 16 (53,3%) пациентов 1-й и 11 (36,7%) — 2-й группы.

Рис. 1. Динамика САД, ДАД и ЧСС на этапах лечения в обследуемых группах: непрерывной линией указано 1-ю группу, пунктиром — 2-ю; #достоверность различий в группе на данном этапе лечения в сравнении с началом терапии

На этапе 12 нед лечения в 1-й группе 9 из 9 (100%) пациентов с АГ 1-й степени и 2 из 21 (9,52%) пациента с АГ 2-й степени продолжали принимать ВИТОПРИЛ в дозе 10 мг. Во 2-й группе только 7 из 9 (77,8%) пациентов с АГ 1-й степени было достаточно монотерапии эналаприлом для достижения необходимого уровня АД. Суточную дозу ВИТОПРИЛА 20 мг из 1-й группы принимали 6 (28,6%) пациентов с АГ 2-й степени. В то же время во 2-й группе у 2 (22,2%) пациентов с АГ 1-й степени и у 4 из 21 (19,0%) пациента с АГ 2-й степени потребовалось повышать дозу эналаприла в 2 раза. На комбинированной терапии (ВИТОПРИЛ или эналаприл + блокатор кальциевых каналов (амлодипин) или диуретик (гидрохлоротиазид) в 1-й группе было 13  (61,9%), а во 2-й — 17 (80,95%) пациентов.

При этом у пациентов 1-й группы наблюдалось еще более достоверное снижение как САД, так и ДАД — до 127,1±0,6 и 82,4±1,5 мм рт. ст. соответственно (р<0,001). Во 2-й группе для дальнейшего снижения САД и ДАД (до 131,4±0,5 и 84,2±1,1 мм рт. ст. соответственно) бо`льшему количеству больных потребовалось применение комбинированной терапии. В конце исследования целевое офисное АД достигли 26 (86,7%) больных группы ВИТОПРИЛА и 22 (73,3%) — эналаприла.

Назначение ВИТОПРИЛА (в виде монотерапии или в комбинации с гидрохлоротиазидом или амлодипином) пациентам с мягкой и умеренной АГ на протяжении 3 мес приводило к достоверному снижению САД и ДАТ. Целевой уровень АД был достигнут у 86,7% пациентов: у 100% пациентов с мягкой АГ и у 80,9% — с умеренной АГ.

Применение эналаприла (в виде монотерапии или в комбинации с гидрохлоротиазидом или амлодипином) у пациентов с мягкой и умеренной АГ на протяжении 3 мес приводило к достоверному снижению САД и ДАТ. Однако целевой уровень АД был достигнут только у 73,3% пациентов: у 77,8% — с мягкой АГ и у 71,4% — с умеренной АГ. Кроме того, необходимо отметить, что для достижения целевого офисного АД 80,95% пациентам 2-й группы требовалось применение комбинированной терапии. В 1-й группе добавление амлодипина или гидрохлоротиазида к лечению ВИТОПРИЛОМ потребовалось в меньшем количестве случаев — в 61,9%.

Средние величины как САД, так и ДАД, достоверно уменьшились на фоне терапии обоими препаратами, что, по нашему мнению, может свидетельствовать об их высокой эффективности. Однако, согласно протоколу, высокоэффективным считается снижение АД до 140/90 мм рт. ст. при суточной дозе 10 мг. В данном же случае для нормализации АД у 19 пациентов 1-й группы и у 23 пациентов 2-й была необходима суточная доза 20 мг. Последнее мы объясняли более высоким исходным уровнем АД у пациентов и, особенно, наличием сопутствующей патологии в виде артрозов и других дегенеративно- воспалительных заболеваний в период обострения, а в ряде случаев — остеохондрозом с корешковым синдромом.

Антигипертензивная эффективность по данным СМАД

Динамика показателей СМАД представлена в табл. 2. В начале исследования по показателям группы достоверно не отличались. Под воздействием терапии в обеих группах достоверно снизилось среднесуточное, дневное и ночное САД, ДАД, ПАД, причем снижение в 1-й группе было несколько больше, чем во 2-й (рис. 2). Так, на фоне лечения ВИТОПРИЛОМ наблюдалось достоверное снижение среднесуточного, дневного, ночного САД и ДАД соответственно на 20,4/10,7, 20,2/10,7 и 20,7/10,0 мм рт. ст. Целевое среднесуточное АД (<120/80 мм рт. ст.) было достигнуто у 19 (63,3%) пациентов.

Таблица 2. Динамика показателей СМАД в обследованных группах

Показатель

В начале исследования

На этапе лечения 12 нед

1-я группа

(n=30)

2-я группа

(n=30)

1-я группа

(n=30)

2-я группа

(n=30)

сСАД, мм рт. ст.

141,9±1,3

139,8±1,6

121,5±1,4*

124,3±1,5*

сДАД, мм рт. ст.

82,7±0,9

81,9±1,2

72,0±0,9*

74,0±1,2*

сПАД, мм рт. ст.

59,8±1,0

58,0±1,4

50,3±0,8*

50,1±0,9*

сЧСС, уд. за мин.

71,5±0,9

72,4±1,4

69,9±0,8

68,4±1,2

дСАД, мм рт. ст.

145,9±1,3

144,6±1,3

125,7±0,9*

128,5±1,6*

дДАД, мм рт. ст.

85,3±0,7

84,9±1,2

74,6±0,67*

77,7±1,3*

дПАД, мм рт. ст.

59,6±1,0

58,3±1,4

51,3±0,8

53,5±1,4

нСАД, мм рт. ст.

134,9±1,4

129,8±1,9

114,2±1,1*

113,5±1,6*

нДАД, мм рт. ст.

75,0±0,9

73,0±1,2

65,0±0,7*

65,1±1,1*

нПАД, мм рт. ст.

60,5±1,2

57,9±1,6

49,6±0,9

49,4±1,1

СИ САД, %

8,3±0,5

8,9±0,9

13,2±0,5*

13,8±1,1*

СИ ДАД, %

12,6±0,5

13,2±1,2

15,3±0,3*

14,4±0,7

Инд. вар. дСАД, мм рт. ст.

15,7±0,5

15,9±0,5

13,6±0,4*

13,9±0,3*

Инд. вар. дДАД, мм рт. ст.

11,7±0,2

12,1±0,3

10,4±0,3*

10,9±0,4*

Инд. вар. дПАД, мм рт. ст.

11,1±0,4

11,2±0,4

10,4±0,2*

10,8±0,3

Инд. вар. нСАД, мм рт. ст.

14,1±0,5

13,9±0,6

13,3±0,8

12,6±0,5

Инд. вар. нДАД, мм рт. ст.

10,4±0,3

10,3±0,5

9,3±0,2*

9,7±0,3

Инд. вар. нПАД, мм рт. ст.

8,4±0,2

8,4±0,3

8,1±0,6

8,1±0,3

Врем. инд. САД, %

63,5±2,2

56,7±2,8

24,8±1,7*

26,5±2,7*

Врем. инд. ДАД, %

36,9±2,2

30,3±2,7

11,5±1,3*

16,1±2,3*

*, , Достоверность разницы в группах на этапах лечения р<0,001, p<0,002 и p<0,02 соответственно;

достоверность разницы между группами на соответствующем этапе лечения р<0,03.

Терапия эналаприлом привела к снижению среднесуточного, дневного, ночного САД и ДАД соответственно на 15,5/7,9, 16,1/7,2 и 16,3/7,9 мм рт. ст. Целевое среднесуточное АД (< 120/80 мм рт. ст.) было достигнуто у 15  (50%) пациентов (см. рис. 2).

Рис. 2. Изменения среднесуточного, дневного и ночного САД и ДАД в группах сравнения на этапе 12 нед лечения

Такие дополнительные показатели, как индекс нагрузки временем для САД и ДАД, также свидетельствующие об эффективности терапии, достоверно снизились в обеих группах.

Частота сердечно- сосудистых осложнений повышается по мере увеличения вариабельности как ночного, так и дневного АД (как САД, так и ДАД). В начале исследования пациенты обеих групп характеризовались повышенной по сравнению с нормой вариабельностью дневного САД и ДАД и ночного ДАД (см. табл. 2). Под влиянием терапии в обеих группах высокодостоверно уменьшилась вариабельность дневных показателей, в то же время вариабельность ночного ДАД достоверно уменьшилась только в 1-й группе. Высокая антигипертензивная эффективность ВИТОПРИЛА подтверждалась достоверным уменьшением вариабельности дневного и ночного САД и индексов нагрузки временем. Больше половины пациентов обеих групп имели нарушенный суточный профиль САД по типу «нон-диппер» (СИ<10%) — 17 (56,7%) и 16 (53,3%) соответственно в 1-й и 2-й группах (разница между группами недостоверна, р=нд). Через 12 нед лечения наблюдалось уменьшение количества пациентов с недостаточным снижением САД в ночное время до 5 (16,7%) и 8 (26,7%) соответственно в 1-й и 2-й группах (р<0,001 и p<0,01). Среднее значение показателя СИ для САД достоверно (р<0,001) увеличилось в обеих группах. Средняя величина СИ для ДАД в начале исследования была большей на 10% в обеих группах. Под воздействием лечения она достоверно увеличилась и в 1-й, и во 2-й группах.

Целевое дневное АД по данным СМАД было достигнуто у 22 (73,3%) пациентов 1-й и у 19 (63,3%) — 2-й группы (р=нд). Целевое среднесуточное АД под воздействием терапии достигалось у 19 (63,3%) пациентов 1-й и у 15 (50%) — 2-й группы (р=нд).

Результаты проведенного исследования показали, что по данным СМАД у участников ВИТОПРИЛ через 4 нед лечения достоверно снижал уровень как САД, так и ДАД, гипертонического и временного индексов. По своей выраженности антигипертензивная реакция была сопоставима с таковой при применении эналаприла. Вместе с тем, частота достижения целевого уровня АД при лечении ВИТОПРИЛОМ была выше, чем при применении эналаприла.

Полученные нами данные согласуются с результатами других аналогичных краткосрочных исследований эффективности лизиноприла и эналаприла при их сочетанном применении с НПВС (Ощепкова Е.В., 2007).

Дизайн настоящего исследования позволил не только еще раз подтвердить высокую антигипертензивную активность лизиноприла и эналаприла, но и выявить особенности их взаимодействия с НПВС. НПВС- индуцированное снижение антигипертензивного эффекта оказалось значительно более выраженным при применении эналаприла, чем в случае лизиноприла. Выявленные различия не могут быть объяснены угнетением НПВС синтеза вазоактивных простагландинов, поскольку сравнивавшиеся варианты лечения по этому механизму взаимодействия препаратов были сопоставимы. Можно предположить, что в основе отрицательного взаимодействия иАПФ и НПВС лежат другие, в частности метаболические, механизмы, связанные с биотрансформацией эналаприла и АСК. Известно, что в печени под действием эстераз происходит гидролитическая активация эналаприла и инактивация АСК (Nguyen K.N. et al., 1997; Гуревич М.А., 2005). Снижение терапевтической активности эналаприла может явиться результатом замедления метаболической активации препарата за счет конкурентного расходования гидролитических эстераз печени на инактивацию АСК. Предположение о близости процессов метаболической трансформации НПВС и эналаприла подтверждается (Кобалава Ж.Д., 2005) сведениями о близком по времени достижения максимальной концентрации в крови (3–4 ч) метаболитов этих лекарственных форм (эналаприлата и салицилата).

Таким образом, есть основания предполагать, что пролекарственные формы иАПФ (в частности эналаприл) и НПВС могут находиться в конкурентных взаимоотношениях в процессе печеночного метаболизма. Это позволяет объяснить полученные в настоящем исследовании данные о значительно меньшем влиянии НПВС на антигипертензивный эффект лизиноприла. Известно, что лизиноприл является активным лекарственным средством и ему не требуется конкурентной с НПВС метаболической активации в печени (Иванов С.Н. и соавт., 2009).

Таким образом, в случае необходимости комбинированного применения иАПФ с НПВС следует отдать предпочтение лизиноприлу (в частности ВИТОПРИЛУ) в связи с более низким риском отрицательного взаимодействия препаратов.

Выводы

1. Терапия препаратом ВИТОПРИЛ характеризовалась более высокой антигипертензивной эффективностью, чем эналаприл, у больных с АГ, длительно принимающих НПВС, что подтверждалось данными офисного измерения АД: САД и ДАД снижалось соответственно на 20,4 и 10,7 мм рт. ст., а целевое АД (≤140 и 90 мм рт. ст.) было достигнуто у 86,7% пациентов, в то время как терапия эналаприлом была менее эффективна — соответствующие показатели составляли 15,5 и 7,9 мм рт. ст. у 73,3% пациентов.

2. Терапия препаратом ВИТОПРИЛ способствовала достоверному снижению среднесуточного, дневного и ночного АД в большей степени, чем терапия эналаприлом. Кроме того, в большем проценте случаев происходило уменьшение вариабельности АД и нормализация суточного профиля АД.

3. Через 12 нед лечения наблюдалось уменьшение количества пациентов с недостаточным снижением САД в ночное время до 5 (16,7%) и 8 (26,7%) соответственно в 1-й и 2-й группах (р<0,001 и p<0,01).

4. Под воздействием ВИТОПРИЛА целевое дневное и среднесуточное АД по данным СМАД было достигнуто у бо`льшего количества пациентов (73,3 и 63,3%) по сравнению с пациентами 2-й группы (63,3 и 50,0%), принимающими эналаприл.

5. Терапия ВИТОПРИЛОМ является более эффективной по сравнению с эналаприлом в лечении больных с АГ 1–2-й степени, страдающих от хронической боли, обусловленной остеоартрозом (остеоартритом), и вынужденных принимать НПВС.

Адрес для переписки:
Бобров Владимир Алексеевич
04112, Киев, ул. Дорогожицкая, 9
Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика
МЗ Украины, кафедра кардиологии и функциональной диагностики

Ссылки

Актуальні питання взаємодії лікарських засобів у клінічній практиці.
Як вибрати оптимальний інгібітор АПФ для хворого, який приймає НПЗЗ?

Бобров Володимир Олексійович, Давидова І В, Маврутенков В В, Медведенко О І

Резюме. У статті обговорюються актуальні питання терапії артеріальної гіпертензії (АГ) у пацієнтів із хронічними захворюваннями суглобів, які тривало приймають нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), зокрема — механізми НПЗЗ-індукованого зниження антигіпертензивного ефекту інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ). Наведено результати порівняльного вивчення антигіпертензивного ефекту іАПФ лізиноприлу (препарату ВІТОПРИЛ) та еналаприлу у 60 пацієнтів із АГ 1–2-го ступеня і супутніми остеоартрозом й остеохондрозом. На підставі отриманих у цьому дослідженні даних про значно менший вплив НПЗЗ на антигіпертензивний ефект лізиноприлу обґрунтовується раціональність застосування ВІТОПРИЛУ в ролі антигіпертензивного препарату у цієї категорії хворих.

Ключові слова:артеріальна гіпертензія, остеоартроз, остеохондроз, нестероїдні протизапальні засоби, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, еналаприл, лізиноприл, ВІТОПРИЛ.

Urgent questions of drug interactions in clinical practice.
How to choose optimal angiotensin-converting enzyme inhibitor for the patient treated with NSAID?

Bobrov V A, Davidova I V, Mavrutenkov V V, Medvedenko O I

Summary. Article represents the discussion of urgent questions on the antihypertensive therapy in patients with chronic diseases of joints, treated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) over a long period of time, in particular — mechanisms of the NSAID-induced decrease of antihypertensive effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEIs). Results of the comparative study of antihypertensive effects of ACEIs lisinopril (preparation VITOPRIL) and enalapril in 60 patients with grade 1–2 hypertension and accompanying osteoarthrosis and osteochondrosis are presented. Based on the obtained data on the substantially lesser influence of NSAIDs on the antihypertensive effect of lisinopril authors substantiates the rationality for the VITOPRIL application as an antihypertensive preparation in such category of patients.

Key words: arterial hypertension, osteoarthrosis, osteochondrosis, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, angiotensin-converting enzyme inhibitors, enalapril, lisinopril, VITOPRIL.