Прогностический потенциал маркеров провоспалительной активации у пациентов с ишемической болезнью сердца: результаты проспективного 1-годичного исследования

Введение

Традиционно у пациентов с документированной ишемической болезнью сердца (ИБС) провоспалительная активация рассматривается в качестве независимого предиктора ряда кардиоваскулярных событий, таких как внезапная смерть, атеротромбоз различной локализации, впервые выявленная сердечная недостаточность (СН) и др. (White H.D. et al., 1987; Pfeffer M.A., Braunwald E., 1990). При этом многие исследователи столкнулись с различными и весьма существенными ограничениями при попытках оценки интенсивности провоспалительной активации с помощью биологических маркеров. Оказалось, что пре- и постаналитические ошибки, высокая биологическая вариабельность, не всегда достижимая приемлемая точность измерения, существующие ассоциации между уровнем циркулирующих маркеров, в основном цитокинов, и гендерными/возрастными/этническими характеристиками и прочие факторы могут оказывать негативное влияние на клиническую интерпретацию полученных данных, особенно в том, что касается возможной ассоциации с частотой возникновения твердых и суррогатных клинических точек. Все это инициировало поиск оптимальных биологических критериев интенсивности провоспалительной активации, позволяющих индивидуализировать оценку ближайшего и отдаленного прогноза в популяции лиц с установленной ИБС.

Результатами многочисленных клинических исследований показано, что С-реактивный протеин (СРП) является независимым фактором высокого риска возникновения острого коронарного синд­рома (ОКС)/инфаркта миокарда (ИМ), инсульта и внезапной сердечной смерти (Ridker P.M., 2003; Pai J.K. et al., 2004). Установлено, что СРП активно вовлекается в процессы атеротромбоза, включая дисрегуляцию фибринолиза посредством увеличения экспрессии и активности циркулирующего ингибитора активатора плазминогена (Calabró P. et al., 2003; Devaraj S. et al., 2003), а также принимает участие в развитии дисфункции эндотелия артерий (Singh P. et al., 2007). В связи с этим предполагается, что мониторирование плазменного пула СРП с помощью высокочувствительного аналитического метода может принести существенную клиническую пользу (Melin J. et al., 2010). В настоящее время Центры по контролю и предупреждению заболеваний США (U.S. Centers for Disease Control and Prevention) и Американская ассоциация кардиологов (American Heart Association) настоятельно рекомендуют рутинно использовать уровень СРП в качестве маркера индивидуального кардиоваскулярного риска, особенно у пациентов, не имеющих клинических признаков кардиоваскулярных заболеваний или с рассчитанной промежуточной величиной риска (Pearson T.A. et al., 2003). При этом в клинической практике концентрация СРП в плазме крови <1 мг/л рассматривается как показатель низкого риска, а >3 мг/л — как показатель высокого риска. Вместе с тем линейная взаимосвязь между кардиоваскулярным риском и концентрацией СРП в плазме крови возникает только при достаточно высоких уровнях последней (>10 мг/л), что предполагает проведение дополнительных исследований в отношении возможной контаминации образцов или наличия инфекционного процесса (Pasceri V. et al., 2000).

Остеопротегерин (ОПГ) является представителем суперсемейства факторов некроза опухоли (ФНО), относящимся к классу ингибиторов остеокластогенеза. ОПГ экспрессируется in vivo на остеобластах, эндотелиоцитах, гладкомышечных клетках медии артерий и вен и представляет собой специфический рецептор для активации рецепторного лиганда ядерного фактора транскрипции каппа-бета (receptor for receptor activator of nuclear factor kB ligand — RANKL) и ФНО-альфа-зависимый лиганд, индуцирующий апоптоз (tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand — TRAIL). Основными индукторами синтеза последнего являются провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин (ИЛ)-2, ИЛ-6, МСР-1 (monocyte chemoattractant protein-1 — моноцитарный хемотаксический фактор-1), продуцирующиеся преимущественно мононуклеарными фагоцитами. В связи с этим ОПГ часто рассматривают как индикатор провоспалительной активации. Полагают, что во многом именно благодаря ОПГ определяется тесная взаимосвязь между интенсивностью системной и локальной провоспалительной активации, атеросклерозом и метаболическими коморбидными состояниями (Venuraju S.M. et al., 2010). Выявлена тесная ассоциация между концентрацией ОПГ, риском возникновения ишемического инсульта, ИБС, функциональным классом (ФК) стабильной стенокардии напряжения, а также тяжестью атеросклеротического поражения коронарных артерий, оцениваемой по суммарной величине стеноза последних (Jono S. et al., 2002). Кроме того, ОПГ, вероятно, обладает приемлемой прогностической ценностью в отношении наступления смертельного исхода при долгосрочном наблюдении пациентов с ОКС/ИМ, ишемическим инсультом, а также у больных со стенокардией напряжения (Hofbauer L.C., Schoppet M., 2004; Pedersen E.R. et al., 2010).

Остеопонтин (ОП) является многофункциональным секреторным сиалопротеином, участвующим не только в процессах реконструкции костной ткани, но и занимает важное место в продукции цитокинов, регулировании клеточной миграции, адгезии и дифференциации различных клеток (Cho H.J. et al., 2009), в том числе макрофагов, эндотелиоцитов, гладкомышечных клеток, лимфоцитов и фибробластов, а также проявляет про- и антивоспалительные качества (Ashkar S. et al., 2000). В ряде исследований показано, что ОП способен связываться с интегринами αvβ1, αvβ3 и αvβ5, а также активировать миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток путем привлечения ряда цитокинов (ИЛ-2, МСР-1) и факторов роста (транформирующий фактор роста-β, эпидермальный фактор роста, тромбоцитарный фактор роста) по механизму up-regulation (de Borst M.H. et al., 2009; Yan Y.P. et al., 2009). Кроме того, установлена ассоциация между содержанием ОП, с одной стороны, и жесткостью сосудистой стенки и кальцификацией атеромы — с другой (Kerr P.G., Guerin A.P., 2007). По данным P. Klusonová и соавторов (2009), содержание ОП позитивно коррелирует с экспрессией мРНК циклооксигеназы-2 и провоспалительными цитокинами. Предполагается, что ОП может играть ключевую аутокринную роль в регулировании процессов клеточной миграции (Jalvy S. et al., 2007). Необходимо отметить, что уникальной чертой ОП является отсутствие его экспрессии в миокарде в постнатальный период (ChoH.J. et al., 2009). В экспериментальных условиях показано, что восстановление его продукции возможно только как ответ на повреждение или митотическую стимуляцию (Graf K. et al., 1997). В исследованиях на модели ИМ установлено, что ОП накапливается практически исключительно в интерстициальной ткани после ее клеточной инфильтрации, достигая максимальных концентраций ко 2–3-м суткам постинфарктного периода (Rocha R. et al., 2002). В целом, по мнению многих исследователей, ОП представляется одним из наиболее весомых кандидатов на роль маркера патологического кардиоваскулярного ремоделирования (Zahradka P., 2008; Szalay G. et al., 2009). Вместе с тем сопоставление прогностического значения циркулирующих концентраций СРП, ОП и ОПГ у пациентов с ангиографически верифицированной ИБС ранее не проводилось.

Цель настоящего исследования — изучение прогностического потенциала СРП, ОП и ОПГ у пациентов с документированной ИБС в постинфарктный период при 1-годичном наблюдении.

Объект и методы исследования

В исследование было включено 85 пациентов обоего пола с подтвержденной методом коронарографии ИБС. Критериями включения явились подтвержденная методом коронарографии ИБС со стенотическим поражением хотя бы одной коронарной артерии >50%, наличие патологического зубца Q на электрокардиограмме (ЭКГ) в ≥2 подтверждающих друг друга отведениях, возраст >18 лет, синусовый ритм, подписанное информированное согласие об участии в исследовании. В качестве критериев исключения использовались Q-ИМ или нестабильная стенокардия на протяжении 30 сут до включения в исследование; стенокардия напряжения IV ФК; неконтролируемая артериальная гипертензия (АГ); СН III–IV ФК; фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) <39%; декомпенсированный сахарный диабет; тяжелые заболевания печени и почек, способные оказать самостоятельно влияние на клинические исходы; онкологические заболевания; симптоматическая АГ; индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м² или <15 кг/м²; инфекционные заболевание в течение 3 нед до момента скринирования пациента; перенесенный геморрагический инсульт; черепно-мозговая травма в течение 3 мес до включения в исследование; вероятность выживания <1 года; критические стенозы/окклюзии уязвимых участков коронарных артерий, включая ствол левой и правой коронарной артерии, требующие немедленного проведения аортокоронарного шунтирования (АКШ) или ангиопластики; уровень креатинина плазмы крови >440 мкмоль/л; скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <35 мл/мин/м².

Дизайн исследования: открытое когортное контролируемое испытание. После подписания информированного согласия всем пациентам проведено общеклиническое исследование, эхокардиография (эхоКГ), взяты образцы крови в день верификации диагноза ИБС, а также через 1 год наблюдения.

Исследователи строго придерживались всех требований, предъявляемых к клиническим испытаниям в соответствии с Хельсинской декларацией прав человека, Конференцией по гармонизации надлежащей клинической практики, Конвенцией Совета Европы о защите прав и достоинства человека в связи с использованием достижений биологии и медицины, Конвенцией о правах человека и биомедицине, включая Дополнительный протокол к Конвенции о биомедицинских исследованиях, и законодательства Украины.

В качестве твердых клинических конечных точек учитывались все фатальные и нефатальные атеротромботические события, включая повторный ИМ и внезапную сердечную смерть, потребность в проведении ургентной ангиопластики, стентирования/АКШ, все случаи СН и госпитализации в связи с этой причиной, зарегистрированные в течение 1 года после подписания информированного согласия.

Оценка кардиогемодинамики осуществлялась с помощью трансторакальной эхоКГ по общепринятому методу (Asmi M.H., Walsh M.J., 1995) на аппарате Vivid 3 expert («General Electric», США) в В-режиме эхолокации из парастернальной, субкостальной и апикальной позиции по короткой и длинной оси датчиком Р5 МHz. Конечно-диастолический (КДО) и конечно-систолический (КСО) объемы ЛЖ измерялись планиметрическим модифицированным методом Симпсона, а в случае верификации тяжелых нарушений локальной контрактильности миокарда — методом цилиндров (Asmi M.H., Walsh M.J., 1995). ФВ ЛЖ и индекс регио­нарной сократительной способности левого желудочка (wall motion index — WMI) оценивали в соответствии с требованиями Американского эхокардиографического общества (American Society of Echocardiography) (Asmi M.H., Walsh M.J., 1995).

Образцы крови для последующего определения уровней СРП, ОП и ОПГ отбирались непосредственно после верификации диагноза в утренние часы (7:00–8:00), в охлажденные силиконовые пробирки с добавлением 2 мл 5% раствора трилона Б и центрифугировались при постоянном охлаждении со скоростью 6 тыс. об./мин в течение 3 мин. После этого плазма крови немедленно замораживалась, а затем хранились при температуре не более –35 °С. Содержание СРП, ОП и ОПГ измеряли с помощью техники ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) с использованием наборов фирмы «R&D Systems».

Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакетов статистических программ «Statistica 6.0». Гипотезу о нормальности распределения исследуемых показателей проверяли с использованием критерия Шапиро — Уилка. Для каждой из непрерывных величин, в зависимости от типа их распределения, определяли либо среднее (M) и стандартное отклонение (σ), либо медиану и квартили распределения. При сравнении групп больных по основным показателям (в зависимости от типа распределений анализируемых показателей) использовали непарный t-критерий Стьюдента или U-критерий Манна — Уитни. При проведении парных сравнений уровней показателей внутри групп применяли парный критерий Вилкоксона. Для анализа таблиц сопряженности 2×2 применяли двусторонний точный критерий Фишера. Для проверки гипотезы об идентичности распределений показателей в динамике использовали критерий Фридмана. Множественные сравнения значений параметров в динамике проводили методом Ньюмена — Кейлса. Для изучения взаимосвязи переменных применяли методы регрессионного и корреляционного анализа. Если не удавалось установить нормальность распределения хотя бы одного из сравниваемых показателей, то использовали коэффициент корреляции Спирмена.

Результаты и их обсуждение

Анализ полученных результатов показал, что в течение 1 года наблюдения первичная конечная точка зарегистрирована у 17 пациентов, составивших подгруппу 1. Все остальные выжившие пациенты включены в подгруппу 2 для последующей обработки данных (табл. 1). При анализе данных анамнеза установлено, что в подгруппе умерших пациентов достоверно чаще отмечали ИМ, стенокардию напряжения, хроническую СН, сахарный диабет 2-го типа, гиперлипидемию, приверженность к курению и отягощенный по преждевременной ИБС семейный анамнез. Кроме того, когорта умерших пациентов представлена в основном мужчинами. В то же время частота выявляемости АГ в обеих подгруппах существенно не различалась.

Пациенты обеих подгрупп получали лечение в соответствии с действующими клиническими соглашениями (табл. 2). При этом частота назначения основных лекарственных средств, способных оказать самостоятельное влияние на краткосрочный и отдаленный прогноз, а также их среднесуточные дозы существенно не различались.

Основными причинами смертельного исхода стали повторный фатальный ИМ и внезапная сердечная смерть — 82,4 и 17,6% соответственно (табл. 3). Кроме того, в этой подгруппе отмечены в 11,8% случаев впервые возникшая СН, в 23,5% — госпитализация вследствие прогрессирования хронической СН, а также в 17,6% — нефатальный повторный ИМ.

Анализ содержания биологических маркеров провоспалительной активации показал, что между подгруппами пациентов с ИБС отсутствовали существенные различия в отношении циркулирующего уровня СРП, измеренного высокочувствительным методом (табл. 4). Вместе с тем содержание ОП и ОПГ в крови больных, достигших твердой клинической конечной точки, было достоверно выше, чем у выживших пациентов.

При проведении корреляционного анализа не удалось установить существования тесной ассоциации между концентрацией ОП и ОПГ в плазме крови, с одной стороны, и величиной офисного АД, содержанием СРП, общего холестерина (ХС), ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), концентрацией креатинина в плазме крови, СКФ, возрастом, гендерной принадлежностью пациентов и приверженностью к курению — с другой. Напротив, уровень ОП и ОПГ плазмы крови негативно коррелировал с величиной ФВ ЛЖ (r=–0,52; р<0,02 и r=–0,56; р<0,05 соответственно) и позитивно — с WMI (r=0,40; р<0,05 и r=0,446; р<0,05 соответственно), ФК СН (r=0,50; р<0,05 и r=0,53; р<0,05 соответственно). Выраженная ассоциация (r=0,56; р<0,05) между частотой выявления твердой клинической конечной точки и уровнем циркулирующего ОП получена только для 3-го (138–160 пг/мл) и 4-го (161–180 пг/мл) квартилей последнего. Для более низких концентраций ОП у пациентов с ИБС не выявлено взаимосвязи с неблагоприятными клиническими исходами, предусмотренными протоколом исследования (r=0,28; р<0,05). Близкие данные получены и для ОПГ. Так, в когорте пациентов с ИБС, включенных в исследование, уровень ОПГ в пределах 3-го (3738–5301 пг/мл) и 4-го (5302–6865 пг/мл) квартилей позитивно ассоциировался с частотой отмечаемости клинической конечной точки (r=0,40; р<0,05 и r=–0,446; р<0,05 соответственно).

При использовании в качестве точек разделения нижних границ 3-го и 4-го квартилей для циркулирующих ОП и ОПГ в когорте больных с подтвержденной методом ангиографии ИБС получены данные, свидетельствующие о существовании прогностического потенциала этих биологических маркеров в отношении смертельного исхода при 1-годичном наблюдении независимо от содержания СРП (табл. 5). Так, при повышении уровня ОП в плазме крови >138 пг/мл чувствительность и специфичность составляют 58 и 68,6% соответственно. Для точки разделения 161 пг/мл средние значения этих показателей имеют тенденцию к повышению и достигают 67,2 и 70,5% соответственно при позитивной прогностической ценности 36%. Использование точек разделения, превышающих 3738 пг/мл и 5302 пг/мл для ОПГ, сопровождается повышением чувствительности и специфичности с 70,5 и 75% соответственно до 76,3 и 78% соответственно при относительно стабильной величине позитивной прогностической ценности, колеблющейся в пределах 41–44%. Вместе с тем, дополнительная оценка концентрации обоих биологических маркеров >161 пг/мл и >5302 пг/мл соответственно способствует повышению их суммарного прогностического потенциала (позитивная прогностическая ценность — 64%, прогностические чувствительность и специфичность 86 и 82% соответственно).

При проведении унивариантного анализа оказалось, что из изучаемых биологических маркеров наибольшую прогностическую ценность в отношении твердых клинических конечных точек имеют уровень ОП (относительный риск (ОР) 2,44; 95% ДИ 1,12–3,12; р<0,05) и ОПГ в плазме крови (ОР 2,67; 95% ДИ 1,19–3,50; р<0,05), ФВ ЛЖ (ОР 2,60; 95% ДИ 1,50–3,30; р<0,001), ФК СН (ОР 1,12; 95% ДИ 1,00–2,90) и мужской пол (ОР 2,02; 95% ДИ 1,55–2,80; р<0,05) (табл. 6). Для содержания СРП величина ОР соответствовала 1,00 (95% ДИ 0,76–1,40). Более того, величины ОР не изменялись даже в случае ранжирования последних в зависимости от выраженности коронарного атеросклероза, наличия ИМ в анамнезе, ФК стенокардии напряжения и ФК СН, а также возраста и гендерной принадлежности пациентов.

Таким образом, в результате проведенного исследования удалось установить существование прогностического потенциала элевации ОП и ОПГ у пациентов с подтвержденной методом коронарографии ИБС. При этом прогностическая ценность последних существенно возрастает при использовании комбинации этих биологических маркеров. В то же время элевация циркулирующего уровня СРП ≤9,2 мг/л не обладает прогностическим потенциалом в этой когорте пациентов при 1-годичном наблюдении.

В результате настоящего исследования мы не смогли подтвердить существование прогностической ценности умеренного повышения плазменной концентрации СРП для пациентов с ангиографически подтвержденной ИБС при 1-годичном наблюдении. Маркеры провоспалительной активации, такие как ОП и ОПГ, в когорте умерших пациентов существенно превышали таковые у выживших лиц. При этом прогностической ценностью в отношении риска возникновения клинических конечных точек обладали только концентрации ОП и ОПГ в пределах двух верхних квартилей. Кроме того, мы также не выявили существенной корреляции между содержанием ОП и ОПГ, с одной стороны, и концентрацией креатинина, величиной СКФ, а также выраженностью стенотических изменений в коронарных артериях — с другой.

Вероятно, эти результаты связаны с естественными ограничениями нашего исследования вследствие критериев исключения. В частности, в группу обследованных лиц не входили пациенты с хроническим заболеванием почек; критическими стенозами/окклюзиями уязвимых участков коронарных артерий, включая ствол левой и правой коронарной артерии, требующими немедленного проведения АКШ или ангиопластики; с уровнем креатинина плазмы крови >440 мкмоль/л; СКФ <35 мл/мин/м².

С другой стороны, прямая ассоциация между выраженностью стенотического процесса в коронарных артериях и клиническими эквивалентами последнего также подтверждается не всегда и чаще отсутствует (Ambrose J.A. et al., 1988). В ранее проведенных исследованиях выявлена взаимосвязь между содержанием ОП и ОПГ, с одной стороны, и тяжестью коронарного атеросклероза, уровнем креатинина плазмы крови — с другой (Jono S. et al., 2002; Pedersen E.R. et al., 2010; Venuraju S.M. et al., 2010).

Аналогичные данные имеются и в отношении пациентов с хроническим заболеванием почек, в том числе получающих заместительную терапию (Kerr P.G., Guerin A.P., 2007). Тем не менее, по результатам нашего исследования установлено, что наиболее высокий прогностический потенциал ОП и ОПГ реализуется при элевации циркулирующего уровня последних в пределах 4-го квартиля. Более того, сочетанное применение обоих маркеров благоприятно отражается на позитивной прогностической ценности. При этом уровень СРП, выраженность коронарного атеросклероза, наличие ИМ в анамнезе, ФК СН и ФК стенокардии напряжения существенного значения не имеют. Сходные данные получены и другими исследователями (Hofbauer L.C., Schoppet M., 2004; Cho H.J. et al., 2009). Это подтверждает предположение о том, что высокие концентрации ОП и ОПГ могут рассматриваться как независимые предикторы кардиоваскулярного риска в когорте пациентов с уровнем циркулирующего СРП <10 мг/л. С другой стороны, для более корректного сопоставления позитивного и негативного прогностического потенциала концентраций ОП и ОПГ в плазме крови, вероятно, требуется проведение исследования с большей статистической мощностью.

Выводы

1. Превышение концентрации ОП в плазме крови >161 пг/мл и ОПГ >5302 пг/мл позитивно ассоциируется с повышением риска 1-годичной смертности в когорте пациентов с подтвержденной методом ангиографии ИБС.

2. Позитивная прогностическая ценность комбинации ОП и ОПГ при превышении точек разделения 161 пг/мл и 5302 пг/мл соответственно достигает 64% (прогностические чувствительность — 86% и специфичность — 82%).

3. Элевация циркулирующего уровня СРП ≤9,2 мг/л не обладает прогностическим потенциалом при 1-годичном наблюдении в этой когорте пациентов.

Конфликт интересов: не декларируется.

Список использованной литературы

Ambrose J.A., Tannenbaum M.A., Alexopoulos D. et al. (1988) Angiographic progression of coronary artery disease and the development of myocardial infarction. J. Am. Coll. Cardiol., 12(1): 56–62.
Ashkar S., Weber G.F., Panoutsakopoulou V. et al. (2000) Eta-1 (osteopontin): an early component of type-1 (cell-mediated) immunity. Science, 287(5454): 860–864.
Asmi M.H., Walsh M.J. (1995) A practical guide to echocardiography.Chapman & Hall Medical, London, 260 p.
Calabró P., Willerson J.T., Yeh E.T. (2003) Inflammatory cytokines stimulated C-reactive protein production by human coronary artery smooth muscle cells. Circulation, 108(16): 1930–1932.
Cho H.J., Cho H.J., Kim H.S. (2009) Osteopontin: a multifunctional protein at the crossroads of inflammation, atherosclerosis, and vascular calcification. Curr. Atheroscler. Rep., 11(3): 206–213.
de Borst M.H., Prakash J., Sandovici M. et al. (2009) c-Jun NH2-terminal kinase is crucially involved in renal tubulo-interstitial inflammation. J. Pharmacol. Exp. Ther., 331(3): 896–905.
Devaraj S., Xu D.Y., Jialal I. (2003) C-reactive protein increases plasminogen activator inhibitor-1 expression and activity in human aortic endothelial cells: implications for the metabolic syndrome and atherothrombosis. Circulation, 107(3): 398–404.
Graf K., Do Y.S., Ashizawa N. et al. (1997) Myocardial osteopontin expression is associated with left ventricular hypertrophy. Circulation, 96(9): 3063–3071.
Hofbauer L.C., Schoppet M. (2004) Clinical implications of the osteoprotegerin/RANKL/RANK system for bone and vascular diseases. JAMA, 292(4): 490–495.
Jalvy S., Renault M.A., Leen L.L. et al. (2007) Autocrine expression of osteopontin contributes to PDGF-mediated arterial smooth muscle cell migration. Cardiovasc. Res., 75(4): 738–747.
Jono S., Ikari Y., Shioi A. et al. (2002) Serum osteoprotegerin levels are associated with the presence and severity of coronary artery disease. Circulation, 106(10): 1192­–1194.
Kerr P.G., Guerin A.P. (2007) Arterial calcification and stiffness in chronic kidney disease. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 34(7): 683–687.
Klusonová P., Reháková L., Borchert G. et al. (2009) Chronic intermittent hypoxia induces 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase in rat heart. Endocrinology, 150(9): 4270–4277.
Melin J., Rundström G., Peterson C. et al. (2011) A multiplexed point-of-care assay for C-reactive protein and N-terminal pro-brain natriuretic peptide. Anal Biochem., 409(1): 7–13.
Pai J.K., Pischon T., Ma J. et al. (2004) Inflammatory markers and the risk of coronary heart disease in men and women. N. Engl. J. Med., 351(25): 2599–2610.
Pasceri V., Willerson J.T., Yeh E.T. (2000) Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells. Circulation, 102(18): 2165–2168.
Pearson T.A., Mensah G.A., Alexander R.W. et al. (2003) Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: A statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation, 107(3): 499–511.
Pedersen E.R., Ueland T., Seifert R. et al. (2010) Serum osteoprotegerin levels and long-term prognosis in patients with stable angina pectoris. Atherosclerosis, 212(2): 644–649.
Pfeffer M.A., Braunwald E. (1990) Ventricular remodeling after myocardial infarction. Experimental observations and clinical implications. Circulation, 81(4): 1161–1172.
Ridker P.M. (2003) Clinical application of C-reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention. Circulation, 107(3): 363–369.
Rocha R., Rudolph A.E., Frierdich G.E. et al. (2002) Aldosterone induces a vascular inflammatory phenotype in the rat heart. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 283(5): H1802–H 1810.
Singh P., Hoffmann M., Wolk R. et al. (2007) Leptin induces C-reactive protein expression in vascular endothelial cells. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27(9): e302– e307.
Szalay G., Sauter M., Haberland M. et al. (2009) Osteopontin: a fibrosis-related marker molecule in cardiac remodeling of enterovirus myocarditis in the susceptible host. Circ. Res., 104(7): 851–859.
Venuraju S.M., Yerramasu A., Corder R., Lahiri A. (2010) Osteoprotegerin as a predictor of coronary artery disease and cardiovascular mortality and morbidity. J. Am. Coll. Cardiol., 55(19): 2049–2061.
White H.D., Norris R.M., Brown M.A. et al. (1987) Left ventricular end-systolic volume as the major determinant of survival after recovery from myocardial infarction. Circulation, 76(1): 44–51.
Yan Y.P., Lang B.T., Vemuganti R., Dempsey R.J. (2009) Persistent migration of neuroblasts from the subventricular zone to the injured striatum mediated by osteopontin following intracerebral hemorrhage. J. Neurochem., 109(6): 1624–1635.
Zahradka P. (2008) Novel role for osteopontin in cardiac fibrosis. Circ. Res., 102(3): 270–272

Адрес для переписки:
Березин Александр Евгеньевич
69121, Запорожье, а/я 6323
Запорожский государственный медицинский университет, кафедра внутренних болезней № 2.