Аспекты рационального применения блокаторов β-адренорецепторов в лечении хронической сердечной недостаточности. Результаты сравнительного исследования эффективности и безопасности селективных блокаторов β-адренорецепторов

Введение

Блокаторы β-адренергических рецепторов (ББА) с успехом используются в лечении различных сердечно- сосудистых заболеваний более 40 лет. Долгие годы считалось, что основными показаниями для назначения ББА служат стенокардия напряжения и артериальная гипертензия (АГ), а также нестабильная стенокардия, нарушения ритма сердца и гипертрофическая кардиомиопатия. Еще совсем недавно бытовало мнение, что ББА, как препараты с кардиодепрессивным действием, нельзя назначать больным с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Однако за последние два десятилетия взгляды на место ББА в лечении ХСН коренным образом изменились (Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2008; Гуревич М.А., 2008; Dickstein K. et al., 2008).

Из противопоказания к назначению ББА ХСН парадоксальным образом превратилась в одно из основных показаний для применения ББА. У пациентов с ишемической болезнью сердца возможно использование различных ББА. Напротив, для длительного лечения ХСН, обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ), как показали результаты крупных рандомизированных исследований, подходит лишь 4 ББА, а именно: бизопролол, карведилол, метопролол, а также небиволол (Cleland J.G., 2002; Стародубцев А.К. и соавт., 2004; Hunt S.A. et al., 2005; Воронков Л.Г. та співавт., 2006; Мареев В.Ю. и соавт., 2006). Для лучшего понимания механизмов терапевтических эффектов ББА при ХСН необходимо рассмотреть основы клинической фармакологии ББА.

В основе фармакологических эффектов всех ББА лежит их способность ослаблять физиологические и патофизиологические эффекты норадреналина и адреналина, которые опосредуются α- и β- адренергическими рецепторами. В настоящее время различают 2 типа α- адренорецепторов (α₁ и α₂) и по меньшей мере 3 типа β- адренергических рецепторов (β₁; β₂ и β₃) (Bristow M.R., 2000; Nuttall S.L. et al., 2001; McMurray J., Stewart S., 2003).

Знание физиологической роли β- адренорецепторов важно для понимания некоторых фармакологических эффектов ББА, которые используются при лечении ХСН и АГ.

ББА представляют собой весьма неоднородную по своим фармакологическим эффектам группу лекарственных препаратов, единственным общим свойством которых является конкурентный антагонизм в отношении β₁-адренергических рецепторов. Наряду с блокадой β₁– адренергических рецепторов, ББА могут блокировать или не блокировать β₂– и β₃– адренорецепторы. В первом случае говорят о неселективных ББА, во втором — о β₁– селективных препаратах. Способность различных ББА блокировать β₃-адренорецепторы недостаточно изучена. Из литературы можно заключить, что такие неселективные ББА, как пиндолол и пропранолол, наряду с β₂– рецепторами блокируют также β₃– адренорецепторы, которые опосредуют липолиз и термогенез в коричневой жировой ткани и влияют на сексуальную функцию (табл. 1) (Lechat P. et al., 1998; Bristow M.R., 2000; Lopez-Sendon J. et al., 2004).

Таблица 1. Преимущественная органная локализация подтипов β-адренорецепторов и эффекты их блокады

С другой стороны, такие высокоселективные блокаторы β₁– адренорецепторов, как бизопролол и небиволол, по- видимому, не оказывают существенного влияния на функциональную активность β₃– адренорецепторов. Поэтому можно предположить, что бизопролол и небиволол — наиболее безопасные среди доступных ББА для длительного лечения ХСН и АГ у пациентов не только с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), но и с метаболическим синдромом и эректильной дисфункцией (Терещенко С.Н. и соавт.. 2000; Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2001; Metra M. et al., 2001; de Groote P. et al., 2004).

Однако в связи с наличием большей доказательной базы при ХСН в таких ситуациях предпочтение следует отдавать бизопрололу (Мареев В.Ю. и соавт., 2006; Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2008; Dickstein K. et al., 2008).

Нарушения гемодинамики у больных с АГ и ХСН характеризуются, помимо прочего, повышенным общим периферическим сопротивлением сосудов (ОПСС), которое объясняется рефлекторной активацией симпатико- адреналовой и ренин- ангиотензиновой систем в ответ на уменьшение сердечного выброса. Следовательно, дальнейшее его повышение под влиянием ББА особенно нежелательно, поскольку создаст дополнительную постнагрузку на ЛЖ, которая может вызвать декомпенсацию сердечной недостаточности. Поэтому из ББА без вазодилатирующих свойств для лечения ХСН у больных с систолической дисфункцией ЛЖ применяют лишь селективные блокаторы β₁– адренорецепторов, в то время как неселективные ББА считаются небезопасными, особенно у пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ. Селективные блокаторы β₁– адренорецепторов больше подходят для длительного применения у больных с ХСН не только из-за того, что не вызывают существенного повышения ОПСС. Эти препараты по определению блокируют β₁– адренорецепторы, которые опосредуют многие нежелательные для больных с ХСН эффекты гиперактивации симпатико- адреналовой системы, но оказывают минимальное влияние на β₂– и β₃– адренорецепторы, опосредующие в основном полезные эффекты катехоламинов (Christ M., Wehling M., 1998; Metra M. et al., 2001).

Из фармакологических эффектов блокады β₂– адренорецепторов полезными при ХСН можно считать лишь предотвращение гипокалиемии путем блокады входа ионов калия в гепатоциты и эритроциты, а также антифибрилляторное действие, которое более выражено при одновременной блокаде β₁– и β₂– адренорецепторов (см. табл. 1). Также селективные блокаторы β₁– адренорецепторов более безопасны у лиц с ХОБЛ и в меньшей степени ухудшают липидный состав крови и метаболизм глюкозы, чем неселективные ББА. Предполагают, что сосудорасширяющее действие β₁– селективных препаратов несколько более выражено, чем действие неселективных ББА (Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2001, 2008; Воронков Л.Г. та співавт., 2006; Гуревич М.А., 2008). Возможно, это связано с тем, что при избирательной блокаде β₁– адренорецепторов уменьшается образование ангиотензина II (в результате уменьшения секреции ренина) и увеличивается высвобождение простациклина из эндотелиальных клеток (Metra M. et al., 2001).

ББА, блокируя β₂– адренорецепторы β- клеток поджелудочной железы, уменьшают секрецию инсулина, что сопровождается повышением базальных уровней глюкозы. По некоторым наблюдениям ББА, особенно в комбинации с тиазидными диуретиками, повышают риск развития сахарного диабета (СД) 2-го типа у пациентов с гипертонической болезнью. Учитывая, что у 20–30% больных с ХСН имеется СД, неселективные ББА не рекомендуется применять для длительного лечения ХСН, если только они не обладают α- адреноблокирующими свойствами. В настоящее время ББА с вазодилатирующими свойствами рекомендованы для лечения пациентов с СД и ХСН (Sponer G., Feuerstein G.Z., 1999; Nuttall S.L. et al., 2001; Рылова А.К., Розанов А.В., 2003).

С учетом гемодинамических, бронхиальных и метаболических эффектов блокаторов β₁– адренорецепторов они больше подходят для длительной терапии ХСН, чем неселективные ББА, особенно у пациентов с обструктивными заболеваниями легких, поражением периферических артерий, а также у злостных курильщиков. В табл. 2 представлена сравнительная характеристика ББА, применяющихся в терапии ХСН (Рылова А.К., Розанов А.В., 2003; Lopez-Sendon J. et al., 2004; Sirak T.E. et al., 2004; Swedberg K. et al., 2005; Tendera M., 2005).

Таблица 2. Cравнительная характеристика ББА, применяющихся в терапии ХСН

В скобках указаны значения индекса β₁-селективности.

В настоящее время для лечения больных с ХСН широко используют бизопролол, карведилол, метопролол и небиволол. Они значительно различаются между собой по степени β₁– селективности, липофильности и длительности действия, а также наличием и отсутствием вазодилатирующих свойств. Среди этих ББА наибольшей β₁– селективностью обладают бизопролол и метопролол. У карведилола β₁– селективности практически нет. Лучше всего растворяется в жирах карведилол, чуть хуже — бизопролол и метопролол. Карведилол и небиволол оказывают сосудорасширяющее действие, тогда как бизопролол и метопролол не обладают вазодилатирующими свойствами. За исключением карведилола, другие ББА оказывают длительное действие, что позволяет применять их 1 раз в сутки (Weber K. et al., 1996; Metra M. et al., 2001; Nuttall S.L. et al., 2001).

В результате вышеуказанных исследований Европейское общество кардиологов рекомендует назначение ББА всем пациентам со стабильной ХСН легкой, средней или тяжелой степени (II–IV функционального класса (ФК) по классификации Нью- Йоркской кардиологической ассоциации (New York Heart Association — NYHA) в качестве стандартного лечения вместе c ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и диуретиками при отсутствии противопоказаний. Однако на практике многие врачи не следуют данным рекомендациям — только около ⅓ больных ХСН получают ББА, тогда как иАПФ назначают ⅔ больных (Komajda M. et al., 2005). Кроме того, ББА используют в более низких дозах, чем те, которые признаны целевыми в клинических исследованиях. В частности, ББА часто не назначают пациентам пожилого возраста, особенно с сопутствующей патологией, хотя данная группа больных обладает высокими рисками и особенно нуждается в подобном лечении. В практической деятельности не всегда легко титровать до целевых доз одновременно и иАПФ, и ББА. Традиционно первым назначаемым препаратом, как правило, оказывается иАПФ (Flather M.D. et al., 2000; Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2001).

Публикация результатов исследования CIBIS III (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study III) в сентябре 2005 г. явилась поворотным пунктом в практическом лечении ХСН. До этого момента врач не имел доказательной базы для медикаментозной стратегии: с чего начинать лечение — с иАПФ или ББА. Ранее общепринятым было назначение иАПФ и диуретиков с последующими попытками применить ББА (Willenheimer R. et al., 2005).

В связи с этим одной из причин, инициирующей исследование CIBIS III, была необходимость изучить эффективность и безопасность лечения ББА ХСН в качестве стартовой терапии. Впервые было доказано, что начало лечения с ББА больных со стабильной ХСН легкой или средней степени тяжести с последующим применением иАПФ (эналаприла) — также эффективно и безопасно, как и начало терапии с иАПФ. Обе стратегии клинически сопоставимы. Более того, ББА, назначаемые в первую очередь, могут снижать риск смерти, особенно в первые годы лечения. Исследование CIBIS III опровергло устойчивое представление, что терапию ХСН непременно следует начинать с иАПФ с последующим присоединением ББА. Отныне клиницист свободен в выборе стартовой терапии ХСН между ББА и иАПФ, согласуясь лишь с собственным клиническим представлением в каждом конкретном случае.

CIBIS III — первое исследование по сравнению эффекта стартовой терапии ХСН ББА и иАПФ на такие конечные точки, как смерть и госпитализация в связи с нарастанием застойной сердечной недостаточности. Исследование показало полную конкурентоспособность обоих видов терапии в отношении всех позиций. Более того, стартовая терапия бизопрололом выявила положительную тенденцию на начальных этапах лечения (снижение смертности на 31% в течение 1-го года). Это подтверждает, что в дебюте развития ХСН назначение ББА до начала комбинированной терапии имеет несомненное преимущество у большинства пациентов по сравнению с другим медикаментозным лечением.

Таким образом, в настоящее время имеются данные, что всего 4 липофильных ББА способны улучшать отдаленный прогноз и снижать смертность больных с ХСН и фракцией выброса ЛЖ ≤35–40%, а именно: бизопролол, карведилол, метопролол CR/XL и небиволол (Hunt S.A. et al., 2005; Воронков Л.Г. та співавт., 2006; Мареев В.Ю. и соавт., 2006).

Результаты дополнительного анализа показали, что между отдельными ББА с доказанной эффективностью имеются значительные различия, которые следует учитывать при выборе препарата для длительной терапии больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ (Рылова А.К., Розанов А.В., 2003).

При ХСН ББА с доказанной эффективностью улучшают прогноз жизни независимо от возраста больных. Для профилактической эффективности ББА имеет значение не возраст пациентов, а то обстоятельство, что у лиц пожилого возраста течение ХСН часто сочетается с незначительно нарушенной или сохраненной систолической функцией ЛЖ. Карведилол снижает смертность больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ, вне зависимости от этиологии заболевания и ФК. По сравнению с ХСН неишемической этиологии у больных с инфарктом миокарда в анамнезе метопролол CR/ XL, судя по данным исследования MERIT- HF (MEtoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in congestive Heart Failure), более эффективен, а небиволол, по данным исследования SENIORS (Study of Effects of Nebivolol Intervention on OUtcomes and Rehospitalisation in Seniors with heart failure) — напротив, менее эффективен. Карведилол и бизопролол улучшают прогноз у больных с ХСН независимо от пола и, в частности, у женщин, которые составляют до 40–50% всех больных с ХСН. Метопролол CR/XL, по данным MERIT-HF, по-видимому, малоэффективен у женщин, а небиволол, по данным исследования SENIORS — у мужчин. Только о карведилоле известно, что он улучшает выживаемость у больных с ХСН с мерцательной аритмией, частота которой при ХСН колеблется от 10 до 50% (Рылова А.К., Розанов А.В., 2003).

Таким образом, карведилол, в отличие от других ББА с доказанной эффективностью при ХСН, можно применять у самых разнообразных категорий больных и поэтому можно считать ББА первого ряда для длительного лечения ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ. С другой стороны, применение таких суперселективных ББА, как бизопролол и небиволол, представляется более предпочтительным у пациентов с сопутствующей ХОБЛ или эректильной дисфункцией. Удобство бизопролола, метопролола CR/XL и небиволола при длительном применении (по сравнению с карведилолом) заключается в том, что их можно принимать 1 раз в сутки.

Немаловажным вопросом является выбор оптимального ББА для лечения пациентов с АГ и ХСН. При сравнении с другими ББА в некоторых аспектах отмечается значимое превосходство бизопролола. Так, в двойном слепом рандомизированном исследовании BISOMET показано, что бизопролол сопоставим с метопрололом по степени снижения артериального давления (АД) в покое, но значительно превосходит его по влиянию на уровень систолического АД и ЧСС при физической нагрузке. Таким образом, бизопролол оказался предпочтительнее метопролола у пациентов с АГ и гиперсимпатикотонией (Haasis R., Bethge H., 1987).

Из селективных ББА в нашей стране наиболее часто в клинической практике пациентам с ХСН назначают бизопролол и метопролола тартрат пролонгированного действия.

Цель нашего исследования — сравнение эффективности и безопасности селективных ББА бизопролола (Бисостад, производитель — фармацевтическая фирма «STADA», Германия) и метопролола пролонгированного действия (действующее вещество — метопролола тартрат) в комплексном лечении больных с ХСН ишемической этиологии.

Объект и методы исследования

Обследовано 60 пациентов (38 мужчин и 22 женщины в возрасте от 55 до 74 лет, средний возраст — 63,4±7,3 года) с ишемической болезнью сердца (стабильная стенокардия напряжения II–III ФК, 16 пациентов перенесли инфаркт миокарда) и эссенциальной гипертензии 1-й и 2-й степени, осложнившихся ХСН II–III ФК по классификации NYHA. Период существования эссенциальной гипертензии составил 5,9±3,2 года. Диагноз эссенциальной гипертензии устанавливали при исключении всех причин, которые могли бы вызывать симптоматическую гипертензию. У 20 человек, вошедших в исследование, отмечали хронический необструктивный бронхит (у 8 — хронический бронхит курильщика, у 12 — бронхит, обусловленный хроничес кой инфекцией в анамнезе).

В исследование не включали пациентов, перенесших в предыдущие 2 мес острое нарушение мозгового кровообращения или острый коронарный синдром, а также больных с гемодинамически значимыми пороками сердца, декомпенсированным СД, выраженной дыхательной недостаточностью, хронической почечной недостаточностью, хроническими заболеваниями печени, ХОБЛ.

Включенные в исследование больные были распределены на две группы. Пациентам 1-й группы (30 больных) на фоне базисной терапии (ацетилсалициловая кислота — 100 мг ежедневно после еды; нитраты при необходимости — нитроглицерин сублингвально или в аэрозоле, гидрохлоротиазид — 25 мг ежедневно утром, спиронолактон — 25 мг ежедневно утром, Витоприл (действующее вещество — лизиноприл, производитель — фармацевтическая фирма «STADA», Германия) — 10 мг ежедневно, аторвастатин — 20 мг ежедневно вечером) рекомендовали прием селективного ББА Бисостад (действующее вещество — бизопролол, производитель — фармацевтическая фирма «STADA», Германия).

Схема титрации Бисостада приведена в табл. 3. Титрация завершалась на максимально переносимой дозе Бисостада в сутки.

Таблица 3

Пациентам 2-й группы (30 больных) на фоне вышеуказанной базисной терапии был назначен метопролол пролонгированного действия (действующее вещество — метопролола тартрат).

Схема титрации метопролола пролонгированного действия приведена в табл. 4. Титрация завершалась на максимально переносимой дозе метопролола пролонгированного действия в сутки.

Таблица 4

Пациенты 1-й и 2-й групп были сопоставимы по возрасту, полу, ФК стабильной стенокардии напряжения, уровню АД, степени выраженности ХСН (фракции выброса), частоте выявляемости (по 10 пациентов в каждой группе), степени тяжести и этиологии хронического бронхита.

Оценку эффективности лечения проводили на основе выраженности ишемии миокарда по данным суточного мониторирования электрокардиограммы (ЭКГ), динамики АД («очень хороший» антигипертензивный эффект — через 3 мес лечения уровень АД не превышал 140/90 мм рт. ст.; «хороший» — в конце периода наблюдения систолическое АД снижалось на ≥20 мм рт. ст, а диастолическое АД на ≥10 мм рт. ст; «неудовлетворительный» — снижение систолического АД <20 мм рт. ст. и/или снижение диастолического АД <10 мм рт. ст.), толерантности к физической нагрузке по данным 6-минутного теста с ходьбой, а также субъективных жалоб пациента (боль и дискомфорт в области сердца, потребность в нитратах, ощущение сердцебиений, головная боль, головокружение, одышка, выраженность отеков, потребность в диуретиках, общая слабость, быстрая утомляемость). Степень выраженности жалоб определяли согласно шкале: 0 — отсутствие жалоб, 1 — незначительная выраженность, 2 — умеренная выраженность, 3 — значительная выраженность симптома.

Переносимость назначенного лечения оценивали следующим образом: «отлично» — побочные эффекты в течение периода наблюдения не возникали; «хорошо» — возникали побочные эффекты, не требующие отмены препарата; «неудовлетворительно» — возникали побочные эффекты, требующие отмены лечения.

Всем включенным в исследование пациентам, кроме общего клинического обследования, измеряли АД в кабинете врача (офисное АД), проводили общий анализ крови и мочи, определяли биохимические показатели крови, регистрировали ЭКГ, выполняли эхокардиографию (эхоКГ), суточное мониторирование ЭКГ, суточное мониторирование АД и 6- минутный нагрузочный тест (ходьба). Показатели систолической функции и ремоделирования ЛЖ изучали и рассчитывали на основании данных стандартного эхоКГ- исследования (Schiller N.B. et al., 1989).

Период наблюдения составил 6 мес.

Результаты исследования и их обсуждение

У пациентов обеих групп на фоне рекомендованной терапии наблюдались сопоставимое улучшение самочувствия пациентов, уменьшение болевых ощущений и дискомфорта в области сердца, потребности в нитратах, сердцебиений (перебоев в работе сердца), уменьшение интенсивности головной боли и головокружения, одышки, выраженности отеков, потребности в диуретиках, повышение работоспособности (табл. 5).

Таблица 5. Изменение клинической симптоматики у включенных в исследование пациентов

Через 6 мес лечения очень хороший эффект антигипертензивной терапии (АД не превышало 140/90 мм рт. ст.) получен у 96,7% пациентов 1-й группы и 93,3% пациентов 2-й группы, хороший (систолическое АД снизилось на ≥20 мм рт. ст., а диастолическое АД — на ≥10 мм рт. ст.) — у 3,3% пациентов 1-й группы и 6,7% пациентов 2-й группы соответственно.

По данным суточного мониторирования ЭКГ в конце периода наблюдения у пациентов 1-й и 2-й групп отмечалось сопоставимое достоверное снижение среднесуточной ЧСС, количества эпизодов ишемии, средней продолжительности болевых приступов, безболевой ишемии миокарда, суммарной суточной продолжительности ишемии и количества желудочковых экстрасистол. Необходимо также отметить более выраженное снижение суточной эктопической желудочковой активности у пациентов, принимавших бизопролол, у которых эти показатели до лечения были выше, чем в группе метопролола (табл. 6).

Таблица 6. Результаты суточного мониторирования ЭКГ

Через 6 мес наблюдения по данным эхоКГ-исследования у больных 1-й и 2-й групп отметили достоверное возрастание фракции выброса ЛЖ, снижение индекса массы миокарда ЛЖ. Наряду с этим, в отличие от 1-й группы пациентов, принимавших бизопролол, в группе метопролола не отмечали существенного уменьшения дилатации ЛЖ. Достоверное уменьшение размера левого предсердия и конечного диастолического объема выявлено только в 1-й группе (табл. 7, рис.1).

Таблица 7. Результаты эхоКГ

Через 6 мес лечения в обеих группах зарегистрировано достоверное увеличение пройденной дистанции по данным 6-минутного нагрузочного теста с ходьбой, причем прирост дистанции ходьбы был более выражен у пациентов 1-й группы (у пациентов 1-й группы — с 267,5±21,4 до 394,4±24,5 м; у пациентов 2-й группы — с 273,4±22,3 до 349,1±26,8 м; р <0,05).

В конце периода наблюдения улучшение ФК ХСН отмечалось у 24 пациентов 1-й группы и у 20 пациентов 2-й группы (рис. 2, 3).

Средняя доза Бисостада у пациентов 1-й группы составила 8,2±2,1 мг, средняя доза метопролола пролонгированного действия у пациентов 2-й группы — 164,2±23,4 мг.

Переносимость назначенной терапии у больных 1-й группы расценивалась как «отличная» — побочные эффекты в течение периода наблюдения не возникали. У 3 из 10 пациентов с хроническим бронхитом, вошедших во 2-ю группу, через 2 мес приема метопролола пролонгированного действия были зафиксированы случаи бронхоспазма. Следует отметить, что возникновение бронхоспазма не было связано с обострением хронического инфекционного процесса, поскольку у этих пациентов отсутствовали лихорадка, увеличение отхождения мокроты, изменения в общем анализе крови. Эти данные свидетельствуют о хорошей переносимости бизопролола по сравнению с метопрололом пролонгированного действия у пациентов с ХСН ишемической этиологии и хроническим бронхитом. Вероятно, объяснением этому служит гораздо большая селективность бизопролола по сравнению с метопрололом пролонгированного действия, а, следовательно, и меньшая вероятность возникновения побочных эффектов у больных с хроническим бронхитом.

Необходимо подчеркнуть, что длительный прием Бисостада и метопролола пролонгированного действия на фоне базисной терапии не приводил к негативным изменениям лабораторных показателей (табл. 8).

Таблица 8. Изменения лабораторных показателей на фоне лечения

В табл. 5–8: *р<0,05.

Выводы

Эффективность Бисостада и метопролола пролонгированного действия в комплексном лечении пациентов с АГ 1-й и 2-й степени и стабильной стенокардией напряжения II–III ФК, осложнившихся ХСН II–III ФК по NYHA (у ⅓ пациентов группы Бисостада и метопролола пролонгированного действия отмечали хронический бронхит), сопоставимы по степени уменьшения жалоб пациентов, антиангинальному, антигипертензивному и антиаритмическому действию. Достоверное уменьшение размера левого предсердия и конечного диастолического объема выявлены только в 1-й группе. Улучшение ФК ХСН было более выражено в группе больных, принимавших Бисостад.

Толерантность к физической нагрузке (увеличение дистанции ходьбы) у пациентов с АГ 1-й и 2-й степени и стабильной стенокардией напряжения II–III ФК, осложнившихся ХСН II–III ФК по NYHA (у ⅓ пациентов группы Бисостада и метопролола пролонгированного действия отмечали хронический бронхит), была существенно выше в группе больных, принимавших Бисостад.

Комплексная терапия больных с АГ 1-й и 2-й степени и стабильной стенокардией напряжения II–III ФК, осложнившихся ХСН II–III ФК по NYHA (у ⅓ пациентов группы Бисостада и метопролола пролонгированного действия отмечали хронический бронхит), с применением Бисостада лучше переносится пациентами, чем комлексная терапия аналогичной категории больных с применением метопролола пролонгированного действия (у 3 из 10 больных хроническим бронхитом на фоне применения метопролола пролонгированного действия развились явления бронхоспазма).