Иммунопатология атеросклероза. Значение биологических маркеров в оценке кардиоваскулярного риска

Введение

В последние годы представления об атеросклерозе подверглись действительно революционным изменениям (Libby P., Theroux P., 2005). Первоначальные представления о локальном характере этого процесса, ассоциированного с окклюзирующими поражениями артерий, приводящими к ишемическим изменениям органов и тканей, не отражали всей полноты проблемы (Hansson G.K., Libby P., 2006). В частности, установлено, что атеротромботические осложнения, такие как инфаркт миокарда или мозговой ишемический инсульт, не всегда являются непосредственным результатом формирования критического стеноза в зависимой артерии. Многие исследователи пришли к заключению о том, что практически в половине случаев инфаркт миокарда возникает у лиц, не переносивших до этого каких-либо ишемических событий. Более того, внезапная смерть зачастую является первым и единственным кардиоваскулярным эпизодом. В этой связи попытки стратификации пациентов в группу высокого риска манифестации атеротромбоза выглядят вполне обоснованными и своевременными (Libby P., Ridker P.M., 1999; 2004).

Традиционно патофизиология атеротромбоза тесно увязывается с липидной теорией (Libby P., 2006), поскольку существует достаточно большой объем научных данных, подтверждающих наличие прямой связи между концентрацией в плазме крови общего холестерина (ОХ) и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), с одной стороны, и частотой кардиоваскулярных событий в популяции — с другой (Tabas I., 2002). Понимание важной роли субинтимального накопления недоокисленных модифицированных липидов, тесно ассоциированное с генетически обусловленным дефектом трансмембранной регуляции их транспорта, в формировании атеромы существенным образом стимулировало прогресс клинической липидологии, который в конечном итоге обусловил успешное завершение целого ряда крупных эпидемиологических и рандомизированных клинических исследований (РКИ) (Libby P. et al., 2000). Результаты последних привели к созданию программ первичной и вторичной профилактики возникновения кардиоваскулярных событий на основе достижения контроля над гипер- и дислипидемией (Castelli W.P., 1996). В настоящее время выработаны и созданы клинические рекомендации, посвященные превенции и лечению нарушений липидного обмена у пациентов высокого кардиоваскулярного риска, в которых мониторинг концентраций в плазме крови ОХ, ХС ЛПНП, ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов (ТГ), аполипопротеинов (апо В/апо А-І) рассматривается как неотъемлемая часть эффективной стратегии улучшения клинических исходов (Steinberg D., 2004; 2005a, b; 2006a, b).

С другой стороны, на протяжении последних лет интерес исследователей стали привлекать процессы локального воспаления в области атеромы, инициируемые процессами модификации ХС ЛПНП. Последние рассматриваются в качестве одного из важнейших механизмов не только формирования атеромы, но и возникновения атеротромбоза (Glass C.K., Witztum J.L., 2001). Установлено, что многие факторы риска атеротромбоза, такие как артериальная гипертензия (АГ), курение, употребление алкоголя, сахарный диабет, ожирение, способны потенцировать накопление модифицированных молекул ХС ЛПНП и индуцировать локальный воспалительный процесс (Libby P., Aikawa M., 2002).

Таким образом, провоспалительная активация может быть рассмотрена как еще один фактор риска формирования и прогрессирования атеросклероза. Настоящий обзор посвящен обсуждению основных патофизиологических механизмов, лежащих в основе этого процесса.

Формирование атеросклеротического повреждения

Согласно современным представлениям инфильтрация интимы артерий свободными жирными кислотами (СЖК) с образованием жировых полосок уже может сопровождаться провоспалительной активацией. Так, СЖК, инкорпорированные в экстрацеллюлярный матрикс интимы посредством связи с протеогликанами, способствуют ослаблению антиоксидантных качеств эндотелия и создают благоприятные условия для оксидативной модификации ЛПНП (Williams K.J., Tabas I., 1998; Kruth H.S., 2002; Skalen K. et al., 2002). Последние представляют собой своеобразную смесь окисленных протеинов и липидов, находящихся на различных этапах модификации молекул. Модифицированные таким образом липопротеины являются активными индукторами воспалительного процесса (Miller Y.I. et al., 2003).

В норме эндотелиоциты высокорезистенты к адгезии лейкоцитов. Провоспалительные стимулы, такие как высококалорийная диета, обогащенная насыщенными жирами, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, курение, инсулинорезистентность, ожирение, являются триггерами экспрессии молекул клеточной адгезии (vascular cell adhesion molecule-1/ VCAM-1), которые обеспечивают фиксацию на эндотелиоцитах циркулирующих в крови моноцитов и лимфоцитов (Cybulsky M.I., Gimbrone M.A. Jr, 1991; Li H. et al., 1993b; Cybulsky M.I. et al., 2001). Отметим, что формирующиеся в области разветвлений и бифуркаций артерий атеромы способствуют возникновению турбулентного кровотока, который повышает способность эндотелия к экспрессии VCAM-1 и редуцирует эндогенную продукцию оксида азота (Jongstra-Bilen J. et al., 2006).

Хемоаттрактантные факторы, которые включают прежде всего моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1, продуцируются сосудистой стенкой в ответ на инфильтрацию модифицированными ЛПНП и способствуют миграции в субэндотелий моноцитов, замыкая порочный круг (Boring L. et al., 1998; Gu L. et al., 1998). Моноциты кооперируют с эндотелиоцитами и способствуют индукции активности матричной металлопротеиназы (MMP)-9, обеспечивающей последующее проникновение лейкоцитов через базальную мембрану сосуда (Amorino G.P., Hoover R.L., 1998). В пределах интимального и субинтимального пространства моноцит трасформируется в макрофаг под действием макрофагального колониестимулирующего фактора (МКСФ), экспрессия которого увеличивается вследствие накопления недооксиленных ЛПНП (Rajavashisth T.B. et al., 1990; Swirski F.K. et al., 2007). МКСФ увеличивает экспрессию на поверхности мембраны макрофага специфических scavenger-рецепторов, поглощающих модифицированные ЛПНП посредством эндоцитоза. Аккумуляция эстерифицированных молекул холестерина ЛПНП в цитоплазме макрофагов способствует конвертации их в так называемые пенистые клетки. Этот этап знаменует формирование одной из наиболее ранних стадий атерогенеза. Параллельно макрофаги пролиферируют, что обеспечивает постоянно возрастающую секрецию провоспалительных цитокинов и факторов роста, таких как фактор некроза опухолей (ФНО)-α и интерлейкин (ИЛ)-1β (Swirski F.K. et al., 2007; Tacke F. et al., 2007).

T-клетки могут также играть существенную роль в атерогенезе, способствуя вовлечению в воспалительный процесс интерферон- индуцированного протеина-10, монокина, индуцированного интерфероном γ (МИИ) и ряда хемоаттрактантов (Mach F. et al., 1999). CD4⁺-субтип лимфоцитов, презентирующих фрагменты антигенов в непосредственной связи с молекулами II типа HLA (human leukocyte antigen system/главный комплекс гистосовместимости), могут также быть активированы модифицированными молекулами ХС ЛПНП (Stemme S. et al., 1995). Установлено, что атерома может содержать цитокины, способствующие активации T₁– хелперов и дифференциации их в  T₁– эффекторы (Robertson A.K., Hansson G.K., 2006). Последние выступают в роли амплификаторов для многих провоспалительных цитокинов, таких как МИИ и CD40-лиганд (CD40L, CD154), участвующих в процессах интенсификации роста атеромы.

Важную роль в регуляции процессов атерогенеза играет адипонектин, продуцирующийся непосредственно адипоцитами и проявляющий высокий антиатерогенный и антивоспалителньый потенциал (Okamoto Y. et al., 2006). Адипонектин способен оказывать многочисленные биологические эффекты как аутокринно/паракринного, так и центрального характера. Установлена его способность повышать чувствительность тканей к инсулину, снижать концентрацию в плазме крови ТГ и объем депонированного нейтрального жира, а также повышать уровень ХС ЛПВП (Matsuzawa Y., 2006). Кроме того, доказана его способность индуцировать катаболизм липопротеинов посредством активации липопротеинлипазы (Lara-Castro C. et al., 2007). Адипонектин оказывает благоприятный эффект в отношении функционирования эндотелиоцитов, а также способен снижать экспрессию VCAM-1 и интенсивность инфильтрации моноцитами интимы, редуцировать экспрессию scavenger- рецепторов на макрофагах и продукцию ФНО-α (Fantuzzi G., Mazzone T., 2007).

Прогрессирование атеросклеротического процесса

Макрофаги и T-клетки обычно инфильтрируют плечевую зону сформировавшейся атеромы, обеспечивая ее последующий рост. Стабильность покрышки обеспечивается преимущественно за счет аккумуляции фиброзной ткани. Общий же объем атеромы тесно зависит от интенсивности продукции внеклеточного матрикса гладкомышечными клетками (ГМК) и накопления свободных липидов (Raines E.W., Ferri N., 2005). Вследствие высвобождения тромбоцитарного фактора роста из активированных макрофагов и эндотелиоцитов ГМК мигрируют из медии в интиму, где участвуют в процессах деградации экстрацеллюлярного матрикса посредством продукции MMP-9 и других протеиназ. Показана возможность эволюции моноцитов в ГМК непосредственно в интиме (Mason D.P. et al., 1999). В итоге именно в интиме под влиянием различных факторов роста ГМК пролиферируют, секретируют различные матричные протеины, включая интерстициальный коллаген. Этот процесс является основной причиной эволюции обогащенной липидами нестабильной атеромы в стабильную фиброзную кальцифицированную атеросклеротическую бляшку, формирующую фиксированный стеноз.

Установлено, что в атероме увеличивается экспрессия ИЛ-18 и особенно его рецептора ИЛ-18R/β (Gerdes N. et al., 2002). Основным источником ИЛ-18 являются мононуклеарные фагоциты, тогда как эндотелиоциты, ГМК и макрофаги экспрессируют в основном ИЛ-18R/β. Особенно важно, что ИЛ-18 рассматривается как сигнальный мессенджер для привлечения VCAM-1, хемокинов (ИЛ-8), цитокинов (ИЛ-6) и MMP-1/-9/-13. Кроме того, ИЛ-18, особенно в комбинации с ИЛ-12, ответственен за индукцию и регуляцию экспрессии большинства провоспалительных цитокинов, участвующих в атерогенезе. Так, ИЛ-18 активирует МИИ не только в T- клетках, но и в макрофагах, ГМК (Okamura H. et al., 1995). Многими исследователями этот процесс рассматривается как доказательство существования паракринной регуляции атерогенеза за счет модуляции провоспалительной активности (Gerdes N. et al., 2002).

Еще одним из патофизиологических механизмов, лежащих в основе формирования и прогрессирования атеромы, является неоваскуляризация артерий (Moulton K.S. et al., 1999). Предполагается, что vasa vasorum могут создавать дополнительные условия для инфильтрации стенки артерий лейкоцитами (Moulton K.S. et al., 2003). Более того, нарушение кровообращения в vasa vasorum вследствие тромбоза или других причин может явиться причиной локального кровоизлияния в область атеромы, обеспечивая ее рост или возникновение пристеночного тромбоза. Кроме того, локальное кровоизлияние за счет высвобождения тромбина, а также XII и II фактора свертывания крови способствует активации тромбоцитов, ГМК, моноцитов и эндотелиоцитов (Croce K., Libby P., 2007) с последующей продукцией провоспалительных медиаторов, цитокинов (CD40L, RANTES) и фактора, ингибирующего миграцию макрофагов. Указанные молекулы создают благоприятные условия для активации тромбообразования по внешнему пути и возникновению осложненной атеромы (Libby P., Simon D.I., 2001). Установлено, что и тромбоциты могут играть важную роль в продукции провоспалительных медиаторов, таких как тромбоцитарный фактор роста, способствующий непосредственной инкорпорации лейкоцитов в состав атеромы, миелоид-зависимый протеин-8/14 и CD40L. Последний экспрессируется практически на всех типах клеток, вовлеченных в атерогенез: ГМК, макрофагах/моноцитах, эндотелиоцитах, Т-клетках, тромбоцитах (Mach F. et al., 1997b). CD40 обеспечивает связь между экспрессией молекул клеточной адгезии и секрецией ряда цитокинов и MMP, вовлекаемых в процессы деградации внеклеточного матрикса (Mach F. et al., 1997a; Schonbeck U. et al., 1997; 1999). Установлено, что CD40L обладает высоким тромбогенным потенциалом (Bavendiek U. et al., 2002) и вовлекает активированные макрофаги и ГМК в коагуляционный каскад (Mach F. et al., 1997a; Mach F. et al., 1998). С другой стороны, получены экспериментальные подтверждения того факта, что ингибирование активности CD40 способствует реверсии процессов атерогенеза на ранних этапах (Mach F. et al., 1998) и ограничению прогрессирования на поздних (Schonbeck U. et al., 2000).

Таким образом, между провоспалительной активацией и атеротромбозом существует достаточно выраженный синергизм (Croce K., Libby P., 2007).

Патофизиологические механизмы формирования осложненной атеромы

Традиционно разрыв атеромы с формированием пристеночного тромба рассматривается как одно из наиболее неблагоприятных осложнений атерогенеза. Именно с атеротромбозом связана клиническая манифестация большинства кардиоваскулярных событий. Однако в большинстве случаев острый тромбоз не приводит к критическому стенозу или окклюзии, что априори создает известные сложности для интерпретации рутинно проведенных количественных ангиограмм (Hackett D. et al., 1988). Предполагается, что именно провоспалительная активация, а не собственно степень стенозирования и является тем фактором, который обеспечивает тяжесть последующих ишемических повреждений тканей (Libby P., 2001). Гистологически в сайтах разрыва покрышки атеромы концентрируется наибольшее количество ГМК и макрофагов, от которых зависит интенсивность секреции провоспалительных медиаторов. С другой стороны, некоторые ИЛ (ИЛ-1), CD40 и интерферон способствуют не только деградации внеклеточного матрикса, но и формированию так называемой усталости покрышки за счет снижения накопления коллагена (Amento E.P. et al., 1991) и аккумуляции MMP-9 (Galis Z.S. et al., 1994; Gough P.J. et al., 2006). Это приводит к фрагментации покрышки, чаще всего в плечевой зоне (Sukhova G.K. et al., 1999), и формированию осложненной атеромы (Morishige K. et al., 2003). Более того, в ряде исследований установлено, что локальная избыточная экспрессия (overexpression) MMP- 9 способствует интраваскулярному тромбозу посредством высвобождения тканевого фактора свертывания (Morishige K. et al., 2003).

Таким образом, серьезные кардиоваскулярные события обычно возникают вследствие непосредственного контакта содержимого атеромы с пристеночной кровью (Libby P., 2001). Это взаимодействие инициирует формирование тромба, который не всегда приводит к критическому стенозу/окклюзии, хотя и достаточно часто заканчивается фатальными последствиями. Предполагается, что сопутствующая активация фибринолиза приводит к ранней реканализации и это не означает, что окклюзирующего тромбоза не было вообще (Vaughan D.E., 2005). Более того, провоспалительная активация способствует повышению концентрации циркулирующего ингибитора активатора плазминогена (ЦИАП) и фибриногена в плазме крови, что пролонгирует существование тромбоза (Naghavi M. et al., 2003a, b; Libby P., Theroux P., 2005).

Таким образом, провоспалительная активация рассматривается как один из факторов, приводящих к дисбалансу между тромбозом и фибринолизом при формировании осложненной атеромы (Kohler H.P., Grant P.J., 2000; Eren M. et al., 2002). При этом уровень продукции провоспалительных цитокинов связывается с общей величиной тромбогенного потенциала плазмы крови (Hansson G.K., 2005; Luster A.D. et al., 2005; Maxfield F.R., Tabas I., 2005; Charo I.F., Ransohoff R.M., 2006; Hotamisligil G.S., 2006; Tedgui A., Mallat Z., 2006; Van Gaal L.F. et al., 2006).

Основные биомаркеры провоспалительной активации и их клиническое значение

К наиболее важным биомаркерам провоспалительной активации относят VCAM-1; ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-18; металлопротеиназы, такие как MMП-9; мессенджерные цитокины, такие как ИЛ-6; продукты тромбоцитарной активации (CD40L, миелоидзависимый протеин 8/14); адипонектин; C-реактивный протеин (CРП), фибриноген и ЦИАП.

Наиболее изученным и известным биомаркером без сомнения является СРП, уровень которого тесно ассоциируется с риском возникновения кардиоваскулярных событий (Ridker P.M., 2003; Danesh J. et al., 2004; Blankenberg S., Yusuf S., 2006; Kinlay S., Egido J., 2006). Вместе с тем линейная взаимосвязь между кардиоваскулярным риском и концентрацией СРП в плазме крови возникает только при достаточно высоких уровнях последней (>10 мг/дл), что предполагает проведение дополнительных исследований в отношении возможной контаминации образцов или наличия инфекционного процесса (Pasceri V. et al., 2000; Zwaka T.P. et al., 2001). Кроме того, последние исследования in vivo позволили предположить, что СРП может продуцироваться не только в гепатоцитах, но и ГМК и не только в ответ на стимулицию ИЛ-1β. При этом СРП активно вовлекается в процессы атеротромбоза, включая дисрегуляцию фибринолиза посредством повышения экспрессии и активности ЦИАП (Calabro P. et al., 2003; Devaraj S. et al., 2003), а также в формирование дисфункции эндотелия артерий (Jabs W.J. et al., 2003; Singh P. et al., 2007). В этой связи мониторирование плазменного пула СРП дает бесспорно существенную клиническую пользу.

Другие острофазовые реактанты, такие как фибриноген и ЦИАП, имеют существенно меньшую диагностическую ценность, чем СРП. Адипонектин, в отличие от фибриногена и ЦИАП, имеет не столь вариабельную плазменную концентрацию и более пригоден для рутинного измерения. Другие медиаторы, такие как ИЛ-1 и ИЛ-6, имеют очень короткий период полужизни, что создает серьезные проблемы для внедрения их мониторинга в клиническую практику. Растворимые VCAM- 1 не обладают способностью прогнозировать риск возникновения серьезных кардиоваскулярных событий, например инфаркта миокарда, у здоровых мужчин (de Lemos J.A. et al., 2000). Тем не менее роль VCAM-1 как предиктора высокого сосудистого риска была продемонстрирована в экспериментальной модели (Li H. et al., 1993a; Gerszten R.E. et al., 1996; 1998; Kawakami A. et al., 2006).

Таким образом, существует настоятельная необходимость поиска новых маркеров провоспалительной активации, соответствующих всем требованиям теории тестов.

Роль провоспалительных биомаркеров как предикторов высокого кардиоваскулярного риска

В настоящее время в соответствии с требованиями Adult Treatment Panel III (Третий отчет группы экспертов по выявлению, оценке и лечению гиперхолестеринемии у взрослых в рамках Национальной образовательной программы США по холестерину — National Cholesterol Education Program/NCEP) для скрининга и мониторинга суммарного кардиоваскулярного риска используются, в частности, абсолютные величины концентраций в плазме крови ряда липидных фракций: ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ, ОХ (Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults, 2001). Вместе с тем величина ОХ плазмы крови плохо коррелирует с частотой кардиоваскулярных событий в популяции (Ridker P.M. et al., 2002). В этой связи в качестве дополнительных кандидатов на роль биомаркеров, способных повысить прогнозирующую ценность анализа липидного профиля плазмы крови, рассматриваются молекулы, отражающие активность воспалительного процесса, оксидантного стресса, тромбогенного потенциала (Libby P., 2002; Libby P. et al., 2002; Tsimikas S. et al., 2006).

Необходимо отметить, что рекомендации о расчете именно глобального кардиоваскулярного риска призваны улучшить стратификацию пациентов, оптимизировать подходы к их лечению и профилактике и тем самым снизить вероятность наступления неблагоприятного исхода (Greenland P. et al., 2003). В то же время дополнительный анализ уровня провоспалительной активности плазмы крови создает предпосылки для еще более точной оценки суммарного кардиоваскулярного риска (Libby P., Ridker P.M., 1999). К сожалению, использование таких диагностических инструментов, как анализ концентрации в плазме крови СРП, солюбилизированных лигандов CD40, адипонектина, ИЛ-18 и MMП-9, находит свое обоснование только в специально спланированных научных исследованиях, тогда как в рутинной клинической практике не показаны дополнительные преимущества этих исследований перед стандартными методами.

С-реактивный протеин

Результаты многочисленных клинических исследований свидетельствуют, что СРП является независимым фактором высокого кардиоваскулярного риска, включая риск развития инфаркта миокарда, инсульта и внезапной сердечной смерти (Kuller L.H. et al., 1996; Ridker P.M. et al., 1997; Ridker P.M. et al., 2000; Koenig W. et al., 2004; Pai J.K. et al., 2004). Зависимость между этими факторами фактически линейная. С учетом этого многие исследователи склонны стратифицировать больных с высокими уровнями СРП в группы высокого риска даже при наличии целевых уровней ХС ЛПНП в крови (Ridker P.M. et al., 2002). Мониторинг плазменного пула СРП существенным образом повышает прогнозирующую ценность не только ХС ЛПНП, но и всех остальных показателей Фремингемской шкалы риска (Ridker P.M. et al., 2002; Koenig W. et al., 2004). Установлено, что фактически все дефинизирующие компоненты метаболического синдрома тесно коррелируют с концентрацией СРП в плазме крови (Ridker P.M. et al., 2002; Ridker P.M. et al., 2003). Эти данные позволили использовать СРП как один из компонентов шкалы риска Рейнольдса (Reynolds risk score) для глобальной оценки кардиоваскулярного риска у женщин (Ridker P.M. et al., 2007). Алгоритм добавления оценки СРП во Фремингемскую шкалу риска способствует более точной оценке риска в более чем 50% случаев у лиц, ранее отнесенных к когорте пациентов с низким риском. В этой связи Centers for Disease Control and Prevention и American Heart Association настоятельно рекомендуют рутинно использовать уровень СРП в качестве маркера кардиовасулярного риска (Pearson T.A. et al., 2003), особенно у лиц без клинических признаков кардиоваскулярных заболеваний или с рассчитанной промежуточной величиной риска. В клинической практике уровень СРП в плазме крови <1 мг/л рассматривается как показатель низкого риска, а уровень >3 мг/л — высокого риска. Необходимо отметить, что после внедрения статинов в клиническую практику их способность редуцировать концентрацию СРП в плазме крови на 20–30% стали рассматривать как одну из целей терапии (Ridker P.M. et al., 1999). Причем статины способствуют снижению СРП в плазме крови независимо от их гиполипидемического эффекта (Ridker P.M.; JUPITER Study Group, 2003), что позитивно отражается на ближайшем и отдаленном прогнозе (Ridker P.M. et al., 2001a). Так, в РКИ PROVE-IT TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 trial) установлено, что наибольший выигрыш в вероятности выживания при одинаковом снижении ХС ЛПНП под влиянием статина имеют лица с острым коронарным синдромом с наиболее низким пулом СРП (Ridker P.M. et al., 2005). В РКИ REVERSAL (The Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering) снижение СРП в плазме крови благоприятно отражалось на реверсии атеросклеротического поражения артерий (Nissen S.E. et al., 2005).

Таким образом, мониторинг концентрации СРП в  плазме крови оказывается весьма полезным инструментом в оценке не только вероятности выживания, но и эффективности модуляции кардиоваскулярного риска.

Фибриноген

В многочисленных эпидемиологических и РКИ установлено, что концентрация фибриногена в плазме крови может отражать риск возникновения инфаркта миокарда и инсульта (Wilhelmsen L. et al., 1984; Kannel W.B. et al., 1987; Ma J. et al., 1999). Сопоставление прогностической ценности уровня СРП и фибриногена показало преимущества первого в отношении величины прогнозирующей ценности возникновения любых кардиоваскулярных событий (Ridker P.M. et al., 2001b). Между тем существует достаточно тесная корреляция между концентрациями в плазме крови СРП и фибриногена в общей популяции, что дает основания использовать оба фактора для оценки 10- летнего кардиоваскулярного риска (Mora S. et al., 2006).

Циркулирующий ингибитор активатора плазминогена (ЦИАП)

ЦИАП имеет период полужизни около 6 мин, что создает трудности для его качественной детекции. Однако многие кардиоваскулярные факторы риска, в том числе и генетические (Dawson S. et al., 1991; Festa A. et al., 2003), метаболические (Juhan-Vague I., Alessi M.C., 1997), нейрогуморальные (Brown N.J. et al., 1998), могут оказывать непосредственное влияние на продукцию ЦИАП. При этом избыточный уровень ЦИАП тесно ассоциируется с высоким риском возникновения первого инфаркта миокарда у мужчин и у женщин (Thogersen A.M. et al., 1998). Необходимо отметить, что в настоящее время уже четко установлено, что хроническая блокада ренин-ангиотензиновой системы, в частности с помощью ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), позволяет достичь достоверного и значительного снижения концентрации ЦИАП в плазме крови (Brown N.J. et al., 2002). Исследователи полагают, что этот эффект может в некоторой степени объяснять АПФ- независимые влияния ИАПФ на выживаемость. В целом использование оценки уровня ЦИАП вне Фремингемской шкалы риска или шкалы SCORE является дискутабельным.

Солюбилизированные лиганды CD40

Концентрация солюбилизированных лигандов CD40 (sCD40L) в плазме крови детектируется с большой вариабельностью (Varo N. et al., 2006; Weber M. et al., 2006). Вместе с тем установлено, что у больных с метаболическим синдромом уровень CD40 в плазме крови существенно выше, чем у здоровой популяции (Lee W.L. et al., 2006). Тем не менее результаты Dallas Heart Study свидетельствуют, что sCD40L не способны помочь в идентификации субклинического атеросклеротического процесса у лиц в общей популяции (de Lemos J.A. et al., 2005). У больных с ангиографически документированной ишемической болезнью сердца (ИБС) показана тесная ассоциация между уровнем sCD40L и наличием атеромы, стеноза коронарной артерии (Tayebjee M.H. et al., 2005). Аналогичные данные получены и для пациентов с документированным стенозом сонных артерий (Blake G.J. et al., 2003). Более того, в исследовании Women’s Health Study установлена взаимосвязь между концентрацией sCD40L в плазме крови и величиной кардиоваскулярного риска среди здоровых женщин (Schonbeck U. et al., 2001). При этом использование для расчета риска пула sCD40L приводило к повышению расчетного значения относительного риска возникновения любых кардиоваскулярных событий в 2 раза (Schonbeck U. et al., 2001). Даже у лиц с асимптомным стенозом сонных артерий элевация sCD40L в плазме крови сопровождалась снижением вероятности выживания (Novo S. et al., 2005). Кроме того, повышение концентрации sCD40L в плазме крови детектируется и у пациентов, находящихся на гемодиализе, что рассматривается как доказательство наличия у них высокого риска фатальных и нефатальных кардиоваскулярных событий (относительный риск (relative risk/RR)=6,8) (Hocher B. et al., 2007). Некоторые исследователи полагают, что у лиц с повышенным уровнем sCD40L может повышаться выживаемость в результате применения ингибиторов IIb/IIIa рецепторов (Heeschen C. et al., 2003) и статинов. Последние позволяют достичь почти 48% редукции плазменного пула sCD40L (Kinlay S. et al., 2004).

Миелоидзависимый протеин-8/-14

Установлено, что элевация миелоид-зависимого протеина-8/-14 у здоровых лиц является достоверным прогностическим признаком высокого риска возникновения кардиоваскулярных событий (Healy A.M. et al., 2006). Причем в этой когорте лиц повышение относительного риска манифестации сердечно-сосудистых заболеваний не зависит от наличия других факторов риска, в том числе СРП и гиперлипидемии.

Адипонектин

Концентрация адипонектина, повышающего чувствительность тканей к инсулину, оказывается значительно сниженной у пациентов с АГ, сахарным диабетом 2-го типа, ожирением по сравнению со здоровой популяцией (Matsuzawa Y., 2006). В экспериментальных и клинических исследованиях установлена тесная негативная взаимосвязь между плазменным пулом адипонектина и компонентами метаболического синдрома, в том числе и ожирением (Salmenniemi U. et al., 2004). Кроме того, у мужчин содержание адипонектина в плазме крови существенно ниже, чем у женщин в пременопаузальный период. Снижение концентрации адипонектина ассоциируется с инсулинорезистентностью, висцеральным ожирением, наличием компонентов метаболического синдрома, ИБС, АГ, сахарным диабетом 2-го типа (Patel D.A. et al., 2006). Установлено, что у женщин в пременопаузальный период с ожирением (индекс массы тела >30 кг/м²), но без АГ, сахарного диабета 2-го типа и гиперлипидемии, уменьшение массы тела не менее чем на 10% в результате диетических ограничений сопровождается восстановлением концентрации адипонектина в плазме крови до уровня, близкого к нормальному (Esposito K. et al., 2003). Таким образом оказалось, что содержание адипонектина в плазме крови является чрезвычайно вариабельным и в то же время может отражать метаболический статус пациента. В условиях 5-летнего проспективного исследования в когорте лиц, не болеющих сахарным диабетом, сниженная концентрация адипонектина являлась достоверным прогностическим признаком возникновения впервые выявленной АГ (Chow W.S. et al., 2007). По данным B. Iglseder и соавторов (2005) концентрация адипонектина у мужчин среднего возраста хорошо коррелирует с утолщением интима-медиального сегмента общей сонной артерии. Аналогичные данные получены R.P. Dullaart и соавторами (2007) у больных сахарным диабетом 2-го типа. Кроме того, исследователи выявили устойчивую негативную корреляционную взаимосвязь между содержанием адипонектина и концентрацией СРП. Концентрация адипонектина также снижается у пациентов с ангиографически документированной ИБС независимо от их возраста и пола (Rothenbacher D. et al., 2005) и этнической принадлежности (Lu G. et al., 2007). Более того, содержание адипонектина в плазме крови негативно коррелирует с тяжестью атеросклеротических поражений коронарных артерий (Otsuka F. et al., 2006). В исследовании Health Professionals Follow-up Study (n=18 225 мужчин в возрасте 40–75 лет без верифицированных кардиоваскулярных заболеваний с периодом наблюдения 6 лет) впервые установлено, что уровень адипонектина является достоверным и мощным прогностическим фактором возникновения первого инфаркта миокарда (Pischon T. et al., 2004). Прогностическое значение сниженной концентрации адипонектина в отношении возникновения любых фатальных и нефатальных кардиоваскулярных заболеваний сохраняется у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с и без нарушений липидного профиля плазмы крови, а также у лиц с изолированным снижением ХС ЛПВП без документированных сердечно- сосудистых заболеваний (Koenig W. et al., 2006; Lim S. et al., 2008) и у пациентов с хроническими заболеваниями почек, особенно на их конечных стадиях (Zoccali C. et al., 2002).

Вместе с тем в течение последних лет появились некоторые сомнения относительно ассоциации содержания адипонектина в плазме крови и величины 10-летнего кардиоваскулярного риска. Так, в условиях 20-летнего наблюдения G.A. Laughlin и соавторы (2007) не выявили непосредственной взаимосвязи между концентрацией адипонектина в плазме крови и риском возникновения фатальных кардиоваскулярных событий. Отметим, что еще в одном проспективном 6-летнем наблюдении (4046 мужчин в возрасте 60–79 лет) установлено, что высокая концентрация адипонектина сопровождается повышением общей смертности и кардиоваскулярной летальности как при отсутствии у больного предшествующего документированного кардиоваскулярного заболевания, так и при наличии у больного сердечной недостаточности (Wannamethee S.G. et al., 2007). Эти результаты, являясь бесспорно неоднозначными, диктуют настоятельную необходимость проведения специальных исследований в этом направлении.

Важно, что ген-промотор адипонектина содержит элементы, отвечающие на активацию PPAR- (peroxisome proliferator-activated receptor) рецепторов. Получены данные о том, что такие известные стимуляторы PPAR, как фибраты и безафибрат, в частности способны увеличивать концентрацию адипонектина в плазме крови (Hiuge A. et al., 2007). По мнению многих исследователей, высокий уровень этого пептида в крови негативно коррелирует с риском возникновения впервые выявленного сахарного диабета, а мониторинг содержания адипонектина в крови может быть использован как способ контроля за изменением кардиоваскулярного риска (Hiuge A. et al., 2007). Кроме того, оказалось, что у пациентов без верифицированного сахарного диабета 2-го типа с низким уровнем ХС ЛПВП глитазоны (розиглитазон) также способствуют достоверному повышению содержания адипонектина в плазме крови без существенного изменения уровня ХС ЛПВП (Samaha F.F. et al., 2006). Другой представитель класса тиазолидиндионов — пиоглитазон — в комбинации с симвастатином продемонстрировал аналогичный эффект у лиц без сахарного диабета с высоким кардиоваскулярным риском (Forst T. et al., 2007).

Таким образом, возможность детекции и мониторирования плазменного пула адипонектина выглядит достаточно привлекательно с точки зрения перспективы контроля за модификацией кардиоваскулярного риска в процессе лечения.

Интерлейкин-18

Преадипоциты человека на стадии дифференциации обладают способностью к секреции ИЛ-18, что поддерживает гипотезу об их участии в процессах формирования провоспалительной активации при ожирении и сахарном диабете (Skurk T. et al., 2005). Установлено, что интенсивность освобождения ИЛ-18 из адипоцитов у больных с ожирением более чем в 3 раза превышает уровень у здоровых лиц (Skurk T. et al., 2005). Повышение концентрации ИЛ-18 в плазме крови ассоциируется со значительным повышением риска манифестации сахарного диабета у мужчин и женщин любого возраста, причем это влияние не зависит от наличия других традиционных факторов риска (Thorand B. et al., 2005). Кроме того, уровень ИЛ-18 в плазме крови позитивно коррелирует с риском возникновения и количеством компонентов метаболического синдрома (Hung J. et al., 2005).

В настоящее время анализ содержания ИЛ-18 в плазме крови не рассматривается в качестве валидного теста для скрининга наличия атеросклеротического поражения артерий в общей популяции (Chapman C.M. et al., 2006; Zirlik A. et al., 2007). Однако его роль как предиктора возникновения кардиоваскулярных событий продолжает активно изучаться. Так, в испытании AtheroGene study содержание ИЛ-18 в плазме крови позитивно коррелировало с риском наступления смерти от кардиоваскулярных причин у больных с документированной ИБС (Blankenberg S. et al., 2002). В этой когорте больных концентрация ИЛ-18 на уровне верхнего квартиля сопровождалась трехкратным повышением кардиоваскулярного риска по сравнению с первым квартилем. Более того, в исследовании PRIME (Prospective Epidemiological Study of Myocardial Infarction) получены данные о существовании независимой взаимосвязи между концентрацией ИЛ-18 в плазме крови и риском будущих кардиоваскулярных событий в мужской популяции среднего возраста (Blankenberg S. et al., 2003a). Эти данные свидетельствуют о принципиальной возможности детекции плазменного пула ИЛ-18 для получения дополнительной информации о величине кардиоваскулярного риска в когортах пациентов без документированных сердечно-сосудистых заболеваний.

Матриксная металлопротеиназа-9

Установлено, что жесткость стенки аорты является независимым предиктором наступления кардиоваскулярных событий. Предполагается, что деградация эластина в сосудистой стенке, ассоциированная с увеличением ММП-9, обеспечивает повышение ее жесткости, особенно у пациентов с изолированной систолической АГ (Yasmin et al., 2005). Показано, что уровень ММП-9 обычно повышен и у лиц с документированной ИБС (Tayebjee M.H. et al., 2005). При этом в этой когорте лиц выявляется позитивная взаимосвязь между ММП-9 и ХС ЛПНП (Yasmin et al., 2005). Кроме того, у больных с ОКС плазменный пул ММП-9 обычно превышает нормальные значения более чем в 3 раза (Kai H., 1998; Inokubo Y. et al., 2001). Это позволяет предполагать участие ММП-9 в формировании осложненной атеромы (Kai H. et al., 1998). В проспективном исследовании с медианой наблюдения 4,4 года установлено, что у пациентов со стенозом сонных артерий ≥50% уровень ММП-9 в плазме крови в 2 раза выше популяционного и тесно ассоциируется с риском развития ипсилатерального мозгового инсульта (Eldrup N. et al., 2006). При этом абсолютный риск кардиоваскулярных событий в когорте пациентов с документированными стенозами сонных артерий колебался от 34 до 17% в зависимости от высокого или низкого уровня ММП-9 в плазме крови соответственно (Blankenberg S. et al., 2003b). Таким образом, ММП-9 в настоящее время рассматривается как весьма перспективный в отношении мониторирования провоспалительный фактор кардиоваскулярного риска.

Заключение

В заключение отметим, что хотя концентрации некоторых циркулирующих провоспалительных факторов и ассоциируются с повышенным кардиоваскулярным риском, не все они пригодны для рутинного клинического применения, в частности для мониторинга. СРП оказывается особенно привлекательным благодаря простоте выполнения теста, хотя не все исследователи признают наличие дополнительной пользы от его оценки. Дополнительные биомаркеры: адипонектин, растворимый лиганд CD40, ИЛ-18 и MMП-9 продемонстрировали свою диагностическую ценность только в научных исследованиях, хотя и могут вносить дополнительный вклад в глобальную оценку риска по Фремингемской шкале. Однако их применение ограничивается серьезными проблемами в стандартизации проведения теста. Таким образом, требуются дополнительные исследования для более четкого формулирования полезности оценки провоспалительных биомаркеров в контексте стратификации больных в группы высокого кардиоваскулярного риска.

Адрес для переписки:
Березин Александр Евгеньевич
69121, Запорожье, а/я 6323
Запорожский государственный медицинский университет, кафедра внутренних болезней № 2

Ссылки

• 1. Amento E.P., Ehsani N., Palmer H., Libby P. (1991) Cytokines and growth factors positively and negatively regulate interstitial collagen gene expression in human vascular smooth muscle cells. Arterioscler. Thromb., 11(5): 1223–1230.
• 2. Amorino G.P., Hoover R.L. (1998) Interactions of monocytic cells with human endothelial cells stimulate monocytic metalloproteinase production. Am. J. Pathol., 152(1): 199–207.
• 3. Bavendiek U., Libby P., Kilbride M. et al. (2002) Induction of tissue factor expression in human endothelial cells by CD40 ligand is mediated via activator protein 1, nuclear factor kappa B, and Egr-1. J. Biol. Chem., 277(28): 25032–25039.
• 4. Blake G.J., Ostfeld R.J., Yucel E.K. et al. (2003) Soluble CD40 ligand levels indicate lipid accumulation in carotid atheroma: an in vivo study with high-resolution MRI. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 23(1): e11–e14.
• 5. Blankenberg S., Luc G., Ducimetiere P. et al. (2003a) Interleukin-18 and the risk of coronary heart disease in European men: the Prospective Epidemiological Study of Myocardial Infarction (PRIME). Circulation, 108(20): 2453–2459.
• 6. Blankenberg S., Rupprecht H.J., Poirier O. et al. (2003b) Plasma concentrations and genetic variation of matrix metalloproteinase 9 and prognosis of patients with cardiovascular disease. Circulation, 107(12): 1579–1585.
• 7. Blankenberg S., Tiret L., Bickel C. et al. (2002) Interleukin-18 is a strong predictor of cardiovascular death in stable and unstable angina. Circulation, 106(1): 24–30.
• 8. Blankenberg S., Yusuf S. (2006) The inflammatory hypothesis: any progress in risk stratification and therapeutic targets? Circulation, 114(15): 1557–1560.
• 9. Boring L., Gosling J., Cleary M., Charo I.F. (1998) Decreased lesion formation in CCR2-/- mice reveals a role for chemokines in the initiation of atherosclerosis. Nature, 394(6696): 894–897.
• 10. Brown N.J., Abbas A., Byrne D. et al. (2002) Comparative effects of estrogen and angiotensin-converting enzyme inhibition on plasminogen activator inhibitor-1 in healthy postmenopausal women. Circulation, 105(3): 304–309.
• 11. Brown N.J., Agirbasli M.A., Williams G.H. et al. (1998) Effect of activation and inhibition of the renin-angiotensin system on plasma PAI-1. Hypertension, 32(6): 965–971.
• 12. Calabro P., Willerson J.T., Yeh E.T. (2003) Inflammatory cytokines stimulated C-reactive protein production by human coronary artery smooth muscle cells. Circulation, 108(16): 1930–1932.
• 13. Castelli W.P. (1996) Lipids, risk factors and ischaemic heart disease. Atherosclerosis, 124(Suppl.): S1–S9.
• 14. Chapman C.M., McQuillan B.M., Beilby J.P. et al. (2006) Interleukin-18 levels are not associated with subclinical carotid atherosclerosis in a community population. The Perth Carotid Ultrasound Disease Assessment Study (CUDAS). Atherosclerosis, 189(2): 414–419.
• 15. Charo I.F., Ransohoff R.M. (2006) The many roles of chemokines and chemokine receptors in inflammation. N. Engl. J. Med., 354(6): 610–621.
• 16. Chow W.S., Cheung B.M., Tso A.W. et al. (2007) Hypoadiponectinemia as a predictor for the development of hypertension: a 5-year prospective study. Hypertension, 49(6): 1455–1461.
• 17. Croce K., Libby P. (2007) Intertwining of thrombosis and inflammation in atherosclerosis. Curr. Opin. Hematol., 14(1): 55–61.
• 18. Cybulsky M.I., Gimbrone M.A. Jr (1991) Endothelial expression of a mononuclear leukocyte adhesion molecule during atherogenesis. Science, 251(4995): 788–791.
• 19. Cybulsky M.I., Iiyama K., Li H. et al. (2001) A major role for VCAM-1, but not ICAM-1, in early atherosclerosis. J. Clin. Invest., 107(10): 1255–1262.
• 20. Danesh J., Wheeler J.G., Hirschfield G.M. et al. (2004) C-reactive protein and other circulating markers of inflammation in the prediction of coronary heart disease. N. Engl. J. Med., 350(14): 1387–1397.
• 21. Dawson S., Hamsten A., Wiman B. et al. (1991) Genetic variation at the plasminogen activator inhibitor-1 locus is associated with altered levels of plasma plasminogen activator inhibitor-1 activity. Arterioscler. Thromb., 11(1): 183–190.
• 22. de Lemos J.A., Hennekens C.H., Ridker P.M. (2000) Plasma concentration of soluble vascular cell adhesion molecule-1 and subsequent cardiovascular risk. J. Am. Coll. Cardiol., 36(2): 423–426.
• 23. de Lemos J.A., Zirlik A., Schonbeck U.et al. (2005) Associations between soluble CD40 ligand, atherosclerosis risk factors, and subclinical atherosclerosis: results from the Dallas Heart Study. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25(10): 2192–2196.
• 24. Devaraj S., Xu D.Y., Jialal I. (2003) C-reactive protein increases plasminogen activator inhi­bitor-1 expression and activity in human aortic endothelial cells: implications for the metabolic syndrome and atherothrombosis. Circulation, 107(3): 398–404.
• 25. Dullaart R.P., de Vries R., van Tol A., Sluiter W.J. (2007) Lower plasma adiponectin is a marker of increased intima-media thickness associated with type 2 diabetes mellitus and with male gender. Eur. J. Endocrinol., 156(3): 387–394.
• 26. Eldrup N., Grønholdt M.L., Sillesen H., Nordestgaard B.G. (2006) Elevated matrix metalloproteinase-9 associated with stroke or cardiovascular death in patients with carotid stenosis. Circulation, 114(17): 1847–1854.
• 27. Eren M., Painter C.A., Atkinson J.B. et al. (2002) Age-dependent spontaneous coronary arterial thrombosis in transgenic mice that express a stable form of human plasminogen activator inhibitor-1. Circulation, 106(4): 491–496.
• 28. Esposito K., Pontillo A., Di Palo C. et al. (2003) Effect of weight loss and lifestyle changes on vascular inflammatory markers in obese women: a randomized trial. JAMA, 289(14): 1799–1804.
• 29. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (2001) Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA, 285(19): 2486–2497.
• 30. Fantuzzi G., Mazzone T. (2007) Adipose tissue and atherosclerosis: exploring the connection. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27(5): 996–1003.
• 31. Festa A., D’Agostino R. Jr, Rich S.S. et al. (2003) Promoter (4G/5G) plasminogen activator inhibitor-1 genotype and plasminogen activator inhibitor-1 levels in blacks, Hispanics, and non-Hispanic whites: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Circulation, 107(19): 2422–2427.
• 32. Forst T., Pfutzner A., Lubben G. et al. (2007) Effect of simvastatin and/or pioglitazone on insulin resistance, insulin secretion, adiponectin, and proinsulin levels in nondiabetic patients at cardiovascular risk — the PIOSTAT Study. Metabolism, 56(4): 491–496.
• 33. Galis Z.S., Sukhova G.K., Lark M.W., Libby P. (1994) Increased expression of matrix metalloproteinases and matrix degrading activity in vulnerable regions of human atherosclerotic plaques. J. Clin. Invest., 94(6): 2493–2503.
• 34. Gerdes N., Sukhova G.K., Libby P. et al. (2002) Expression of interleukin (IL)-18 and functional IL-18 receptor on human vascular endothelial cells, smooth muscle cells, and macrophages: implications for atherogenesis. J. Exp. Med., 195(2): 245–257.
• 35. Gerszten R.E., Lim Y.C., Ding H.T. et al. (1998) Adhesion of monocytes to vascular cell adhesion molecule-1-transduced human endothelial cells: implications for atherogenesis. Circ. Res., 82(8): 871–878.
• 36. Gerszten R.E., Luscinskas F.W., Ding H.T. et al. (1996) Adhesion of memory lymphocytes to vascular cell adhesion molecule-1-transduced human vascular endothelial cells under simulated physiological flow conditions in vitro. Circ. Res., 79(6): 1205–1215.
• 37. Glass C.K., Witztum J.L. (2001) Atherosclerosis: the road ahead. Cell, 104(4): 503–516.
• 38. Gough P.J., Gomez I.G., Wille P.T., Raines E.W. (2006) Macrophage expression of active MMP-9 induces acute plaque disruption in apoE-deficient mice. J. Clin. Invest., 116(1): 59–69.
• 39. Greenland P., Knoll M.D., Stamler J. et al. (2003) Major risk factors as antecedents of fatal and nonfatal coronary heart disease events. JAMA, 290(7): 891–897.
• 40. Gu L., Okada Y., Clinton S.K. et al. (1998) Absence of monocyte chemoattractant protein-1 reduces atherosclerosis in low density lipoprotein receptor-deficient mice. Mol. Cell., 2(2): 275–281.
• 41. Hackett D., Davies G., Maseri A. (1988) Pre-existing coronary stenoses in patients with first myocardial infarction are not necessarily severe. Eur. Heart. J., 9(12): 1317–1323.
• 42. Hansson G.K. (2005) Inflammation, ather­osclerosis, and coronary artery disease. N. Engl. J. Med., 352(16): 1685–1695.
• 43. Hansson G.K., Libby P. (2006) The immune response in atherosclerosis: a double-edged sword. Nat. Rev. Immunol., 6(7): 508–519.
• 44. Healy A.M., Pickard M.D., Pradhan A.D. et al. (2006) Platelet expression profiling and clinical validation of myeloid-related protein-14 as a novel determinant of cardiovascular events. Circulation, 113(19): 2278–2284.
• 45. Heeschen C., Dimmeler S., Hamm C.W. et al. (2003) Soluble CD40 ligand in acute coronary syndromes. N. Engl. J. Med., 348(12): 1104–1111.
• 46. Hiuge A., Tenenbaum A., Maeda N. et al. (2007) Effects of peroxisome proliferator-activated receptor ligands, bezafibrate and fenofibrate, on adiponectin level. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27(3): 635–641.
• 47. Hocher B., Liefeldt L., Quaschning T. et al. (2007) Soluble CD154 is a unique predictor of nonfatal and fatal atherothrombotic events in patients who have end-stage renal disease and are on hemodialysis. J. Am. Soc. Nephrol., 18(4): 1323–1330.
• 48. Hotamisligil G.S. (2006) Inflammation and metabolic disorders. Nature, 444(7121): 860–867.
• 49. Hung J., McQuillan B.M., Chapman C.M. et al. (2005) Elevated interleukin-18 levels are associated with the metabolic syndrome independent of obesity and insulin resistance. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25(6): 1268–1273.
• 50. Iglseder B., Mackevics V., Stadlmayer A. et al. (2005) Plasma adiponectin levels and sonog­raphic pheno­types of subclinical carotid artery atherosclerosis: data from the SAPHIR Study. Stroke, 36(12): 2577–2582.
• 51. Inokubo Y., Hanada H., Ishizaka H. et al. (2001) Plasma levels of matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 are increased in the coronary circulation in patients with acute coronary syndrome. Am. Heart. J., 141(2): 211–217.
• 52. Jabs W.J., Theissing E., Nitschke M. et al. (2003) Local generation of C-reactive protein in diseased coronary artery venous bypass grafts and normal vascular tissue. Circulation, 108(12): 1428–1431.
• 53. Jongstra-Bilen J., Haidari M., Zhu S.N. et al. (2006) Low-grade chronic inflammation in regions of the normal mouse arterial intima predisposed to atherosclerosis. J. Exp. Med., 203(9): 2073–2083.
• 54. Juhan-Vague I., Alessi M.C. (1997) PAI-1, obesity, insulin resistance and risk of cardiovascular events. Thromb. Haemost., 78(1): 656–660.
• 55. Kai H., Ikeda H., Yasukawa H. et al. (1998) Peripheral blood levels of matrix metallop­roteases-2 and -9 are elevated in patients with acute coronary syndromes. J. Am. Coll. Cardiol., 32(2): 368–372.
• 56. Kannel W.B., Wolf P.A., Castelli W.P., D’Agostino R.B. (1987) Fibrinogen and risk of cardiovascular disease. The Framingham Study. JAMA, 258(9): 1183–1186.
• 57. Kawakami A., Aikawa M., Alcaide P. et al. (2006) Apolipoprotein CIII induces expression of vascular cell adhesion molecule-1 in vascular endothelial cells and increases adhesion of monocytic cells. Circulation, 114(7): 681–687.
• 58. Kinlay S., Egido J. (2006) Inflammatory biomarkers in stable atherosclerosis. Am. J. Cardiol., 98(11A): 2P–8P.
• 59. Kinlay S., Schwartz G.G., Olsson A.G. et al. (2004) Effect of atorvastatin on risk of recurrent cardiovascular events after an acute coronary syndrome associated with high soluble CD40 ligand in the Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) Study. Circulation, 110(4): 386–391.
• 60. Koenig W., Khuseyinova N., Baumert J.­ et al. (2006) Serum concentrations of adiponectin and risk of type 2 diabetes mellitus and coronary heart disease in apparently healthy middle-aged men: results from the 18-year follow-up of a large cohort from southern Germany. J. Am. Coll. Cardiol., 48(7): 1369–1377.
• 61. Koenig W., Löwel H., Baumert J., Meisinger C. (2004) C-reactive protein modulates risk prediction based on the Framingham Score: implications for future risk assessment: results from a large cohort study in southern Germany. Circulation, 109(11): 1349–1353.
• 62. Kohler H.P., Grant P.J. (2000) Plasminogen-activator inhibitor type 1 and coronary artery disease. N. Engl. J. Med., 342(24): 1792–1801.
• 63. Kruth H.S. (2002) Sequestration of aggregated low-density lipoproteins by macrophages. Curr. Opin. Lipidol., 13(5): 483–488.
• 64. Kuller L.H., Tracy R.P., Shaten J., Meilahn E.N. (1996) Relation of C-reactive protein and coronary heart disease in the MRFIT nested case-control study. Multiple Risk Factor Intervention Trial. Am. J. Epidemiol., 144(6): 537–547.
• 65. Lara-Castro C., Fu Y., Chung B.H., Garvey W.T. (2007) Adiponectin and the metabolic syndrome: mechanisms mediating risk for metabolic and cardiovascular disease. Curr. Opin. Lipidol., 18(3): 263–270.
• 66. Laughlin G.A., Barrett-Connor E., May S., Langenberg C. (2007) Association of adiponectin with coronary heart disease and mortality: the Rancho Bernardo study. Am. J. Epidemiol., 165(2): 164–174.
• 67. Lee W.L., Lee W.J., Chen Y.T. et al. (2006) The presence of metabolic syndrome is independently associated with elevated serum CD40 ligand and disease severity in patients with symptomatic coronary artery disease. Metabolism, 55(8): 1029–1034.
• 68. Li H., Cybulsky M.I., Gimbrone M.A. Jr, Libby P. (1993a) An atherogenic diet rapidly induces VCAM-1, a cytokine-regulatable mononuclear leukocyte adhesion molecule, in rabbit aortic endothelium. Arterioscler. Thromb., 13(2): 197–204.
• 69. Li H., Cybulsky M.I., Gimbrone M.A. Jr, Libby P. (1993b) Inducible expression of vascular cell adhesion molecule-1 by vascular smooth muscle cells in vitro and within rabbit atheroma. Am. J. Pathol., 143(6): 1551–1559.
• 70. Libby P. (2001) Current concepts of the pathogenesis of the acute coronary syndromes. Circulation, 104(3): 365–372.
• 71. Libby P. (2002) Inflammation in atherosclerosis. Nature, 420(6917): 868–874.
• 72. Libby P. (2006) Inflammation and cardiovascular disease mechanisms. Am. J. Clin. Nutr., 83(2): 456S–460S.
• 73. Libby P., Aikawa M. (2002) Stabilization of atherosclerotic plaques: new mechanisms and clinical targets. Nat. Med., 8(11): 1257–1262.
• 74. Libby P., Aikawa M., Schonbeck U. (2000) Cholesterol and atherosclerosis. Biochim. Biophys. Acta, 1529(1–3): 299–309.
• 75. Libby P., Ridker P.M. (1999) Novel inflammatory markers of coronary risk: theory versus practice. Circulation, 100(11): 1148–1150.
• 76. Libby P., Ridker P.M. (2004) Inflammation and atherosclerosis: role of C-reactive protein in risk assessment. Am. J. Med., 116(Suppl 6A): 9S–16S.
• 77. Libby P., Ridker P.M., Maseri A. (2002) Inflammation and atherosclerosis. Circulation, 105(9): 1135–1143.
• 78. Libby P., Simon D.I. (2001) Inflammation and thrombosis: the clot thickens. Circulation, 103(13): 1718–1720.
• 79. Libby P., Theroux P. (2005) Pathophysiology of coronary artery disease. Circulation, 111(25): 3481–3488.
• 80. Lim S., Koo B.K., Cho S.W. et al. (2008) Association of adiponectin and resistin with cardiovascular events in Korean patients with type 2 diabetes: the Korean atherosclerosis study (KAS): a 42-month prospective study. Atherosclerosis, 196(1): 398–404.
• 81. Lu G., Chiem A., Anuurad E. et al. (2007) Adiponectin levels are associated with coronary artery disease across Caucasian and African-American ethnicity. Transl. Res., 149(6): 317–323.
• 82. Luster A.D., Alon R., von Andrian U.H. (2005) Immune cell migration in inflammation: present and future therapeutic targets. Nat. Immunol., 6(12): 1182–1190.
• 83. Ma J., Hennekens C.H., Ridker P.M., Stampfer M.J. (1999) A prospective study of fibrinogen and risk of myocardial infarction in the Physicians’ Health Study. J. Am. Coll. Cardiol., 33(5): 1347–1352.
• 84. Mach F., Sauty A., Iarossi A.S. et al. (1999) Differential expression of three T lymphocyte-activating CXC chemokines by human atheroma-associated cells. J. Clin. Invest., 104(8): 1041–1050.
• 85. Mach F., Schonbeck U., Bonnefoy J.Y. et al. (1997a) Activation of monocyte/macrophage functions related to acute atheroma complication by ligation of CD40: induction of collagenase, stromelysin, and tissue factor. Circulation, 96(2): 396–399.
• 86. Mach F., Schonbeck U., Sukhova G.K. et al. (1997b) Functional CD40 ligand is expressed on human vascular endothelial cells, smooth muscle cells, and macrophages: implications for CD40-CD40 ligand signaling in atherosclerosis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94(5): 1931–1936.
• 87. Mach F., Schonbeck U., Sukhova G.K. et al. (1998) Reduction of atherosclerosis in mice by inhibition of CD40 signalling. Nature, 394(6689): 200–203.
• 88. Mason D.P., Kenagy R.D., Hasenstab D. et al. (1999) Matrix metalloproteinase-9 overexpression enhances vascular smooth muscle cell migration and alters remodeling in the injured rat carotid artery. Circ. Res., 85(12): 1179–1185.
• 89. Matsuzawa Y. (2006) Therapy insight: adipocytokines in metabolic syndrome and related cardiovascular disease. Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med., 3(1): 35–42.
• 90. Maxfield F.R., Tabas I. (2005) Role of cholesterol and lipid organization in disease. Nature, 438(7068): 612–621.
• 91. Miller Y.I., Chang M.K., Binder C.J. et al. (2003) Oxidized low density lipoprotein and innate immune receptors. Curr. Opin. Lipidol., 14(5): 437–445.
• 92. Mora S., Rifai N., Buring J.E., Ridker P.M. (2006) Additive value of immunoassay-measured fibrinogen and high-sensitivity C-reactive protein levels for predicting incident cardiovascular events. Circulation, 114(5): 381–387.
• 93. Morishige K., Shimokawa H., Matsumoto Y. et al. (2003) Overexpression of matrix metalloproteinase-9 promotes intravascular thrombus formation in porcine coronary arteries in vivo. Cardiovasc. Res., 57(2): 572–585.
• 94. Moulton K.S., Heller E., Konerding M.A. et al. (1999) Angiogenesis inhibitors endostatin or TNP-470 reduce intimal neovascularization and plaque growth in apolipoprotein E-deficient mice. Circulation, 99(13): 1726–1732.
• 95. Moulton K.S., Vakili K., Zurakowski D. et al. (2003) Inhibition of plaque neovascularization reduces macrophage accumulation and progression of advanced atherosclerosis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100(8): 4736–4741.
• 96. Naghavi M., Libby P., Falk E. et al. (2003a) From vulnerable plaque to vulnerable patient: a call for new definitions and risk assessment strategies: Part I. Circulation, 108(14): 1664–1672.
• 97. Naghavi M., Libby P., Falk E. et al. (2003b) From vulnerable plaque to vulnerable patient: a call for new definitions and risk assessment strategies: Part II. Circulation, 108(15): 1772–1778.
• 98. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Schoenhagen P. et al.; Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering (REVERSAL) Investigators (2005) Statin therapy, LDL cholesterol, C-reactive protein, and coronary artery disease. N. Engl. J. Med., 352(1): 29–38.
• 99. Novo S., Basili S., Tantillo R. et al. (2005) Soluble CD40L and cardiovascular risk in asymptomatic low-grade carotid stenosis. Stroke, 36(3): 673–675.
• 100. Okamoto Y., Kihara S., Funahashi T. et al. (2006) Adiponectin: a key adipocytokine in metabolic syndrome. Clin. Sci., 110(3): 267–278.
• 101. Okamura H., Tsutsi H., Komatsu T. et al. (1995) Cloning of a new cytokine that induces IFN-gamma production by T cells. Nature, 378(6552): 88–91.
• 102. Otsuka F., Sugiyama S., Kojima S. et al. (2006) Plasma adiponectin levels are associated with coronary lesion complexity in men with coronary artery disease. J. Am. Coll. Cardiol., 48(6): 1155–1162.
• 103. Pai J.K., Pischon T., Ma J. et al. (2004) Inflammatory markers and the risk of coronary heart disease in men and women. N. Engl. J. Med., 351(25): 2599–2610.
• 104. Pasceri V., Willerson J.T., Yeh E.T. (2000) Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells. Circulation, 102(18): 2165–2168.
• 105. Patel D.A., Srinivasan S.R., Xu J.H. et al. (2006) Adiponectin and its correlates of cardiovascular risk in young adults: the Bogalusa Heart Study. Metabolism, 55(11): 1551–1557.
• 106. Pearson T.A., Mensah G.A., Alexander R.W. et al.; Centers for Disease Control and Prevention; American Heart Association (2003) Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: A statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation, 107(3): 499–511.
• 107. Pischon T., Girman C.J., Hotamisligil G.S. et al. (2004) Plasma adiponectin levels and risk of myocardial infarction in men. JAMA, 291(14): 1730–1737.
• 108. Raines E.W., Ferri N. (2005) Thematic review series: The immune system and atherogenesis. Cytokines affecting endothelial and smooth muscle cells in vascular disease. J. Lipid. Res., 46(6): 1081–1092.
• 109. Rajavashisth T.B., Andalibi A., Territo M.C. et al. (1990) Induction of endothelial cell expression of granulocyte and macrophage colony-stimulating factors by modified low-density lipoproteins. Nature, 344(6263): 254–257.
• 110. Ridker P.M. (2003) Clinical application of C-reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention. Circulation, 107(3): 363–369.
• 111. Ridker P.M., Buring J.E., Cook N.R., Rifai N. (2003) C-reactive protein, the metabolic syndrome, and risk of incident cardiovascular events: an 8-year follow-up of 14 719 initially healthy American women. Circulation, 107(3): 391–397.
• 112. Ridker P.M., Buring J.E., Rifai N., Cook N.R. (2007) Development and validation of improved algorithms for the assessment of global cardiovascular risk in women: the Reynolds Risk Score. JAMA, 297(6): 611–619.
• 113. Ridker P.M., Cannon C.P., Morrow D. et al.; Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 (PROVE IT-TIMI 22) Investigators (2005) C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy. N. Engl. J. Med., 352(1): 20–28.
• 114. Ridker P.M., Cushman M., Stampfer M.J. et al. (1997) Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N. Engl. J. Med., 336(14): 973–979.
• 115. Ridker P.M., Hennekens C.H., Buring J.E., Rifai N. (2000) C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N. Engl. J. Med., 342(12): 836–843.
• 116. Ridker P.M., Rifai N., Clearfield M. et al.; ­Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study Investigators (2001a) Measurement of C-reactive protein for the targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary events. N. Engl. J. Med., 344(26): 1959–1965.
• 117. Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer M.A. et al. (1999) Long-term effects of pravastatin on plasma concentration of C-reactive protein. The Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Investigators. Circulation, 100(3): 230–235.
• 118. Ridker P.M., Rifai N., Rose L. et al. (2002) Comparison of C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events. N. Engl. J. Med., 347(20): 1557–1565.
• 119. Ridker P.M., Stampfer M.J., Rifai N. (2001b) Novel risk factors for systemic atherosclerosis: a comparison of C-reactive protein, fibrinogen, homocysteine, lipoprotein(a), and standard cholesterol screening as predictors of peripheral arterial disease. JAMA, 285(19): 2481–2485.
• 120. Ridker P.M.; JUPITER Study Group (2003) Rosuvastatin in the primary prevention of cardio­vascular disease among patients with low levels of low-density lipoprotein cholesterol and elevated high-sensitivity C-reactive protein: rationale and design of the JUPITER trial. Circulation, 108(19): 2292–2297.
• 121. Robertson A.K., Hansson G.K. (2006) T cells in atherogenesis: for better or for worse? Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 26(11): 2421–2432.
• 122. Rothenbacher D., Brenner H., Marz W., Koenig W. (2005) Adiponectin, risk of coronary heart disease and correlations with cardiovascular risk markers. Eur. Heart. J., 26(16): 1640–1646.
• 123. Salmenniemi U., Ruotsalainen E., Pihlajamaki J. et al. (2004) Multiple abnormalities in glucose and energy metabolism and coordinated changes in levels of adiponectin, cytokines, and adhesion molecules in subjects with metabolic syndrome. Circulation, 110(25): 3842–3848.
• 124. Samaha F.F., Szapary P.O., Iqbal N. et al. (2006) Effects of rosiglitazone on lipids, adipokines, and inflammatory markers in nondiabetic patients with low high-density lipoprotein cholesterol and metabolic syndrome. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 26(3): 624–630.
• 125. Schonbeck U., Mach F., Sukhova G.K. et al. (1997) Regulation of matrix metalloproteinase expression in human vascular smooth muscle cells by T lymphocytes: a role for CD40 signaling in plaque rupture? Circ. Res., 81(3): 448–454.
• 126. Schonbeck U., Mach F., Sukhova G.K. et al. (1999) Expression of stromelysin-3 in atherosclerotic lesions: regulation via CD40-CD40 ligand signaling in vitro and in vivo. J. Exp. Med., 189(5): 843–853.
• 127. Schonbeck U., Sukhova G.K., Shimizu K. et al. (2000) Inhibition of CD40 signaling limits evolution of established atherosclerosis in mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97(13): 7458–7463.
• 128. Schonbeck U., Varo N., Libby P. et al. (2001) Soluble CD40L and cardiovascular risk in women. Circulation, 104(19): 2266–2268.
• 129. Singh P., Hoffmann M., Wolk R. et al. (2007) Leptin induces C-reactive protein expression in vascular endothelial cells. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27(9): e302–e307.
• 130. Skalen K., Gustafsson M., Rydberg E.K. et al. (2002) Subendothelial retention of atherogenic lipoproteins in early atherosclerosis. Nature, 417(6890): 750–754.
• 131. Skurk T., Kolb H., Muller-Scholze S. et al. (2005) The proatherogenic cytokine interleukin-18 is secreted by human adipocytes. Eur. J. Endocrinol., 152(6): 863–868.
• 132. Steinberg D. (2004) Thematic review series: the pathogenesis of atherosclerosis. An interpretive history of the cholesterol controversy: part I. J. Lipid. Res., 45(9): 1583–1593.
• 133. Steinberg D. (2005a) Thematic review series: the pathogenesis of atherosclerosis. An interpretive history of the cholesterol controversy: part II: the early evidence linking hypercholesterolemia to coronary disease in humans. J. Lipid. Res., 46(2): 179–190.
• 134. Steinberg D. (2005b) Thematic review series: the pathogenesis of atherosclerosis: an interpretive history of the cholesterol controversy, part III: mechanistically defining the role of hyper­lipidemia. J. Lipid. Res., 46(10): 2037–2051.
• 135. Steinberg D. (2006a) The pathogenesis of atherosclerosis. An interpretive history of the cholesterol controversy, part IV: the 1984 coronary primary prevention trial ends it — almost. J. Lipid. Res., 47(1): 1–14.
• 136. Steinberg D. (2006b) Thematic review series: the pathogenesis of atherosclerosis. An interpretive history of the cholesterol controversy, part V: the discovery of the statins and the end of the controversy. J. Lipid. Res., 47(7): 1339–1351.
• 137. Stemme S., Faber B., Holm J. et al. (1995) T lymphocytes from human atherosclerotic plaques recognize oxidized low density lipoprotein. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92(9): 3893–3897.
• 138. Sukhova G.K., Schonbeck U., Rabkin E. et al. (1999) Evidence for increased collagenolysis by interstitial collagenases-1 and -3 in vulnerable human atheromatous plaques. Circulation, 99(19): 2503–2509.
• 139. Swirski F.K., Libby P., Aikawa E. et al. (2007) Ly-6Chi monocytes dominate hypercholesterolemia-associated monocytosis and give rise to macrophages in atheromata. J. Clin. Invest., 117(1): 195–205.
• 140. Tabas I. (2002) Consequences of cellular cholesterol accumulation: basic concepts and physiological implications. J. Clin. Invest., 110(7): 905–911.
• 141. Tacke F., Alvarez D., Kaplan T.J. et al. (2007) Monocyte subsets differentially employ CCR2, CCR5, and CX3CR1 to accumulate within atherosclerotic plaques. J. Clin. Invest., 117(1): 185–194.
• 142. Tayebjee M.H., Lip G.Y., Tan K.T. et al. (2005) Plasma matrix metalloproteinase-9, tissue inhibitor of metalloproteinase-2, and CD40 ligand levels in patients with stable coronary artery disease. Am. J. Cardiol., 96(3): 339–345.
• 143. Tedgui A., Mallat Z. (2006) Cytokines in atherosclerosis: pathogenic and regulatory pathways. Physiol. Rev., 86(2): 515–581.
• 144. Thogersen A.M., Jansson J.H., Boman K. et al. (1998) High plasminogen activator inhibitor and tissue plasminogen activator levels in plasma precede a first acute myocardial infarction in both men and women: evidence for the fibrinolytic system as an independent primary risk factor. Circulation, 98(21): 2241–2247.
• 145. Thorand B., Kolb H., Baumert J. et al. (2005) Elevated levels of interleukin-18 predict the development of type 2 diabetes: results from the MONICA/KORA Augsburg Study, 1984–2002. Diabetes, 54(10): 2932–2938.
• 146. Tsimikas S., Willerson J.T., Ridker P.M. (2006) C-reactive protein and other emerging blood biomarkers to optimize risk stratification of vulnerable patients. J. Am. Coll. Cardiol., 47(8 Suppl.): C19–C31.
• 147. Van Gaal L.F., Mertens I.L., De Block C.E. (2006) Mechanisms linking obesity with cardiovascular disease. Nature, 444(7121): 875–880.
• 148. Varo N., Nuzzo R., Natal C. et al. (2006) Influence of pre-analytical and analytical factors on soluble CD40L measurements. Clin. Sci. (Lond.), 111(5): 341–347.
• 149. Vaughan D.E. (2005) PAI-1 and athero­thrombosis. J. Thromb. Haemost., 3(8): 1879–1883.
• 150. Vaughan D.E., Rouleau J.L., Ridker P.M. et al. (1997) Effects of ramipril on plasma fibrinolytic balance in patients with acute anterior myocardial infarction. HEART Study Investigators. Circulation, 96(2): 442–447.
• 151. Wannamethee S.G., Whincup P.H., Lennon L., Sattar N. (2007) Circulating adiponectin levels and mortality in elderly men with and without cardiovascular disease and heart failure. Arch. Intern. Med., 167(14): 1510–1517.
• 152. Weber M., Rabenau B., Stanisch M. et al. (2006) Influence of sample type and storage conditions on soluble CD40 ligand assessment. Clin. Chem., 52(5): 888–891.
• 153. Wilhelmsen L., Svardsudd K., Korsan-Bengtsen K. et al. (1984) Fibrinogen as a risk factor for stroke and myocardial infarction. N. Engl. J. Med., 311(8): 501–505.
• 154. Williams K.J., Tabas I. (1998) The response-to-retention hypothesis of atherogenesis reinforced. Curr. Opin. Lipidol., 9(5): 471–474.
• 155. Yasmin, McEniery C.M., Wallace S. et al. (2005) Matrix metalloproteinase-9 (MMP-9), MMP-2, and serum elastase activity are associated with systolic hypertension and arterial stiffness. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25(2): 372.
• 156. Zirlik A., Abdullah S.M., Gerdes N.A. et al. (2007) Interleukin-18, the metabolic syndrome, and subclinical atherosclerosis: results from the Dallas Heart Study. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27(9): 2043–2049.
• 157. Zoccali C., Mallamaci F., Tripepi G. et al. (2002) Adiponectin, metabolic risk factors, and cardiovascular events among patients with end-stage renal disease. J. Am. Soc. Nephrol., 13(1): 134–141.
• 158. Zwaka T.P., Hombach V., Torzewski J. (2001) C-reactive protein-mediated low density lipoprotein uptake by macrophages: implications for atherosclerosis. Circulation, 103(9): 1194–1197.