Комбинированные препараты НПВЛС: новые технологии фармакотерапии болевого синдрома

 

Актуальность проблемы

Вопросы комплексного лечения при болевом синдроме традиционно представляют одно из приоритетных направлений в современной клинической медицине. Принципиально методы лечения боли подразделяют на: 1) немедикаментозную терапию; 2) медикаментозную терапию.

В основу фармакотерапии при болевом синдроме, согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 1996 г., положен «принцип лестницы» с применением лекарственных средств (ЛС) различных фармакологических групп (табл. 1). Среди них существенная роль принадлежит нестероидным противовоспалительным ЛС (НПВЛС). Все НПВЛС обладают общими, постоянно расширяющимися по своему диапазону (в соответствии с достижениями медико- биологической науки) фармакологическими свойствами (Дзяк Г.В. и соавт., 1999).

Основными показаниями для назначения НПВЛС в настоящее время являются острые и хронические ревматические заболевания, острые неревматические заболевания — травма, боль в спине, послеоперационная боль, почечная колика, дисменорея, мигрень, а также другие заболевания.

Известно, что основные фармакологические свойства НПВЛС связаны с угнетением синтеза циклооксигеназы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) — одного из ключевых ферментов метаболизма арахидоновой кислоты.

Однако, к сожалению, даже новейшие генерации НПВЛС нельзя считать лишенными негативных побочных реакций (ПР). При медицинском применении НПВЛС возникают следующие нежелательные ПР (Дзяк Г.В. и соавт., 1999; Вікторов О.П., 2008):

1. Со стороны центральной нервной системы (ЦНС) (ототоксичность, хроническая интоксикация) — 1–2%.

2. Со стороны сердечно-сосудистой системы (чаще отмечают при применении препаратов группы коксибов) — 0,5–1,5%.

3. Со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ):

• симптомы поражения верхних и нижних отделов пищеварительного тракта — >10%;

• эрозии и пептические язвы желудка — >10%;

• язвы тонкого и толстого кишечника — 5–10% (последние являются причиной потери крови и развития железодефицитной анемии).

4. Гиперчувствительность (бронхиальная астма и крапивница, реже — коллапс) — 1–4%.

5. Кожные симптомы — 1–4%.

6. Гепатотоксичность — 1–4%.

7. Нефротоксичность (интерстициальный нефрит, нефротоксический синдром).

8. Ингибиция простагландинов (чаще у больных с отеками, почечной недостаточностью, гиперкалиемией) — 1–4%.

9. Идиосинкразия — <1%.

Как свидетельствуют данные Государственного фармакологического центра (ГФЦ) Министерства здравоохранения (МЗ) Украины НПВЛС по частоте регистрации ПР почти постоянно входят в «ТОП-5» в региональных перечнях фармакологических групп ЛС, которые доминируют в структуре ПР ЛС.

Среди представителей НПВЛС наибольшим количеством ПР при медицинском применении как в Украине в целом, так и в отдельных регионах, отличаются диклофенак, нимесулид, мелоксикам (Герболка Н.Л., Вікторов О.П., 2008). Это связано как с частотой назначения этих препаратов, так и с их фармакологическими свойствами.

Необходимость более жесткого контроля за безопасностью НПВЛС привела к тому, что Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (U.S. Food and Drug Administration/FDA) в 2008 г. включило ряд представителей данного класса ЛС в перечень препаратов, требующих обязательного постоянного внимания со стороны врачей, фармацевтов, населения, регуляторной системы за их возможными ПР: кислота ацетилсалициловая, вальдекоксиб, кетотифена фумарат, ибупрофен, мелоксикам.

Комбинированная фармакотерапия. Фламидез

Поиски путей для усиления или cохранения позитивного терапевтического эффекта НПВЛС, с одной стороны, а с другой стороны — ослабления проявлений ПР и их негативных последствий стали одним из ведущих направлений в клинической фармакологии. Первыми шагами к этому были попытки проведения комбинированной терапии несколькими НПВЛС. В дальнейшем усилия исследователей были направлены на поиск комбинаций НПВЛС с представителями других фармакологических групп.

Созданный компанией «Синмедик» (Индия) препарат Фламидез соответствует указанным требованиям, поскольку является рациональной комбинацией серратиопептидазы (протеолитического фермента, обладающего фибринолитическим действием, противовоспалительной и противоотечной активностью) с диклофенаком калия и парацетамолом, для которых характерно противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее и антиагрегационное свойства (Викторов А.П., 2008а, б).

Особенностью диклофенака калия является то, что он распадается при низких значениях рН (желудочного сока) и начинает всасываться в желудке, приводя к анальгезирующему эффекту через 20–40 мин.

При боли слабой и средней интенсивности, например в суставах при остеоартрозе, широко применяют близкий к НПВЛС препарат, производное парааминофенола — парацетамол, который является анальгетиком выбора, особенно в высоких дозах. В комбинации с диклофенаком их анальгезирующее действие пролонгируется (Вікторов О.П., 2008).

Как альтернативу традиционным противовоспалительным ЛС в лечении пациентов с ревматическими заболеваниями в настоящее время широко применяют также протеолитические ферменты, содержащие панкреатические протеазы, химотрипсин, трипсин, грибковые протеазы и серратиопептидазу (фермент шелкопряда). Эти ЛС обеспечивают надежное купирование воспаления, оказывая противовоспалительное, иммуномодулирующие, антиагрегантное, фибринолитическое, противоотечное и анальгезирующее действие.

Серратиопептидаза при монотерапии положительно зарекомендовала себя уже на протяжении последних 25 лет в лечении пациентов с посттравматическими и послеоперационными отеками, а также при купировании боли и воспаления при ревматических заболеваниях при достаточно высоком уровне безопасности. Она потенцирует действие НПВЛС, поэтому часто назначается в комбинации с ними или для продолжения лечения после короткого курса НПВЛС.

Для Фламидеза характерны ПР, соответствующие каждому из его компонентов, частота возникновения которых варьирует:

• со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, анорексия, метеоризм, запоры, диарея, гастропатия, эритема слизистой оболочки антрального отдела желудка, кровоизлияние, эрозии, язвы);

• со стороны печени (повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови, гепатит);

• со стороны почек (интерстициальный нефрит);

• со стороны ЦНС (головная боль, головокружение, судороги, бессонница, раздражительность, усталость);

• со стороны крови (гемолитическая и апластическая анемия, тромбоцитопения, лейкопения);

• аллергические реакции (мультиформная эритема — синдром Стивенса — Джонсона, синдром Лайелла, эритродермия, бронхоспазм, анафилактическая реакция, включая анафилактический шок, фотосенсибилизация);

• со стороны сердечно-сосудистой системы (повышение артериального давления).

Эффективность и безопасность Фламидеза.

Результаты пострегистрационных исследований

Поскольку препарат всего лишь несколько лет применяется в медицинской практике Украины, представляло интерес глубже изучить его эффективность и безопасность. В связи с этим компанией «Синмедик» при методической поддержке Управления пострегистрационного надзора ГФЦ МЗ Украины было организовано проведение открытого простого самостоятельного пострегистрационного клинического исследования препарата Фламидез на базе ведущих клинических центров Украины (табл. 2).

Задача данного исследования — показать фармакотерапевтические возможности рационального применения комбинированного препарата Фламидез в практике невропатологов, травматологов, ортопедо- травматологов, хирургов, гинекологов, оториноларингологов, стоматологов.

Сотрудниками кафедры терапевтической стоматологии и стоматологии интернов Днепропетровской государственной медицинской академии (заведующий — профессор А.В. Самойленко) проведено пострегистрационное простое открытое самостоятельное исследование продолжительностью 5 дней с участием пациентов с заболеваниями зубов и пародонта, сопровождающимися воспалительной и болевой реакцией. Изучение безопасности проводили на 3-й день после начала применения препарата и в конце курса лечения (после 5 дней приема препарата).

Полученные данные свидетельствуют, что зарегистрированные при применении препарата ПР относились к несерьезным, ожидаемым. Необходимости в дополнительных медикаментозных мероприятиях по купированию возникших ПР или изменении дозового режима не было. У 2 больных ПР прошли к концу курса лечения, а у 1 — исчезли через несколько дней после завершения лечения без каких-либо последствий. Динамика клинических и биохимических показателей крови и мочи у исследуемых пациентов соответствовала значениям нормы. Прием препарата на протяжении 5 дней не оказывал неблагоприятного действия на функцию крови, печени и почек.

Все пациенты отмечали значительное улучшение в течении заболеваний: купирование острой воспалительной реакции, болевого синдрома, исчезновение явлений интоксикации. Анальгезирующий эффект проявлялся уже после разового приема препарата (в среднем через 40–50 мин после приема 1 таблетки выраженность болевых ощущений резко уменьшалась или они исчезали, обеспечивая адекватное состояние пациента до 5–6 ч). При этом отмечался выраженный жаропонижающий эффект препарата.

Стойкая положительная динамика воспалительного процесса под влиянием Фламидеза наблюдалась в частности при остром и обострившемся верхушечном периодонтите. Рациональные местные вмешательства в сочетании с гипосенсибилизирующей терапией и Фламидезом приводили к купированию признаков острого воспалительного процесса (устранении отека слизистой оболочки в области проекции верхушек корней, выделений из корневых каналов) у 36,3% больных к 4-му дню лечения, у остальных — к 5-му дню.

Прекращение курса фармакотерапии не приводило к ухудшению клинического течения заболеваний и возврату их симптоматики воспаления. В конце курса лечения все пациенты отмечали значительное улучшение общего состояния, отсутствие головной боли, болевых ощущений в полости рта.

Таким образом, результаты изучения терапевтической эффективности и безопасности препарата Фламидез демонстрируют, что он обладает выраженным противовоспалительным, жаропонижающим и анальгезирующим действием, хорошо переносится больными при стоматологических заболеваниях и не вызывает серьезных ожидаемых ПР; препарат Фламидез не вызывает изменений со стороны клинических и лабораторных биохимических (крови и мочи) показателей, что свидетельствует об отсутствии токсического действия препарата Фламидез на печень, почки, органы кроветворения.

Препарат может быть рекомендован для широкого внедрения в практику работы стоматологов при воспалительных заболеваниях зубов и тканей пародонта, сопровождаемых болевым синдромом.

В женской консультации Днепропетровской клинической больницы № 9 — клинической базе кафедры акушерства и гинекологии Днепропетровской государственной медицинской академии (заведующий — профессор В.А. Потапов) — изучали профиль безопасности и эффективности Фламидеза у 30 пациенток в возрасте от 18 до 28 лет с болевым синдромом при первичной альгодисменорее. Длительность заболевания составляла от нескольких месяцев до 10 лет (в среднем — 4,1±1,8 года).

Во время лечения препаратом Фламидез наблюдалось уменьшение выраженности менструальной боли у 29 (96,7%)пациенток, при этом уменьшение болевых ощущений по визуальной аналоговой шкале оценки боли (ВАШ) более чем на 80% отметили 22 (73,3%) пациентки, у 7 (23,3%) наблюдался умеренный эффект (уменьшение выраженности болевого синдрома на 50–79%) и только у 1 (3,3%) пациентки эффект был незначителен.

Более высокая эффективность лечения отмечена у женщин с болевым синдромом продолжительностью до 5–7 лет, умеренная эффективность — при альгодисменорее продолжительностью более 7 лет.

Неблагоприятного эффекта Фламидеза в отношение клинических и биохимических показателей у пациенток с первичной дисменореей в ходе проведенного лечения не выявлено.

Большинство (83,3%) женщин оценили переносимость препарата как «очень хорошую» и «хорошую», 5 (16,7%) — как «удовлетворительную» в связи с бессонницей и умеренной головной болью во время приема препарата.

ПР, которые наблюдались у больных, были несерьезными, ожидаемыми, протекали кратковременно, обратимо и не требовали изменения дозового режима, медикаментозной коррекции или отмены препарата (табл. 3).

Результаты исследования препарата Фламидез при лечении первичной альгодисменореи (в дозе 1 таблетка 2 раза в сутки на протяжении 3–5 суток) позволили отметить, что препарат является эффективным ЛС, которое уменьшает выраженность болевого синдрома у пациенток с первичной альгодисменореей, хорошо переносится больными, не вызывает патологических изменений клинико- биохимических показателей и не оказывает токсичного воздействия на печень, почки и клетки крови.

Исследователи считают, что препарат Фламидез можно рекомендовать для дальнейшего применения в медицинской практике при лечении первичной альгодисменореи.

Сотрудниками кафедры травматологии и ортопедии Днепропетровской государственной медицинской академии (заведующий — профессор О.Е. Лоскутов) проведено изучение эффективности и безопасности применения Фламидеза у пациентов с болевым синдромом после ортопедических и травматологических вмешательств. Препарат назначали внутрь 2 раза в сутки в течение 5 сут. Оценку выраженности болевого синдрома проводили по ВАШ.

Во время проведения исследования пациентам было разрешено назначение ЛС, которые больные принимали до включения в исследование, для лечения сопутствующих заболеваний в постоянной дозе (кроме других НПВЛС общего и местного действия, глюкокортикостероидов, любых других анальгетиков и анестетиков, а также антикоагулянтов, тромболитиков, антиагрегантов, применяемых при физиотерапевтических процедурах, лития, циклоспорина, диуретиков, метотрексата).

Следует отметить, что уже с первого приема препарата был отмечен позитивный эффект. При статистическом анализе показателей интенсивности боли отмечено достоверное уменьшение выраженности боли в среднем на 2,13 балла по ВАШ.

За время исследования ни у одного пациента не возникло каких-либо ПР — не было отмечено связанной с применением препарата диспепсии, тошноты, рвоты, боли в желудке, запора, метеоризма, диареи, головной боли, головокружения, повышения артериального давления, частоты сердечных сокращений, температуры тела. В проведенном в динамике исследовании общего анализа крови и общего анализа мочи, а также биохимического анализа крови ( аланинаминотрансфераза (АлАТ), аспартатаминотрансфераза (АсАТ), общий билирубин) не выявили каких-либо значимых изменений.

Исследователями был сделан вывод о том, что препарат Фламидез хорошо переносится пациентами и не вызывает серьезных ожидаемых ПР, а при развитии несерьезных ПР отмены препарата или изменения его дозового режима не требуется.

Изучение эффективности и безопасности препарата Фламидез у 105 пациентов с болевым синдромом различного генеза было проведено в лечебно- профилактических учреждениях г. Луганска и Луганской области (см. табл. 2) под общим руководством Луганского регионального отделения ГФЦ МЗ Украины (руководитель — заведующий кафедрой фармакологии Луганского государственного медицинского университета, профессор В.Д. Лукьянчук).

Средний возраст пациентов составлял 43,38±1,7 года. Женщины составляли 61,9%, мужчины — 38,1%. У исследуемых пациентов анализировали в динамике: уровень боли по ВАШ, общие клинические данные, общий анализ крови (эритроциты, гемоглобин, лейкоциты, скорость оседания эритроцитов), некоторые биохимические показатели крови (общий билирубин, АлАТ, АсАТ), коагулограмму (скорость образования кровяного сгустка, количество тромбоцитов, количество гранулоцитов), а также общий анализ мочи и копрограмму (анализ кала на скрытую кровь, желчные пигменты).

В начале исследования интенсивность боли по ВАШ составила в среднем 4,60, что соответствует умеренной боли. Однако уже спустя 2 дня после начала применения Фламидеза уровень интенсивности боли достоверно снизился в 1,52 раза. Важно подчеркнуть то обстоятельство, что к концу приема больными Фламидеза (4-й и 5-й день) интенсивность боли по ВАШ была минимальной. Более того, у некоторых пациентов к концу приема препарата жалобы на боль совсем отсутствовали. Указанные данные позволяют сделать заключение о реализации выраженной анальгезирующей активности Фламидеза при боли различного генеза в условиях 5- дневного применения.

Значения уровня гемоглобина, зарегистрированные в начале лечения, а также через 5 дней после применения Фламидеза пациентами Городского родильного дома г. Луганска практически не отличались между собой и находились на нижней границе нормы. Концентрация гемоглобина у больных на других клинических базах соответствовала норме.

Показатели, характеризующие структурно- функциональное состояние почек, находились в пределах нормы как до начала применения препарата, так и в конце лечения.

Для оценки влияния Фламидеза на состояние маркеров структурно- функционального состояния печени до и через 5 дней применения препарата определяли активность АлАТ и АсАТ, а также концентрацию общего билирубина. Установлено, что анализируемые показатели не отличались от нормы. Следует отметить некоторую повышенную активность АсАТ у пациентов клиники «Сигма», при этом, однако, наблюдалась тенденция к постепенному снижению данного показателя до нормы после 5 дней применения Фламидеза.

Каких-либо негативных влияний Фламидеза на свертывающую систему крови не выявлено: скорость образования кровяного сгустка в начале лечения составила 5,31±0,13 мин, в конце лечения — 5,40±0,12 мин, что находится в пределах физиологической нормы.

При оценке безопасности любого НПВЛС важным является выявить его потенциальную угрозу провоцирования кровотечения из ЖКТ. Результаты анализа кала на скрытую кровь у обследованных были отрицательными.

У 8 пациентов при применении Фламидеза отмечалась тошнота, что является ожидаемой несерьезной ПР на препараты анализируемой фармакологической группы. Однако эти больные в качестве сопутствующей терапии принимали антибиотики, которые также могли стать причиной диспептических явлений. Поэтому в условиях сочетанного применения Фламидеза с антибиотиками причинно-следственную связь между отмеченными жалобами больных на тошноту и применением изучаемого препарата нельзя признать достоверно установленной.

Таким образом, результаты изучения профиля безопасности препарата Фламидез, выполненного в 4 лечебно- профилактических учреждениях г. Луганска и области, указывают на то, что препарат достаточно безопасен и отличается достаточно высокой анальгезирующей активностью. Полученные данные позволяют рекомендовать Фламидез к дальнейшему медицинскому применению в Украине в качестве противовоспалительного и анальгетического средства.

Изучении эффективности и безопасности препарата Фламидез у пациентов с болевым синдромом различного генеза также проведено на базе Львовской коммунальной городской больницы скорой медицинской помощи под руководством профессора О.Р. Пиняжко, заведующего кафедрой фармакологии Львовского национального медицинского университета, руководителя регионального отдела ГФЦ МЗ Украины.

Высокая эффективность препарата подтверждена у 100 пациентов гинекологического и травматологического профиля, а также с болевым синдромом, обусловленным челюстно- лицевой хирургической патологией. Применение Фламидеза оказалось эффективным, безопасным и хорошо переносилось пациентами. Полученные результаты позволили заключить, что препарат Фламидез обладает выраженным противовоспалительным, жаропонижающим и анальгезирующим действием при болевом синдроме после травматологических и ортопедических оперативных вмешательств. Его применение в течение 5 дней позволило снизить показатель ВАШ на 2,08–2,65 см.

Препарат не вызывал изменений со стороны клинических и биохимических показателей крови и мочи, что свидетельствует об отсутствии токсического действия на печень, почки и систему крови.

Фламидез показал высокую эффективность, хорошую переносимость и достаточную безопасность при медицинском применении, что позволяет рекомендовать его для дальнейшего применения в клинической практике в Украине с целью фармакотерапии при болевом синдроме воспалительного и невоспалительного генеза.

Таким образом, открытое простое пострегистрационное исследование эффективности и безопасности препарата Фламидез (покрытые оболочкой таблетки, содержащие 500 мг парацетамола, 50 мг диклофенака калия, 15 мг серратиопептидазы в форме гранул с кишечно- растворимым покрытием), производства «Synmedic Labоratories» (Индия), проведенное в 2009 г. в лечебно- профилактических учреждениях различных регионов Украины (г. Днепропетровск, г. Луганск и Луганская область, г. Львов.) с участием 305 пациентов разного профиля (травматологического и ортопедического, гинекологического, стоматологического, общетерапевтического) с болевым синдромом различного генеза в госпитальных и амбулаторных условиях свидетельствует о высокой противовоспалительной и анальгезирующей эффективности, а также достаточной безопасности препарата. Подтверждено также, что Фламидез не вызывает нежелательных изменений со стороны клинических и лабораторных показателей крови и мочи, что свидетельствует об отсутствии токсического действия на печень, почки и систему крови.

Ретроспективные исследования

Проведение ретроспективных исследований осуществлено на основании анализа данных 2007–2008 гг. о результатах применения Фламидеза в 7 лечебно- профилактических учреждениях различных регионов Украины у 752 преимущественно амбулаторных (5 поликлиник) пациентов с болевым синдромом различного генеза (табл. 4).

Опыт применения препарата Фламидез в лечении пациентов с болевым синдромом различного генеза, свидетельствует о том, что:

• препарат оказывает потенцирующее действие при применении анальгетиков других групп и способствует более быстрому восстановлению функции пораженной конечности;

• препарат может эффективно применяться как в амбулаторных условиях, так и при стационарном лечении;

• применение препарата Фламидез является более удобным для пациента, чем одновременный прием нескольких НПВЛС с препаратами серратиопептидазы.

Как свидетельствуют результаты исследований, препарат достаточно безопасен для пациентов — ПР определялись суммарно в 5,8% случаев, относились к несерьезным, ожидаемым и не требовали изменений дозового режима или отмены препарата.

Таким образом, ретроспективный анализ результатов применения препарата Фламидез в 2007–2008 гг. в лечебно-профилактических учреждениях различных регионов Украины (г. Харьков, г. Запорожье, г. Киев, г. Ивано-Франковск, г. Кривой Рог) у 752 пациентов в госпитальных и в амбулаторных условиях подтвердил благоприятный профиль эффективности и безопасности препарата, продемонстрированный в ходе пострегистрационного исследования 2009 г.

Заключение

В процессе пострегистрационных исследований препарата Фламидез, проведенных в 2009 г., у 6,2% больных были выявлены ПР со стороны ЖКТ: тошнота (5%), временная потеря аппетита (5%), дискомфорт в эпигастральной области (5%); у 2 пациентов в связи с ПР со стороны ЖКТ необходимым было назначение омепразола. Все ПР относились к ожидаемым несерьезным и не требовали отмены препарата или изменения дозового режима.

В исследованиях Фламидеза, проведенных в 2007–2008 гг., выявленные у 5,8% больных осложнения фармакотерапии были ожидаемыми, несерьезными, не требовали фармакотерапевтических мероприятий прикрытия ПР. Анализ отношения частоты ПР к объему продаж Фламидеза в этот период (в соответствии с критериями ВОЗ) подтвердил достаточную безопасность препарата.

Таким образом, на основании обобщения и анализа всех полученных на протяжении 2007–2009 гг. данных об эффективности и безопасности медицинского применения препарата Фламидез у 1057 пациентов в 17 лечебно- профилактических учреждениях 8 регионов Украины (в госпитальных и амбулаторных условиях) в качестве анальгетического и противовоспалительного средства при лечении пациентов с болевым синдромом после оперативных вмешательств, при консервативном лечении хронических дегенеративно- дистрофических заболеваний опорно-двигательного аппарата, у больных неврологического, хирургического и стоматологического профилей позволяет рекомендовать его, наряду с другими НПВЛС, для дальнейшего применения в клинической практике в лечебно- профилактических учреждениях Украины в качестве эффективного и достаточно безопасного ЛС.

Адрес для переписки:
Викторов Алексей Павлович
03151, Киев, ул. Народного ополчения, 5
Национальный научный центр «Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско» АМН Украины

Ссылки

• 1. Викторов А.П. (2008а) Диклофенак — пятое десятилетие медицинского применения. Лекарь, 1–2(7–8): 31–42.
• 2. Викторов А.П. (2008б) Парацетамол: актуальные вопросы эффективности и безопасности. Рациональная фармакотерапия, 2: 25–32.
• 3. Вікторов О.П. (2008) Побічні реакції при застосуванні нестероїдних протизапальних лікарських засобів. Управління закладом охорони здоров’я України, 4: 76–90.
• 4. Герболка Н.Л., Вікторов О.П. (2008) Медико-статистичний аналіз побічних реакцій при застосуванні нестероїдних протизапальних засобів в областях Західного регіону України. Раціональна фармакотерапія, 3(8): 24–29.
• 5. Дзяк Г.В., Викторов А.П., Гришина Н.В. (1999) Нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты. МОРИОН, Киев, 132 с.