Хроническая обструктивная болезнь легких и кардиоваскулярный риск. Часть 2. Клиническое значение и перспективы модификации

А.Е. Березин

Запорожский государственный медицинский университет

От редакции

Коморбидность — чрезвычайно актуальная проблема как для врачей широкого профиля, так и для узких специалистов. Этой статьей, адресуемой пульмонологам, кардиологам, врачам общей практики, мы продолжаем рубрику «НА СТЫКЕ СПЕЦИАЛЬНОСТЕЙ». Редакция журнала «Український медичний часопис» выражает искреннюю признательность представительству компании «Boehringer Ingelheim» в Украине за идею создания этой актуальной рубрики и активное участие в подготовке серии публикаций на стыке пульмонологии и кардиологии, посвященной проблеме лечения хронической обструктивной болезни легких.

Первую часть см.: Укр. мед. часопис, 2009, 2(70): 62–68 (http://umj.com.ua/article/2727).

Влияние хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) на частоту возникновения клинических исходов в популяции не всегда ассоциируется непосредственно с выраженностью нарушений легочной функции и может определяться коморбидными состояниями. Настоящий обзор посвящен рассмотрению вопроса о взаимосвязи фармакотерапии ХОБЛ и величины кардиоваскулярного риска в различных когортах пациентов.

Влияние фармакотерапии ХОБЛ на эволюцию коморбидных состояний и кардиоваскулярный риск

Теоретически большинство экспертов согласны с тем, что при выборе тактики лечения ХОБЛ нельзя абстрагироваться от суммарного риска, привнесенного коморбидными состояниями (Kasper D.L.et al., 2004), особенно у пациентов пожилого и старческого возраста (Swedberg K. et al., 2005; Ryden L. et al., 2007). Однако в реальной клинической практике ХОБЛ редко рассматривают как проблему более широкую, чем локальный воспалительный процесс (Kasper D.L. et al., 2004). Так, по данным L.M. Fabbri, K.F. Rabe (2007), у пациентов с ХОБЛ не только достаточно редко проводят дополнительный диагностический поиск сопутствующей кардиоваскулярной и эндокринной патологии, но пренебрегают мониторингом состояния бронхиальной проходимости и легочной функции, а в программы вторичной профилактики часто не включают мероприятия по модификации образа жизни и контроля за факторами риска. С другой стороны, эффективное лечение сопутствующих заболеваний может способствовать более благоприятной эволюции ХОБЛ. Так, достижение адекватного контроля гликемии натощак с помощью пероральных антидиабетических лекарственных средств сопровождается редукцией системной провоспалительной активации (Ryden L. et al., 2007). Эффективное лечение артериальной гипертензии (АГ) и гиперлипидемии позволяет существенно снизить кардиоваскулярный риск и смертность (European Society of Hypertension — European Society of Cardiology Guidelines Committee, 2003). Предполагается, что плейотропные эффекты статинов могут оказаться полезными в лечении пациентов с ХОБЛ, особенно в сочетании с АГ, сахарным диабетом, метаболическим синдромом, сердечной недостаточностью (СН) и облитерирующим атеросклерозом артерий (Lee J.H. et al., 2005; van der Harst P. et al., 2006; Morimoto K. et al., 2006). Однако выбор лекарственных средств, рутинно используемых в лечении этих заболеваний, может быть чрезвычайно ограничен при наличии сопутствующей ХОБЛ. Традиционно примером подобного взаимоотношения являются блокаторы бета- адренорецепторов (Salpeter S.R. et al., 2004).

Существование зачастую взаимоисключающих подходов к лечению полиморбидных состояний приводит к формированию у врача субъективного мнения о выборе наиболее предпочтительного компонента для последующего медикаментозного лечения при относительно полном игнорировании вклада сопутствующей патологии в клинические исходы и прогноз. Например, рекомендованные для лечения обострений ХОБЛ ингаляционные кортикостероиды (ИКС) оказывают негативное влияние на углеводный обмен, эволюцию АГ, способствуют интенсификации остеопороза и прогрессирования миопатии, с чем и связана необходимость их краткосрочного использования (Niewoehner D.E., 2002; Celli B.R. et al., 2004; MacNee W., 2005; Walters J.A. et al., 2005; Le Jemtel T.H. et al., 2007). С другой стороны, в некоторых исследованиях показано, что ИКС способны редуцировать плазменную концентрацию С-реактивного протеина и некоторых провоспалительных цитокинов, с чем и связывается их возможное позитивное влияние на эволюцию ХОБЛ (Man S.F., Sin D.D., 2005; Takemura M. et al., 2006) и даже на редукцию риска наступления смертельного исхода (Sin D.D. et al., 2005) с последующим снижением общей смертности (Macie C. et al., 2006).

Вместе с тем существуют и противоположные наблюдения, свидетельствующие об отсутствии изменений системной провоспалительной активации у больных с ХОБЛ при длительном приеме ИКС (de Torres J.P. et al., 2006). Однако в ряде рандомизированных клинических исследований (РКИ) был доказан позитивный эффект ИКС в отношении снижения риска наступления летального исхода (редукция риска на 21 и 23% в течение 1–3 лет соответственно) вне непосредственной связи с провоспалительной активацией (Sin D.D., Tu J.V., 2001; Fan V.S. et al., 2003; Sin D.D., Man S.F., 2003; Soriano J.B. et al., 2003). По данным C. Macie и соавторов (2006), ИКС способны снизить частоту летального исхода, ассоциированную не только с обострениями ХОБЛ (отношение шансов (odds ratio) (ОШ)=0,61; 95% доверительный интервал (ДИ)=0,41–0,91), но и с кардиоваскулярными причинами (ОШ=0,54; 95% ДИ=0,34–0,86), по сравнению с бронходилатирующей терапией. Авторы отметили, что изолированное применение последней способствует формированию тренда к повышению риска наступления неблагоприятного исхода.

Оценке эффективности ИКС, добавленных к бронходилатирующей терапии, у больных с тяжелой или очень тяжелой ХОБЛ был посвящен метаанализ D.M. Sobieraj и соавторов (2008). Исследователи оценили результаты 9 РКИ (n=7992), в которых в качестве одной из конечных точек использовался показатель смертности. Анализ полученных данных показал, что использование ИКС способствует снижению частоты обострений ХОБЛ (относительный риск (rate ratio) ОР=0,82; 95% ДИ=0,72–0,92) и повышению индекса качества жизни (St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ] score) (взвешенная разность средних (weighted mean difference)=–1,98; 95% ДИ — от –2,56 до –1,40) без существенного влияния на величину смертности (ОР=0,86; 95% ДИ=0,73–1,02). Наиболее важными побочными эффектами оцениваемой терапии стали пневмония (ОР=1,68; 95% ДИ=1,28–2,21) и кандидоз полости рта (ОР=2,93; 95% ДИ=1,94–4,42). Исследователи заключили, что ИКС способны приводить к снижению риска обострения ХОБЛ, что, однако, сопровождается повышением риска возникновения пневмоний и кандидозного поражения полости рта.

Анализу влияния различных бронходилататоров на сопутствующие риски и прогноз у больных с ХОБЛ как в монотерапии, так и в комбинации посвящены многие исследования. Так, установлено, что рутинно применяемые бронходилататоры также могут оказывать неоднозначное влияние на кардиоваскулярный риск (Calverley P.M. et al., 2007; Sin D.D., Man S.F., 2007), особенно в когортах больных старших возрастных групп (Di Fazio I. et al., 2006). Так, для агонистов бета- адренорецепторов (бета- агонистов) показана возможность не только повышения частоты сердечных сокращений и риска возникновения аритмий (в том числе и потенциально фатальных), но и индукции артериальной гипоксемии, системной провоспалительной активации, респираторного алкалоза (Sidney S. et al., 2005). По данным D.H. Au и соавторов (2002), количество ингалируемых доз бета- агониста короткого или пролонгированного действия тесно ассоциировано с риском возникновения острых коронарных синдромов и ургентных госпитализаций. Причем превышение суточной дозы препаратов (больше 6 ингаляций) способствовало удвоению кардиоваскулярного риска.

Вместе с тем существуют и менее драматические данные по этому вопросу. Так, в исследовании S. Suissa и соавторов (2003) не было доказано существования прямой взаимосвязи между величиной риска возникновения фатального/нефатального инфаркта миокарда (ИМ) и частотой применения бета- агонистов для оказания неотложной помощи больным с ХОБЛ. Однако авторы испытания выявили умеренное (11%) повышение кардиоваскулярного риска при увеличении суточного потребления препаратов свыше 10 ингаляций. Исследователи предположили, что тренд относительно повышения риска возникновения ишемических событий может быть опосредован тяжестью самого ХОБЛ, а не применением бета- агонистов. В этой связи определенный интерес представляет исследование, S. Sidney и соавторов (2005), которым удалось продемонстрировать, что у пациентов с документированной ХОБЛ, даже получающих адекватную терапию, риск госпитализации выше по другим, не ХОБЛ- ассоциированным причинам, чаще связанным с возникновением и прогрессированием СН, новыми случаями ишемической болезни сердца (ИБС). Исследователи установили, что ХОБЛ может быть расценена как важный предиктор госпитализации вследствие кардиоваскулярных причин независимо от возраста и гендерной принадлежности. Вместе с тем наиболее сильно эта взаимосвязь проявляется в когорте лиц моложе 65 лет, что является основанием для введения в рутинную практику мониторирования кардиоваскулярного риска у всех пациентов с ХОБЛ. Необходимо отметить, что оценка вклада респираторных нарушений как составляющих глобального кардиоваскулярного риска была проведена на популяции пациентов, имеющих и другие факторы риска, общие для ИБС и ХОБЛ, например ожирение, курение и АГ, с чем согласны сами авторы исследования (Sidney S. et al., 2005).

Значительная гетерогенность полученных данных и существенные ограничения для проведения статистического анализа при ретроспективных исследованиях стали основанием для планирования испытаний, основная цель которых — установить не только эффективность различных стратегий лечения ХОБЛ, но и степень их безопасности, учитывая высокую полиморбидность заболевания, и их влияние на клинические исходы. В основном эти задачи были адресованы двум РКИ: TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health) (Vestbo J.; TORCH Study Group, 2004) и UPLIFT (Understanding the Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium) (Decramer M. et al., 2004).

Испытание TORCH должно было помочь в оценке влияния ИКС и пролонгированных бета-агонистов в отношении общей смертности, а также смерти, не ассоциированной с респираторными причинами, у больных с ХОБЛ. В этом испытании приняли участие 6112 пациентов с ХОБЛ в возрасте 40–80 лет и объемом форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) менее 60% от должных значений (Calverley P.M. et al., 2007), которые были рандомизированы в группы салметерола (50 мкг 2 раза в сутки), флутиказона (fluticasone propionate) (500 мкг 2 раза в сутки), комбинированного лечения этими лекарственными или плацебо. Продолжительность наблюдения составила 3 года. Анализ полученных результатов показал, что через 3 года среди всей популяции пациентов с ХОБЛ умерли 875 человек. Общая смертность в группе комбинированного лечения составила 12,6%, в группе плацебо — 15,2%, в группах монотерапии салметеролом или флутиказоном — 13,5 и 16,0% соответственно. При этом выявлена статистически достоверная разница между группой комбинированной терапии и группой флутиказона. Показатель ОШ наступления летального исхода в группе комбинированной терапии (по сравнению с плацебо) составил 0,825 (95% ДИ=0,681–1,002; p=0,052), что составило 2,6% различие в частоте встречаемости первичной конечной точки (риск редукции смертельного исхода = 17,5%). Частота встречаемости летального исхода в группах монотерапии достоверно не различалась от таковой в группе плацебо. В то же время комбинированная терапия способствовала редукции величины ежегодного обострения ХОБЛ с 1,13 до 0,85, а также приводила к повышению качества жизни без ухудшения легочной функции. Исследователи зарегистрировали достоверно (р<0,001) более высокую частоту пневмоний по сравнению с плацебо (12,3%) в группах флутиказона (18.3%) и комбинированной терапии (19,6%). Авторы пришли к заключению о том, что редукция общей смертности в когорте больных с ХОБЛ, получавших комбинированную терапию, не достигла уровня статистической значимости при мощности исследования 90%. Таким образом, РКИ TORCH позволило продемонстрировать существование не респираторной безопасности для пациентов, получающих лечение пролонгированным бета- агонистом, ИКС или их комбинацией при отсутствии статистически значимого влияния на величину общей смертности.

Высокоселективный холинолитик тиотропия бромид (тиотропий) обладал рядом серьезных преимуществ перед пролонгированными бета- агонистами не только в отношении кардиоваскулярной безопасности, но и по способствованию повышению сатурации в ночное время (Sposato B., Franco C., 2008). В этой связи ценность данных о влиянии препарата на отдаленный прогноз трудно было бы переоценить, тем более что возможность модификации клинических исходов с помощью тиотропия уже подвергалась проверке в ряде РКИ.

Так, в недавно завершенном исследовании TIPHON тиотропий продемонстрировал значительное улучшение легочной функции, снижение риска возникновения обострений ХОБЛ, что ассоциировалось с достоверным повышением качества жизни пациентов (Tonnel A.B. et al., 2008).

Таким образом, к моменту планирования РКИ UPLIFT уже было известно о благоприятном влиянии высокоселективного ингаляционного холинолитика тиотропия в отношении суррогатных конечных точек у больных с ХОБЛ (Barr R.G. et al., 2006; Dusser D. et al., 2006), но его способность улучшать отдаленный прогноз еще предстояло установить. Однако незадолго до завершения исследования UPLIFT были опубликованы результаты метаанализа S. Singh и соавторов (2008), посвященного оценке влияние антихолинергических бронходилататоров на клинические конечные точки у больных с ХОБЛ. Авторы продемонстрировали, что комбинированную твердую конечную точку (кардиоваскулярная смерть + ИМ + инсульт), кардиоваскулярную смерть или ИМ выявляли достоверно чаще в группе активного лечения по сравнению с группой плацебо (табл. 1). Этот метаанализ оказал большое влияние на формирование мнения о месте и роли антихолинергических бронходилататоров в лечении ХОБЛ в целом. Так, большинство РКИ, подвергнутые оценке авторами метаанализа, были посвящены ипратропию бромиду (ипратропию), а полученные результаты распространялись на весь класс антихолинергических бронходилататоров, хотя преимущества тиотропия перед ипратропием к этому времени стали уже очевидными.

Развернувшаяся дискуссия по этому вопросу требовала результатов специально спланированного исследования, посвященного применению тиотропия у пациентов с ХОБЛ, в котором в качестве твердой конечной точки были бы задекларированы показатели смертности. Необходимо отметить, что метаанализ в силу внутренних особенностей статистической обработки часто нивелирует существующие различия, тогда как специально спланированное РКИ может помочь их выявить. Именно поэтому результаты РКИ UPLIFT были столь ожидаемыми. В этом испытании приняли участие 5993 пациента (средний возраст 65±8 лет) со средним ОФВ1 1,32±0,44 л (48% должных значений) после приема бронходилататора, которые были рандомизированы в группы тиотропия (n=2987) в суточной дозе 18 мкг или плацебо (n=3006). Авторы отметили, что тиотропий препятствовал ежегодному снижению ОФВ1 (30 мл/год в группе активного лечения против 41 мл/год в группе плацебо), что даже несколько лучше, чем в TORCH. Частота верификации серьезных побочных эффектов в группе тиотропия составила 51,6%, а в группе плацебо — 50,2%. Исследователи установили, что в группе тиотропия реже, чем в группе плацебо, отмечали обострения ХОБЛ (64,8 и 66,1% соответственно; ОР=0,84; 95% ДИ=0,79–0,89), пневмонии (14,5 и 13,9% соответственно; ОР=0,96; 95% ДИ=0,84–1,10), ухудшение экспираторного диспноэ (12,2 и 14,7% соответственно; ОР=0,75; 95% ДИ=0,65–0,86), легочная недостаточность (88 пациентов в группе тиотропия и 120 больных в группе плацебо; ОР=0,67; 95% ДИ=0,51–0,89), ИМ (67 и 85 больных соответственно; ОР=0,73; 95% ДИ=0,53–1,00), инсульт (82 и 80 соответственно; ОР=0,95; 95% ДИ=0,70–1,29). Величина 4-летней смертности, оцененная с помощью intention-to-treat analysis, в группе активного лечения составила 14,9 и 16,5% в группе плацебо (ОШ=0,89; 95% ДИ=0,79–1,02).

Таким образом, через 4 года лечения тиотропий продемонстрировал преимущества перед плацебо в отношении снижения риска возникновения обострений ХОБЛ, госпитализаций по респираторным причинам, повышения качества жизни (по данным SGRQ) при сохранении легочной функции и снижении кардиоваскулярного риска (табл. 2). Полученные в ходе РКИ UPLIFT данные позволили разрешить сомнения, касающиеся безопасности холинергических бронходилататоров, появившиеся в результате метаанализа S. Singh и соавторов (2008).

Таким образом, после подтверждения кардиоваскулярной безопасности тиотропия стало возможным сопоставление эффективности, переносимости и безопасности двух основных стратегий лечения ХОБЛ: основанных на использовании пролонгированных бета- агонистов в сочетании с флутиказоном или применение холинергических бронходилататоров.

Так, в РКИ INSPIRE (Influence of Prior Use and Discontinuation of Inhaled Corticosteroids) была предпринята попытка сравнить эффективность стратегий лечения тяжелого и очень тяжелого ХОБЛ, базирующихся на использовании комбинации пролонгированного бета- агониста салметерола и ИКС флутиказона (50/500 мкг 2 раза в сутки) с монотерапией тиотропием в дозе 18 мкг/сут. (Wedzicha J.A. et al., 2008). В РКИ приняли участие 1323 больных (средний возраст 64 года, ОФВ1 <39% от должных значений). Период наблюдения составил 2 года. В качестве первичной конечной точки использовали показатель частоты обострений ХОБЛ, в качестве вторичной конечной точки — комбинированный показатель, включавший величину качества жизни (по результатам SGRQ), смерть, частота побочных эффектов и отказов от продолжения лечения.

Таблица 1. Влияние антихолинергических бронходилататоров на клинические конечные точки у больных с ХОБЛ. Результаты метаанализа S. Singh и соавторов (2008)

Таблица 2. Частота серьезных побочных эффектов у пациентов с ХОБЛ в исследовании UPLIFT на 100 пациенто-лет*

* Из работы D.P. Tashkin и соавторов (2008), с модификацией.

Анализ полученных данных свидетельствует, что частота отказов от лечения в группе тиотропия была выше на 29%, чем в группе комбинированной терапии (p=0,005). Ежегодная частота обострений ХОБЛ в группе тиотропия и комбинированного лечения салметерол + флутиказон была сопоставима (1,32 и 1,28 соответственно; ОР=0,967; 95% ДИ=0,836–1,119; p=0,656). Также сопоставимой была эффективность тиотропия и комбинации салметерол + флутиказон относительно способности влиять на качество жизни, оцененное по данным SGRQ (разница=2,1; 95% ДИ=0,1–4,0; p=0,038). Это можно объяснить дизайном протокола, при котором в начале исследования пациентам назначали пероральный глюкокортикоид, а затем его отменяли и назначали препараты исследования. Показатель смертности оказался ниже в группе салметерол+ флутиказон по сравнению с группой тиотропия (3 и 6% соответственно; p=0,032). Однако эти результаты имеют гипотетическое значение, поскольку исследование не достигло первичной конечной точки. Так, интерпретирующее значение вторичных конечных точек (таких как смертность) после того, когда не были доказаны первичные, сформулировано Европейским Агентством по оценке лекарственных средств (European Medicines Evaluation Agency/EMEA) в 2002 г. Согласно ЕМЕА, недискутабельным является то, что дополнительные исследования должны быть проведены для предоставления доказательств правдивости вторичной конечной точки — смертности (http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/090899en.pdf). Вполне ожидаемым результатом стало большее количество пневмоний в группе комбинированного лечения по сравнению с монотерапией тиотропием (p=0,008). Исследователи пришли к заключению о том, что клиническая эффективность обеих стратегий лечения, оцененная по величине обострений ХОБЛ, сопоставима.

К настоящему времени имеются достаточно противоречивые сведения о безопасности применения ИКС в когортах пациентов с ХОБЛ с различными коморбидными состояниями. Так, в исследовании The Lung Health Study II не продемонстрировано повышение риска возникновения новых случаев сахарного диабета, ассоциированного с испол ьзованием ИКС (Lung Health Study Research Group, 2000). Аналогичные данные получены и для пациентов пожилого возраста, применявших антидиабетические пероральные лекарственные средства во время лечения ХОБЛ или бронхиальной астмы с помощью ИКС (Dendukuri N. et al., 2002). С другой стороны, в исследовании C.G. Slatore и соавторов (2009) продемонстрировано, что длительное применение ИКС (в эквивалентной флутиказону суточной дозе 1000 мкг) сопровождается достоверным повышением плазменной концентрации глюкозы натощак. Причем этот эффект имеет отчетливый дозозависимый характер, способствуя элевации указанного показателя на 1,82 мг/ дл (р=0,007; 95% ДИ=0,49–3,15) на каждые 100 мкг препарата в сутки. Авторы отметили, что у пациентов с ранее диагностированным сахарным диабетом 2-го типа, получавших пероральные антидиабетические лекарственные средства, применение ИКС ассоциировалось еще с более четким повышением плазменной концентрации глюкозы натощак: на 2,65 мг/дл (р=0,003; 95% ДИ=0,88–4,43) на каждые 100 мкг препарата в сутки. Необходимо отметить, что несмотря на существующий риск возникновения сахарного диабета у пациентов с редуцированной величиной ОФВ1 (Barrett-Connor E., Frette C., 1996; Davis T.M. et al., 2000; Davis W.A. et al., 2004), в этом исследовании наибольшее влияние в отношении ухудшения метаболического контроля отводится именно применению ИКС. Таким образом, безопасность ИКС далеко не оптимальна, что может иметь серьезное клиническое значение не только в когортах пациентов с коморбидными состояниями, но и у больных без сопутствующих патологических состояний.

A.S. Gershon и соавторы (2008) провели сравнительную оценку влияния тиотропия и пролонгированного бета- агониста в отношении показателя смертности у 7218 пациентов пожилого возраста с ХОБЛ. Анализ полученных данных свидетельствует, что у пациентов, получавших тиотропий, отмечена на 20% более низкая вероятность наступления летального исхода на протяжении 6 мес наблюдения, чем у больных, леченных пролонгированными бета- агонистами (ОШ=0,80, 95% ДИ=0,70–0,93). Авторы испытания пришли к заключению, что пациенты пожилого возраста с ХОБЛ после выписки из госпиталя больше выигрывают от приема тиотропия, чем от назначения бета- агониста пролонгированного действия.

Таким образом, к настоящему времени накопилось достаточно большое количество сведений, касающихся влияния различных стратегий лечения ХОБЛ на выживаемость. Необходимо отметить, что в ранее проведенных РКИ сопоставление клинической эффективности и безопасности проводили либо по отношению к плацебо, либо между собой. При проведении метаанализа T.J. Wilt и соавторы (2007) пришли к следующим выводам: ингаляционная монотерапия не оказывает значительного влияния на смертность больных с ХОБЛ. Комбинированная терапия ИКС и пролонгированными бета- агонистами снижает риск обострений и частоту госпитализаций, уменьшает выраженность симптомов заболевания, но не влияет на риск летального исхода. Тиотропий в монотерапии так же эффективен, как и его комбинация с ИКС или пролонгированными бета- агонистами в отношении улучшения клинического статуса пациентов и редукции риска обострений. Монотерапия бета- агонистами приводит к 1–2% редукции риска летального исхода у больных с ХОБЛ, что расценивается как клинически незначимый результат. Монотерапия ипратропием не предотвращает появление обострений ХОБЛ, тогда как тиотропий более эффективен, чем ипратропий в отношении уменьшения выраженности клинических симптомов ХОБЛ и снижения риска неблагоприятных исходов, в том числе и летальных.

При этом все анализируемые стратегии лечения ХОБЛ различаются по своей переносимости и уровню терапевтической безопасности (табл. 3). Следует обратить внимание на отсутствие риска инфекционных осложнений, возникновение кардиоваскулярных и респираторных событий у пациентов, получающих тиотропий.

Таблица 3. Наиболее часто возникающие неблагоприятные события у больных с ХОБЛ при применении различных стратегий лечения.
Результаты метаанализа T.J. Wilt и соавторов (2007)

С другой стороны, указанный метаанализ выполнен до получения результатов исследований INSPIRE и UPLIFT. В этой связи G.J. Rodrigo и соавторы (2008) провели дополнительное изучение влияния различных режимов лечения ХОБЛ в условиях метаанализа с включением всех имеющихся на этот момент научных данных (27 РКИ). Анализ полученных результатов подтвердил отсутствие благоприятного влияния пролонгированных бета- агонистов на частоту летального исхода по сравнению с плацебо (ОР=1,09; 95% ДИ=0,45–2,64) при устойчивом повышении качества жизни, редукции частоты обострений ХОБЛ и повышении ОФВ1. Комбинация ИКС с пролонгированными бета-агонистами по сравнению с монотерапией последними приводит к редукции риска смерти от респираторных причин (ОР=0,35; 95% ДИ=0,14–0,93). Тиотропий оказался более эффективным, чем пролонгированные бета-агонисты, по способности снижать риск обострений ХОБЛ (ОР=0,52; 95% ДИ=0,31–0,87). Авторы метаанализа согласились с мнением других исследователей о преимуществах тиотропия в отношении реверсии риска летального исхода от респираторных причин на фоне оптимизации кардиоваскулярной безопасности. Аналогичные данные получены и другими исследователями (Drummond M.B. et al., 2008).

В заключение необходимо отметить, что полиморбидность ХОБЛ придает проблеме выбора инициальной стратегии лечения особую актуальность. Близкая клиническая эффективность комбинации ИКС + пролонгированный бета-агонист и тиотропия позволяет обосновывать рациональность рекомендованной терапии с точки зрения ее безопасности, переносимости и экономической доступности. Вероятно, следует продолжить исследования в направлении поиска наиболее оптимальной лекарственной комбинации для достижения эффективного контроля за эволюцией ХОБЛ. 

Адрес для переписки:
Березин Александр Евгеньевич
69121, Запорожье, а/я 6323
Запорожский государственный
медицинский университет,
кафедра внутренних болезней № 2

Ссылки

• 1. Au D.H., Curtis J.R., Every N.R. et al. (2002) Association between inhaled beta-agonists and the risk of unstable angina and myocardial infarction. Chest, 121(3): 846–851.
• 2. Barr R.G., Bourbeau J., Camargo C.A., Ram F.S. (2006) Tiotropium for stable chronic obstructive pulmonary disease: A meta-analysis. Thorax, 61(10): 854–862.
• 3. Barrett-Connor E., Frette C. (1996) NIDDM, impaired glucose tolerance, and pulmonary function in older adults. The Rancho Bernardo Study. Diabetes Care, 19(12): 1441–1444.
• 4. Calverley P.M., Anderson J.A., Celli B. et al.; TORCH investigators (2007) Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N. Engl. J. Med., 356(8): 775–789.
• 5. Celli B.R., Cote C.G., Marin J.M. et al. (2004) The body-mass index, airflow obstruction, dyspnea, and exercise capacity index in chronic obstructive pulmonary disease. N. Engl. J. Med., 350(10): 1005–1012.
• 6. Davis T.M., Knuiman M., Kendall P. et al. (2000) Reduced pulmonary function and its associations in type 2 diabetes: the Fremantle Diabetes Study. Diabetes Res. Clin. Pract., 50(2): 153–159.
• 7. Davis W.A., Knuiman M., Kendall P. et al.; Fremantle Diabetes Study (2004) Glycemic exposure is associated with reduced pulmonary function in type 2 diabetes: the Fremantle Diabetes Study. Diabetes Care, 27(3): 752–757.
• 8. de Torres J.P., Cordoba-Lanus E., López-Aguilar C. et al. (2006) C-reactive protein levels and clinically important predictive outcomes in stable COPD patients. Eur. Respir. J., 27(5): 902–907.
• 9. Decramer M., Celli B., Tashkin D.P. et al. (2004) Clinical trial design considerations in assessing long-term functional impacts of tiotropium in COPD: the UPLIFT trial. COPD, 1(2): 303–312.
• 10. Dendukuri N., Blais L., LeLorier J. (2002) Inhaled corticosteroids and the risk of diabetes among the elderly. Br. J. Clin. Pharmacol., 54(1): 59–64.
• 11. Di Fazio I., Franzoni S., Frisoni G.B. et al. (2006) Predictive role of single diseases and their combination on recovery of balance and gait in disabled elderly patients. J. Am. Med. Dir. Assoc., 7(4): 208–211.
• 12. Drummond M.B., Dasenbrook E.C., Pitz M.W. et al. (2008) Inhaled corticosteroids in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis. JAMA, 300(20): 2407–2416.
• 13. Dusser D., Bravo M.L., Iacono P. (2006) The effect of tiotropium on exacerbations and airflow in patients with COPD. Eur. Respir. J., 27(3): 547–555.
• 14. European Society of Hypertension — European Society of Cardiology Guidelines Committee (2003) 2003 European Society of Hypertension — European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J. Hypertens., 21(6): 1011–1053.
• 15. Fabbri L.M., Rabe K.F. (2007) From COPD to chronic systemic inflammatory syndrome? Lancet, 370(9589): 797–799.
• 16. Fan V.S., Bryson C.L., Curtis J.R. et al. (2003) Inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease and risk of death and hospitalization: time-dependent analysis. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 168(12): 1488–1494.
• 17. Gershon A.S., Wang L., To T. et al. (2008) Survival with tiotropium compared to long-acting Beta-2-agonists in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. COPD, 5(4): 229–234.
• 18. Kasper D.L., Braunwald E., Hauser S. et al. (Eds.) (2004) Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th Edition. New York, McGraw-Hill, 2680 p.
• 19. Le Jemtel T.H., Padeletti M., Jelic S. (2007) Diagnostic and therapeutic challenges in patients with coexistent chronic obstructive pulmonary disease and chronic heart failure. J. Am. Coll. Cardiol., 49(2): 171–180.
• 20. Lee J.H., Lee D.S., Kim E.K. et al. (2005) Simvastatin inhibits cigarette smoking-induced emphysema and pulmonary hypertension in rat lungs. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 172(8): 987–993.
• 21. Lung Health Study Research Group (2000) Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease. N. Engl. J. Med., 343(26): 1902–1909.
• 22. Macie C., Wooldrage K., Manfreda J., Anthonisen N.R. (2006) Inhaled corticosteroids and mortality in COPD. Chest, 130(3): 640–646.
• 23. MacNee W. (2005) Pulmonary and systemic oxidant/antioxidant imbalance in chronic obstructive pulmonary disease. Proc. Am. Thorac. Soc., 2(1): 50–60.
• 24. Man S.F., Sin D.D. (2005) Effects of corticosteroids on systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Proc. Am. Thorac. Soc., 2(1): 78–82.
• 25. Morimoto K., Janssen W.J., Fessler M.B. et al. (2006) Lovastatin enhances clearance of apoptotic cells (efferocytosis) with implications for chronic obstructive pulmonary disease. J. Immunol., 176(12): 7657–7665.
• 26. Niewoehner D.E. (2002) The role of systemic corticosteroids in acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Med., 1(4): 243–248.
• 27. Rodrigo G.J., Nannini L.J., Rodríguez-Roisin R. (2008) Safety of long-acting beta-agonists in stable COPD: a systematic review. Chest, 133(5): 1079–1087.
• 28. Ryden L., Standl E., Bartnik M. et al. (2007) Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur. Heart J., 28(1): 88–136.
• 29. Salpeter S.R., Ormiston T.M., Salpeter E.E. (2004) Cardiovascular effects of beta-agonists in patients with asthma and COPD: a meta-analysis. Chest, 125(6): 2309–2321.
• 30. Sidney S., Sorel M., Quesenberry C.P. Jr et al. (2005) COPD and incident cardiovascular disease hospitalizations and mortality: Kaiser Permanente Medical Care Program. Chest, 128(4): 2068–2075.
• 31. Sin D.D., Man S.F. (2003) Inhaled corticosteroids and survival in chronic obstructive pulmonary disease: does the dose matter? Eur. Respir. J., 21(2): 260–266.
• 32. Sin D.D., Man S.F. (2007) Do chronic inhaled steroids alone or in combination with a bronchodilator prolong life in chronic obstructive pulmonary disease patients? Curr. Opin. Pulm. Med., 13(2): 90–97.
• 33. Sin D.D., Tu J.V. (2001) Inhaled corticosteroids and the risk of mortality and readmission in elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 164(4): 580–584.
• 34. Sin D.D., Wu L., Anderson J.A. et al. (2005) Inhaled corticosteroids and mortality in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax, 60(12): 992–997.
• 35. Singh S., Loke Y.K., Furberg C.D. (2008) Inhaled anticholinergics and risk of major adverse cardiovascular events in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis. JAMA, 300(12): 1439–1450.
• 36. Slatore C.G., Bryson C.L., Au D.H. (2009) The association of inhaled corticosteroid use with serum glucose concentration in a large cohort. Am. J. Med., 122(5): 472–478.
• 37. Sobieraj D.M., White C.M., Coleman C.I. (2008) Benefits and risks of adjunctive inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis. Clin. Ther., 30(8): 1416–1425.
• 38. Soriano J.B., Kiri V.A., Pride N.B., Vestbo J. (2003) Inhaled corticosteroids with/without long-acting beta-agonists reduce the risk of rehospitalization and death in COPD patients. Am. J. Respir. Med., 2(1): 67–74.
• 39. Sposato B., Franco C. (2008) Short term effect of a single dose of formoterol or tiotropium on the isolated nocturnal hypoxemia in stable COPD patients: a double blind randomized study. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci., 12(3): 203–211.
• 40. Suissa S., Assimes T., Ernst P. (2003) Inhaled short acting beta agonist use in COPD and the risk of acute myocardial infarction. Thorax, 58(1): 43–46.
• 41. Swedberg K., Cleland J., Dargie H. et al.; Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology (2005) Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary (update 2005). Eur. Heart J., 26(11): 1115–1140.
• 42. Takemura M., Matsumoto H., Niimi A. et al. (2006) High sensitivity C-reactive protein in asthma. Eur. Respir. J., 27(5): 908–912.
• 43. Tashkin D.P., Celli B., Senn S. et al.; UPLIFT Study Investigators (2008) A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N. Engl. J. Med., 359(15): 1543–1554.
• 44. Tonnel A.B., Perez T., Grosbois J.M. et al.; TIPHON study group (2008) Effect of tiotropium on health-related quality of life as a primary efficacy endpoint in COPD. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis., 3(2): 301–310.
• 45. van der Harst P., Voors A.A., van Gilst W.H. et al. (2006) Statins in the treatment of chronic heart failure: biological and clinical considerations. Cardiovasc. Res., 71(3): 443–454.
• 46. Vestbo J.; TORCH Study Group (2004) The TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health) survival study protocol. Eur. Respir. J., 24(2): 206–210.
• 47. Walters J.A., Walters E.H., Wood-Baker R. (2005) Oral corticosteroids for stable chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst. Rev., 3: CD005374.
• 48. Wedzicha J.A., Calverley P.M., Seemungal T.A. et al.; INSPIRE Investigators (2008) The prevention of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations by salmeterol/fluticasone propionate or tiotropium bromide. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 177(1): 19–26.
• 49. Wilt T.J., Niewoehner D., MacDonald R., Kane R.L. (2007) Management of stable chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review for a clinical practice guideline. Ann. Intern. Med., 147(9): 639–653. Review.