Досвід застосування препарату Фейба у хворих з інгібіторною формою гемофілії

Вступ

Виникнення інгібіторних антитіл до факторів VIII (FVIII) або IX (FIX) — одне з найтяжчих ускладнень лікування при гемофілії. Поширеність інгібітору становить 11–13% при гемофілії А і близько 5% — при гемофілії В (Wight J., Paisley S., 2003). У пацієнтів з тяжкою формою гемофілії А частота появи інгібітору становить 20–30%, у хворих із тяжкою гемофілією В — менше 5%. Інгібітори у хворих із слабкою відповіддю (титр ≤5 Бетезда- одиниць (БО)/мл) можуть бути нейтралізовані високими дозами концентратів FVIII/FIX із досягненням терапевтичного рівня FVIII/FIX і задовільним гемостазом. При нейтралізації інгібітору в пацієнтів із сильною відповіддю (титр >5 БО/мл) для досягнення нормалізації гемостазу виникають серйозні труднощі, тому «шунтові» препарати слід застосовувати не як замісну трансфузійну терапію, а для лікування та профілактики кровотеч (White G.C. 2nd et al., 2001).

Першим препаратом з «обхідним» механізмом дії був концентрат активованого протромбінового комплексу Аутоплекс Т («Baxter», USA), результати про застосування якого опубліковано у 1974 р. (Kurczynski E.M., Penner J.A., 1974). Невдовзі його було замінено препаратом Фейба («Baxter», Austria), який застосовується з 1977 р. У 1985 р. препарат було удосконалено — у виробництво впроваджено метод вірусінактивації проточною парою та нанофільтрацію. Фейба (антиінгібіторний коагуляційний комплекс) — це концентрат активованого протромбінового комплексу, що складається з К-вітамінзалежних коагуляційних факторів: протромбіну, FІХ, фактора Х (FХ), протеїну С (переважно в неактивованій формі) та активованого фактора VII (FVIIа) в кількості 1 од. на 1 од. препарату Фейба. FVIIа та FХa є ключовими компонентами коагуляційного каскаду генерації тромбіну. Концентрація FVIII у препараті становить 0,05–0,1 МО на 1 од. антиінгібіторного коагуляційного комплексу, що у деяких пацієнтів (4,9–31,5%) може спричиняти зростання інгібітору до цього прокоагулянту (Туречек П.Л. и соавт., 2002).

Період фармакодинамічного напіввиведення препарату Фейба, виміряний тестом генерації тромбіну , відносно дов-гий і становить 4–7 год. Пік генерації тромбіну досягається через 15–30 хв після внутрішньовенного введення.

Препарат Фейба може діяти за декількома механізмами — як за внутрішнім, так і за зовнішнім шляхом системи згортання крові. З одного боку, антиінгібіторний коагуляційний комплекс індукує генерацію тромбіну на фосфоліпідних матрицях тромбоцитарної мембрани. FХа і протромбін у комбінації з FVа створює комплекс, відомий як протромбіназа, формування якого відбувається на поверхні тромбоцита. З іншого боку, FХ може самостійно (у відсутності інших кофакторів) каталізувати реакцію перетворення протромбіну у тромбін та включення у процес згортання протромбінового комплексу, що підвищує ефективність генерації тромбіну. Хоча FVIIa не є головним чинником механізму дії препарату, все ж відіграє важливу роль у підсиленні гемостатичного ефекту препарату Фейба (Hilgartner M. et al., 1990; Туречек П.Л. и соавт., 2002).

Стандартна рекомендована доза антиінгібіторного коагуляційного комплексу становить 50–100 од./кг маси тіла пацієнта, яку вводять кожні 6–12 год, але вона не повинна перевищувати 200 од./кг/добу. Підвищення дози концентрату активованого протромбінового комплексу більше ніж 200 од./кг на короткий період часу (1–2 доби) може бути рекомендоване у разі небезпечної для життя кровотечі (White G.C. 2nd et al., 2001; Полянская Т.Ю., 2008).

Мета нашої роботи — проаналізувати ефективність застосування препарату Фейба в лікуванні кровотеч і крововиливів у хворих на гемофілію А, ускладнену інгібітором сильної відповіді та у високому титрі, які перебували на лікуванні в Державній установі «Інститут патології крові та трансфузійної медицини АМН України», та оцінити безпеку при його застосуванні.

Об’єкт і методи дослідження

Наведено дані клінічних спостережень застосування препарату Фейба протягом 3 років (з 2007 по 2009 р.) у 20 випадках (8 хворих на гемофілію А, ускладнену інгібітором) (табл. 1). Доза та частота введення препарату залежали від ступеня тяжкості та інтенсивності кровотечі. Ефективність гемостатичної дії препарату антиінгібіторного коагуляційного комплексу оцінювали, ґрунтуючись на клінічних даних. Для оцінки ефективності застосування препарату використовували такі критерії: «відмінний» результат — кровотеча зупинялася протягом 12 год від початку лікування, «добрий» — кровотеча зупинялася впродовж 12–24 год після першого введення препарату, «ефективний» — кровотеча зупинялася протягом 24–48 год; «частково ефективний» — кровотеча зупинялася, але відновлювалася протягом 48 год після її зупинки; «неефективний» — не було зупинки кровотечі після 48 год від початку лікування або пацієнт потребував іншого методу терапії.

Крім концентрату активованого протромбінового комплексу, застосовували інші гемостатичні засоби. У разі лікування субарахноїдальної гематоми хворому вводили ептаког альфа (активований) (Новосевен) у загальній дозі 24 мг або 400 мкг/кг маси тіла та препарати FVIII у кількості 27 000 або 450 МО/кг. У 4 випадках (2 випадки лікування заочеревинної гематоми та 2 — рецидивного гемартрозу) застосовували комбіновану терапію «шунтовими» препаратами — ептаког альфа та Фейба. У 1 хворого проводили хімічну синовектомію (синовіортез) із рифампіцином на фоні гемостатичної терапії препаратом антиінгібіторного коагуляційного комплексу (Стасишин О.В., 2009). Курс лікування складався з 5 пункцій колінного суглоба з інтервалом між введеннями 7 днів. Під час кожної пункції в колінний суглоб вводили 300 мг рифампіцину. Редресацію проводили одноразово під загальним наркозом з розгинанням колінного суглоба до 175°, а також  накладанням гіпсової лангети з подальшим розробленням і ЛФК під прикриттям гемостатичної терапії препаратом Фейба. У 7 випадках проводили антибактеріальну терапію антибіотиками широкого спектра дії.

Результати та їх обговорення

Хворі чоловічої статі віком від 14 до 48 років, більшість з яких (6 із 8) страждали на тяжку форму гемофілії А (рівень FVIII <1%). У всіх пацієнтів був постійний інгібітор сильної відповіді у високому титрі від 6 до 33,5 БО/мл. У 10 (50%) випадках показаннями до застосування препарату Фейба були гемартрози колінних суглобів; у 2 (10%) — заочеревинні гематоми, у 2 (10%) — гематоми шиї та обличчя, по 1 (5%) випадку: макрогематурія, крововилив у мозок, міжм’язова гематома, у 3 15%) випадках — хірургічні втручання: редресація колінного суглоба, розкриття гемофлегмони, синовіортез із рифампіцином (рис. 1). Всі геморагічні прояви, крім двох — субарахноїдальної гематоми та гематоми шиї, не були тяжкими або небезпечними для життя.

Медіана загальної дози антиінгібіторного коагуляційного комплексу, призначеного для зупинки кровотечі, становила 14 750 од., або 235 од./кг на 1 епізод кровотечі, введена протягом 9,5 інфузій, відповідно медіана дози на 1 інфузію була 26 од./ кг (табл. 2). Величина дози залежала від типу кровотечі: медіана загальної дози препарату Фейба на 1 епізод гемартрозу колінного суглоба становила 130 од., введені за 5 інфузій; при міжм’язовій гематомі — 285 од./кг за 11 введень; при макрогематурії — 645 од./кг за 15 введень; при розкритті гемофлегмони нижньої кінцівки — 675 од./кг за 21 введення. Загалом доза препарату Фейба на 1 введення, застосована для зупинки кровотечі у хворих на гемофілію з інгібітором, була нижчою від рекомендованої (50–100 од./ кг).

Таблиця 2 .Споживання препарату Фейба на 1 епізод кровотечі, кількість доз і доза на 1 інфузію

Однак загальна доза препарату, використана для зупинки одного епізоду кровотечі, суттєво не відрізнялася від рекомендованої іншими авторами (Negrier C. et al., 1997). Привертає увагу те, що тривалість лікування одного епізоду кровотечі була майже вдвічі більшою від описаної у подібних ретроспективних дослідженнях (Hilgartner M. et al., 1990). У 2 (10%) випадках спостерігалося відновлення кровотечі після її зупинки в цей же орган через 48 год, а саме — рецидив крововиливу у суглоб-мішень. 12 (60%) епізодів кровотеч припинялося протягом 12 год від початку кровотечі; 16 (80%) — через 24 год, а 18 (90%) — через 48 год від початку терапії. Неефективним було лікування препаратом антиінгібіторного коагуляційного комплексу в 1 хворого з гемартрозом правого колінного суглоба. Побічних дій та ускладнень при застосуванні препарату Фейба під час спостережень нами не відзначено. Багато дослідників повідомляють, що препарат Фейба ефективний у 80–100% випадків. У двох великих ретроспективних дослідженнях (Astermark J. et al., 2007a; Smejkal P. et al., 2009) ефективність препарату Фейба становила 82 і 81,3%. Інші дослідники повідомляють про ефективність препарату від 90 до 100% в аналогічних клінічних випадках (Hilgartner M.W. et al., 2003). За нашими спостереженнями ефективність антиінгібіторного комплексу становила 95% (19 із 20 випадків).

Проаналізовано динаміку титру інгібітору FVIII у 8 хворих на гемофілію А під час лікування препаратом Фейба (рис. 2). У всіх хворих показники титру інгібітору визначали перед початком лікування (1-й день), на 5-й та 7-й день від початку терапії. Троє хворих (№ 2, № 4 та № 8), які до початку лікування антиінгібіторним комплексом отримували препарати FVIII, у зв’язку із симптомами резистентності до замісної терапії були направлені в Інститут патології крові та трансфузійної медицини для обстеження та вирішення тактики подальшого лікування. У хворих №4 та №8 до того часу інгібітор не виявлявся. Під час обстеження у них було діагностовано інгібітор у титрі 10 та 33,5 БО/мл відповідно. Випадки № 1 та № 3 — це дані спостереження одного хворого з інтервалом у 12 міс.

Відзначимо, що у хворого №1 у першому епізоді кровотечі до введення препарату Фейба титр інгібітору становив 8 БО/мл, через 5 діб він зріс до 9,1 БО/мл. Пацієнту було введено 11 000 од. (183 од./кг) препарату, але клінічного ефекту не було досягнуто. При госпіталізації цього ж хворого через 12 міс титр інгібітору становив 7,7 БО/мл, а через 5 днів від початку лікування інгібіторних антитіл вже не виявлено. Клінічно гемостатичний ефект був досягнутий протягом 12 год від початку терапії, після застосовування антиінгібіторного коагуляційного комплексу в загальній дозі 7500 од. (125 од./ кг).

Слід зазначити, що у 8 (88,9%) із 9 випадків інгібітор знижувався, а у 3 (30%) з них — не виявлявся у кінці лікування (у 2 хворих на 5-й день, у 1 — на 16-й день від початку лікування). При подальшому обстеженні титр інгібітору у цих хворих знову повертався до попередніх вихідних величин. Загалом динаміка інгібітору при застосуванні препарату антиінгібіторного коагуляційного комплексу може свідчити про «шунтовий» механізм дії, що найбільш важливо при високому титрі інгібітору із сильною відповіддю, незважаючи на наявність незначної кількості антигену фактора згортання VIII. Очевидно, застосування препарату Фейба у редукованих дозах,  відповідно в 2–3 рази нижчих залишкових дозах FVIII, у нашому дослідженні сприяє зниженню титру інгібітору в перші дні застосування антиінгібіторного коагуляційного комплексу, на відміну від повідомлень інших авторів (Hilgartner M.W. et al., 2003).

За повідомленнями європейських гемофілічних центрів (Astermark J. et al., 2007b), препарат антиінгібіторного коагуляційного комплексу застосовують тільки у 25% гемофілічних центрах для дітей і у 85% центрах для дорослих. Незважаючи на це, Фейба визнаний як один із двох основних препаратів у лікуванні кровотеч та крововиливів у хворих з інгібітором, особливо у дорослих пацієнтів.

У порівняльному дослідженні (Astermark J. et al., 2007a) не встановлено достовірної переваги ефективності одного з двох «шунтових» препаратів (Фейба та ептаког альфа). Деякі пацієнти краще відповідають на введення препарату Фейба, інші — на введення ептакогу альфа. Частина пацієнтів потребують комбінованого лікування для зупинки кровотечі (Astermark J. et al., 2007b; Полянская Т.Ю., 2008). На жаль, на сьогодні немає простих тестів, за допомогою яких можна визначити прогностичні критерії ефективності того чи іншого препарату та їх оптимальні дози (Smejkal P. et al., 2009). Застосування тесту генерації тромбіну і тромбоеластографії обмежується внаслідок високої вартості та значної варіабельності показників, що не дозволяє широко застосовувати його у практичній медицині.

Висновки

1. Фейба — високоефективний гемостатичний засіб у хворих на гемофілію А, ускладнену інгібітором. Ефективність препарату становить 95%, навіть при введенні доз, нижчих від рекомендованих вдвічі. У 80% хворих зупинка кровотечі настає протягом 24 год.

2. При лікуванні кровотеч у хворих на гемофілію А, ускладнену інгібітором сильної відповіді, клінічний ефект препарату Фейба супроводжується зниженням, а деколи повним зникненням інгібіторних антитіл.

Посилання

• 1. Полянская Т.Ю. (2008) Опыт применения препарата FEIBA в лечении больных с ингибиторной формой гемофилии. Укр. журн. гематології та трансфузіології, 2(8): 31–34.
• 2. Стасишин О.В. (2009) Хімічна синовектомія з ріфампіцином у хворих на гемофілію. Шпитальна хірургія, 2: 62–65.
• 3. Туречек П.Л., Варади К., Грити Г. и др. (2002) Фактор Ха и протромбин: механизм действия препарата «Фейба». Проблемы гематологии, 3: 37–44.
• 4. Astermark J., Donfield S.M., DiMichele D.M. et al.; FENOC Study Group (2007a) A randomized comparison of bypassing agents in hemophilia complicated by an inhibitor: the FEIBA NovoSeven Comparative (FENOC) Study. Blood, 109(2): 546–551.
• 5. Astermark J., Rocino A., Von Depka M. et al.; EHTSB (2007b) Current use of by-passing agents in Europe in the management of acute bleeds in patients with haemophilia and inhibitors. Haemophilia, 13(1): 38–45.
• 6. Hilgartner M., Aledort L., Andes A., Gill J. (1990) Efficacy and safety of vapor-heated anti-inhibitor coagulant complex in hemophilia patients. FEIBA Study Group. Transfusion, 30(7): 626–630.
• 7. Hilgartner M.W., Makipernaa A., Dimichele D.M. (2003) Long-term FEIBA prophylaxis does not prevent progression of existing joint disease. Haemophilia, 9(3): 261–268.
• 8. Kurczynski E.M., Penner J.A. (1974) Activated prothrombin concentrate for patients with factor VIII inhibitors. N. Engl. J. Med., 291(4): 164–167.
• 9. Negrier C., Goudemand J., Sultan Y. et al. (1997) Multicenter retrospective study on the utilization of FEIBA in France in patients with factor VIII and factor IX inhibitors. French FEIBA Study Group. Factor Eight Bypassing Activity. Thromb. Haemost., 77(6): 1113–1119.
• 10. Smejkal P., Brabec P., Matyskova M. et al. (2009) FEIBA in treatment of acute bleeding episodes in patients with haemophilia A and factor VIII inhibitors: a retrospective survey in regional haemophilia centre. Haemophilia, 15(3): 743–751.
• 11. White G.C. 2nd, Rosendaal F., Aledort L.M. et al.; Factor VIII and Factor IX Subcommittee (2001) Definitions in hemophilia. Recommendation of the scientific subcommittee on factor VIII and factor IX of the scientific and standardization committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Thromb. Haemost., 85(3): 560.
• 12. Wight J., Paisley S. (2003) The epidemiology of inhibitors in haemophilia A: a systematic review. Haemophilia, 9(4): 418–435.