Епілепсія і захворювання шлунково-кишкового тракту: двобічні зв’язки та вибір протинападової терапії

Епілепсія належить до хронічних неврологічних захворювань, лікування яких часто потребує тривалої, а інколи пожиттєвої фармакотерапії. У клінічній практиці ефективність і безпека такого лікування визначаються не лише типом нападів та властивостями протинападового препарату, але й супутніми соматичними захворюваннями, які можуть змінювати його фармакокінетику, переносимість і прихильність пацієнта до терапії.

Серед коморбідних станів особливий інтерес становить патологія травної системи. Її значення виходить за межі гастроентерологічної симптоматики, оскільки функціональний стан шлунково-кишкового тракту (ШКТ) та гепатобіліарної системи безпосередньо пов’язаний із надходженням, біотрансформацією та елімінацією лікарських засобів. За наявності такої коморбідності клінічна відповідь на стандартну дозу протинападового препарату може відрізнятися від очікуваної, а недостатній контроль нападів потребує оцінки не лише неврологічних, але й соматичних чинників [1].

Водночас сучасне розуміння взаємозв’язку епілепсії та травної системи поступово розширюється. Поряд із традиційними фармакокінетичними аспектами досліджуються механізми двобічної взаємодії між кишківником і центральною нервовою системою, що створює підґрунтя для комплекснішого погляду на гастроінтестинальну коморбідність при епілепсії.

Гастроінтестинальні прояви та коморбідна патологія при епілепсії

Взаємозв’язок епілепсії та ШКТ має двобічний характер. Гастроінтестинальні симптоми можуть виникати безпосередньо під час епілептичного нападу, зберігатися в пост­іктальний період — тобто протягом певного часу після завершення нападу, коли функції головного мозку поступово відновлюються. Також симптоми з боку ШКТ можуть бути проявом самостійного захворювання. Одним із характерних іктальних вісцеральних проявів є так звана епігастральна (абдомінальна) аура, яку правильно називати фокальним вегетативним нападом зі збереженою свідомістю і яка може проявлятися епігастральним дискомфортом, характерним висхідним відчуттям тепла / жару в епігастрії, яке підіймається вгору до горла, нудотою, рідше — абдомінальним болем і блюванням. Такі прояви найчастіше описують при фокальних нападах, особливо у разі залучення медіальних структур скроневої частки та острівця (insula) [2, 3]. Можливий перехід такого фокального нападу у двобічний тоніко-клонічний.

Рідкісним клінічним варіантом є абдомінальна епілепсія, при якій повторні стереотипні напади абдомінального болю, нудоти або блювання поєднуються з ознаками церебральної дисфункції та, як правило, епілептиформними змінами на електроенцефалограмі (ЕЕГ). На користь епілептичного походження симптомів свідчать короткочасність і стереотипність епізодів, можливі порушення свідомості, ороаліментарні автоматизми та пост­іктальні прояви. У подальшому тексті такі прояви ми будемо умовно називати «абдомінальною епілепсією». Важливо провести диференційну діагностику цих нападів з абдомінальною мігренню, для якої більш характерні триваліші епізоди болю без типових іктальних порушень свідомості або автоматизмів, а також з патологією ШКТ [4] (табл. 1).

Таблиця 1. Диференційно-діагностичні ознаки абдомінальної епілепсії, абдомінальної мігрені та патології ШКТ [4]

Після епілептичного нападу також можуть виникати гастроінтестинальні симптоми — нудота, блювання, абдомінальний дискомфорт та зміни апетиту. Ізольовано вони є неспецифічними, тому їх слід трактувати з урахуванням чіткого часового зв’язку з нападом та інших постіктальних проявів.

Окреме клінічне значення має поєднання епілепсії із самостійною патологією ШКТ. У дослідженні за участю 120 пацієнтів з епілепсією та 113 здорових осіб функціональні гастро­інтестинальні розлади виявляли значно частіше у групі епілепсії — 62,5 проти 39,8% (p<0,001). Найпоширенішим порушенням був закреп, який реєстрували у 35,8% пацієнтів з епілепсією проти 15% у контрольній групі (p<0,001). У пацієнтів із фармакорезистентною епілепсією більшість нападів виникала в періоди порушення дефекації, особливо при закрепі; також виявлено слабкий, але статистично значущий негативний зв’язок між кількістю днів із нападами та кількістю днів із нормальною дефекацією (p=0,04). За даними багатофакторного аналізу, функціональні гастроінтестинальні розлади частіше асоціювалися зі скроневою епілепсією порівняно з іншими локалізаціями (p=0,03). Отримані результати підтримують концепцію двобічної взаємодії між порушеннями функції кишківнику та перебігом епілепсії [5].

Серед функціональних розладів ШКТ важливе місце посідає синдром подразненого кишківнику (СПК). У великому популяційному дослідженні, що включало 32 122 пацієнтів із СПК та 63 295 осіб без нього, епілепсію реєстрували частіше у групі СПК — 2,54 проти 1,86 випадку на 1000 людино-років. Після врахування супутніх чинників наявність СПК асоціювалася з підвищенням ризику розвитку епілепсії приблизно на 30% (скоригований коефіцієнт ризику 1,30; 95% довірчий інтервал (ДІ) 1,17–1,45) [4]. В іншому дослідженні серед пацієнтів з уже встановленою епілепсією СПК виявляли у 16% випадків, тоді як у контрольній групі — у 3% (p=0,04) [6]. Ці результати свідчать про асоціацію між СПК та епілепсією, однак не доводять причинно-наслідкового зв’язку між ними.

У контексті гастроінтестинальної коморбідності при епілепсії на увагу також заслуговує гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ). Її типові прояви — печія, регургітація та загруднинний або епігастральний дискомфорт — можуть співіснувати з пароксизмальними гастроінтестинальними симптомами та потребувати диференціації з іктальними віс­церальними проявами. Дані щодо причинного зв’язку між ГЕРХ та епілепсією залишаються обмеженими. У двоспрямованому дослідженні методом менделівської рандомізації генетична схильність до ГЕРХ асоціювалася з невеликим підвищенням ймовірності епілепсії, однак отримані результати потребують подальшого клінічного підтвердження [7].

При целіакії можливе поєднання гастроінтестинальних та неврологічних проявів. У дослідженні дітей із целіакією патологічні зміни ЕЕГ частіше виявляли до початку безглютенової дієти, а на тлі її дотримання відзначали зниження частоти неврологічних симптомів і патологічної біоелектричної активності. Ці дані не означають необхідності рутинного скринінгу на целіакію всіх пацієнтів з епілепсією, однак обстеження є доцільним за наявності хронічної діареї, зменшення маси тіла, залізодефіцитної анемії, інших нутритивних дефіцитів або супутніх автоімунних захворювань [8].

Щодо запальних захворювань кишківнику, їх зв’язок із низкою неврологічних станів підтверджується систематичними даними, однак якісних когортних досліджень, достатніх для достовірної оцінки ризику епілепсії, наразі недостатньо. Тому прямий причинний зв’язок між запальними захворюваннями кишківнику та епілепсією не слід вважати доведеним [9].

Таким чином, гастроінтестинальні симптоми у пацієнта з епілепсією потребують послідовної оцінки їх походження: спочатку слід визначити, чи можуть вони бути іктальними або постіктальними проявами, а далі — виключити самостійну органічну або функціональну патологію ШКТ. Такий підхід дозволяє уникнути як необґрунтованої зміни протинападової терапії, так і недооцінки гастроентерологічної коморбідності.

Патологія печінки та гепатобіліарної системи: значення для вибору протинападової терапії

Патологія печінки має особливе значення для пацієнтів з епілепсією, оскільки біотрансформація значної частини протинападових препаратів відбувається саме в печінці. При зниженні її функціонального резерву можуть змінюватися печінковий кліренс, ступінь зв’язування препаратів із білками плазми крові та їх системна експозиція, що впливає як на ефективність лікування, так і на ризик токсичності. Тому при виборі терапії важливо враховувати шлях метаболізму препарату, потенціал лікарських взаємодій, ступінь зв’язування з білками плазми крові та можливу гепатотоксичність [10].

Клінічну значущість медикаментозного ураження печінки демонструють дані Мережі з вивчення медикаментозно-індукованого ураження печінки (Drug-Induced Liver Injury Network — DILIN). Серед 1711 достовірних або ймовірних випадків медикаментозного ураження печінки (drug-induced liver injury — DILI) 66 (3,9%) були пов’язані із застосуванням протинападових препаратів. Найчастіше серед причин фігурували ламотриджин (n=18), фенітоїн (n=16), карбамазепін (n=11) і вальпроат (n=10). Серед цих пацієнтів 5 померли, а 3 потребували трансплантації печінки. Водночас частка протинападових препаратів із усіх випадків медикаментозного ураження печінки зменшилася з 8,5% у період 2004–2007 рр. до 2,6% у 2015–2020 рр. (p=0,01) [11].

Фармаконаглядові дані також свідчать, що частота повідомлень про ураження печінки відрізняється залежно від конкретного протинападового препарату. В аналізі понад 2,6 млн повідомлень, зареєстрованих у базі даних Управління з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA) Adverse Event Reporting System (FAERS), виявлено 2175 повідомлень про медикаментозне ураження печінки, пов’язане із застосуванням протинападових препаратів; 97,2% таких випадків були віднесені до серйозних небажаних реакцій. Найвираженіші фармаконаглядові сигнали щодо ураження печінки встановлено для карбамазепіну, фенобарбіталу, окскарбазепіну, фенітоїну та вальпроату [12].

Спектр печінкових реакцій, пов’язаних із застосуванням протинападових препаратів, не обмежується гострим медикаментозним ураженням печінки. Він може включати транзиторне підвищення активності печінкових ферментів (аланінамінотрансферази (АлАТ) та аспартатамінотрансферази (АсАТ)), гепатоцелюлярне або холестатичне ураження, імунно-алергічні реакції, мітохондріальну токсичність, стеатоз і рідкісні випадки тяжкого некрозу печінки [9]. Окремої уваги потребує медикаментозна реакція з еозинофілією та системними симптомами (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms — DRESS), при якій ураження печінки може поєднуватися з лихоманкою, шкірним висипом, еозинофілією та іншими системними проявами (табл. 2) [11].

Таблиця 2. Основні варіанти ураження печінки при застосуванні протинападових препаратів [10–12]

Особливої уваги потребують пацієнти із хронічними захворюваннями печінки. Зниження печінкового кровотоку та активності ферментних систем може змінювати кліренс препаратів, а гіпоальбумінемія — збільшувати вільну фракцію засобів із високим ступенем зв’язування з білками плазми крові. У таких умовах стандартна доза може забезпечувати іншу системну експозицію, ніж у пацієнта зі збереженою функцією печінки [10].

З практичної точки зору, перед початком або зміною протинападової терапії у пацієнта з патологією печінки доцільно оцінити активність АлАТ і АсАТ, ГГТ, рівень білірубіну, показники холестазу та альбуміну. Частоту й обсяги подальшого лабораторного контролю слід визначати з урахуванням вихідного стану печінки, властивостей препарату, супутньої терапії та появи клінічних симптомів. Виявлені зміни необхідно враховувати під час індивідуального вибору протинападового препарату.

Епілепсія та шлунково-кишковий тракт: двобічний зв’язок і роль осі «кишківник — головний мозок»

При епілепсії вісь «кишківник — головний мозок» розглядають як один із потенційних модифікаторів нейрональної збудливості. Кишкова мікробіота та її метаболіти можуть впливати на центральну нервову систему (ЦНС) через блукаючий нерв, гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникову вісь, імунні механізми та стан кишкового і гематоенцефалічного бар’єрів. Дисбіоз потенційно може зумовлювати системну імунну активацію та нейрозапалення, тоді як коротколанцюгові жирні кислоти та інші мікробні метаболіти беруть участь у регуляції бар’єрної функції, активності мікроглії та нейромедіаторного балансу (рис. 1) [14].

Рисунок 1. Основні механізми взаємодії в системі «мікробіота — кишечник — головний мозок» при епілепсії [14]

Примітки: ГГН — гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникова вісь; CRF — кортиколіберин; АКТГ — адренокортикотропний гормон; 5-НТ — серотонін; ГАМК (GABA) — γ-аміномасляна кислота; ЛПС (LPS) — ліпополісахарид; КЖК (SCFAs) — коротколанцюгові жирні кислоти; ГЕБ — гематоенцефалічний бар’єр.

Клінічні дані свідчать про відмінності складу кишкової мікробіоти у пацієнтів з епілепсією порівняно зі здоровими особами, однак результати досліджень залишаються неод­норідними. У систематичному огляді та метааналізі 14 досліджень α-різноманіття, яке характеризує різноманіття мікробіоти в межах окремого зразка, істотно не відрізнялося між групами. Водночас при епілепсії виявляли більшу відносну кількість Verrucomicrobia (SMD 0,35; 95% ДІ 0,08–0,62; p=0,01) та Akkermansia і меншу — Lactobacillus [15]. В іншому метааналізі 16 досліджень типу «випадок — контроль», що охопив 438 пацієнтів з епілепсією та 369 здорових осіб, статистично значущі міжгрупові відмінності β-різноманіття виявлено у 8 з 11 досліджень, у яких оцінювали цей показник. Крім збільшення відносної кількості Verrucomicrobia, при епілепсії відзначали зменшення кількості Roseburia, Blautia та Dialister [16]. Висока гетерогенність результатів може бути пов’язана з відмінностями за віком, фенотипом епілепсії, характером харчування та протинападовою терапією, тому специфічний для епілепсії профіль кишкової мікробіоти наразі не визначений.

Особливий інтерес становлять дані, отримані до початку протинападової терапії, оскільки вони дають змогу знизити вплив лікування на результати. У дослідженні за участю 32 дітей із вперше діагностованою епілепсією та 40 здорових дітей медіана індексу Chao1, що характеризує видове багатство мікробіоти, була нижчою у групі епілепсії — 134 проти 159,7 (p=0,043). Загальний склад мікробіоти також статистично значуще відрізнявся між групами за показниками β-різноманіття (p=0,001). Через 2–3 роки лікування повторні зразки вдалося отримати лише у 8 дітей; у цій невеликій підгрупі склад мікробіоти статистично значуще відрізнявся від вихідного (p=0,001) [17].

Окремим перспективним напрямом є дослідження змін осі «мікробіота — кишківник — головний мозок» як потенційних біомаркерів ризику та терапевтичних мішеней при епілепсії. Черепно-мозкова травма може пошкоджувати кишковий епітелій, підвищувати проникність кишкового бар’єра та змінювати склад і метаболічну активність мікробіоти. Для прогнозування ризику посттравматичної епілепсії вивчають кишковий білок, що зв’язує жирні кислоти, рівень ліпополісахариду в плазмі крові, а також склад кишкової мікробіоти та профіль її метаболітів [18]. Особливу увагу приділяють коротколанцюговим жирним кислотам (short-chain fatty acids — SCFAs), які можуть впливати на судомну активність шляхом підтримання цілісності кишкового та гематоенцефалічного бар’єрів, а також регуляції імунної відповіді й нейрозапалення. Водночас ці показники ще не можна використовувати самостійно для прогнозування ризику або лікування епілепсії: їхнє діагностичне й терапевтичне значення потребує підтвердження в подальших клінічних дослідженнях [18, 19].

Таким чином, епілепсія асоціюється зі змінами кишкової мікробіоти, однак специфічних і відтворюваних змін її складу, характерних саме для епілепсії, наразі не встановлено. На склад кишкової мікробіоти можуть впливати вік, фенотип епілепсії, харчування та протинападова терапія, що ускладнює оцінку самостійної ролі дисбіозу в епілептогенезі.

Вплив патології ШКТ на ефективність протинападової терапії та ризик фармакорезистентності

Супутня патологія ШКТ може впливати на ефективність протинападової терапії через зміну всмоктування, швидкості кишкового транзиту, кислотності шлункового вмісту, площі абсорбції, кишкового та печінкового метаболізму лікарських засобів. Особливого значення ці механізми набувають при повторному блюванні, тривалій діареї, мальабсорбції, активних захворюваннях тонкої кишки та після хірургічних втручань на ШКТ. Тому недостатній контроль нападів не завжди означає істинну фармакорезистентність. Це підтверджують результати тривалого спостереження 404 дорослих пацієнтів з епілепсією, середня тривалість якого становила 8,5±3,0 року. Супутню патологію травної системи виявлено у 88 (21,7%) пацієнтів; для порівняння була сформована група із 87 хворих без гастроінтестинальної коморбідності, зіставних за віком і тривалістю епілепсії. Серед пацієнтів із захворюваннями травної системи частка фармакорезистентних форм становила 61,2%. Найбільш несприятливим виявилося поєднання епілепсії з хронічною патологією гепатобіліарної системи. Серед можливих механізмів недостатньої ефективності лікування розглядали порушення всмоктування і транспорту препаратів, а також зміни їх печінкового метаболізму [20].

Найбільш наочно вплив ШКТ на експозицію протинападових препаратів простежується після баріатричних операцій. Після шунтування шлунка або рукавної гастректомії змінюються рН, швидкість випорожнення шлунка, площа всмоктування та час контакту препарату зі слизовою оболонкою кишківнику. В огляді, присвяченому веденню пацієнтів з епілепсією після баріатричних операцій, показано, що ці зміни можуть по-різному впливати на окремі протинападові препарати. Автори рекомендують уникати форм із пролонгованим вивільненням та, за можливості, визначати концентрацію препаратів у крові до і після оперативного втручання [20]. Клінічне значення цього ефекту продемонстровано в ретроспективному дослідженні за участю 46 пацієнтів із судомами або епілепсією, які перенесли баріатричні операції. Медіана спостереження становила 60 міс (діапазон 9–220 міс). Після операції у 9 (19,6%) пацієнтів відзначено погіршення контролю нападів, причому у 5 (10,8%) напади виникли вже протягом перших 6 міс. Субтерапевтичні концентрації протинападових препаратів виявлено у 5 пацієнтів, супратерапевтичну — в одного; протягом перших 6 міс дозу довелося підвищити у 5 та знизити у 5 пацієнтів [22].

Важливо, що напрямок фармакокінетичних змін після операції може бути непередбачуваним. В огляді фармакокінетичних досліджень після баріатричних втручань наведено дані лише 5 пацієнтів, які отримували леветирацетам: через 2–4 тиж після операції в 1 хворого концентрація препарату знизилася приблизно на 66%, що супроводжувалося почастішанням нападів і потребувало подвоєння дози, тоді як в іншого вона підвищилася на 156%, після чого дозу знизили на 23%. У трьох інших пацієнтів через 18–32 тиж концентрація була на 14–23% вищою за вихідну без клінічних наслідків [23]. Ці спостереження не можна екстраполювати на всіх пацієнтів, однак вони демонструють, наскільки індивідуально може змінюватися експозиція препарату після втручань на органах ШКТ.

Наведені дані свідчать, що недостатня ефективність протинападової терапії при патології ШКТ може бути зумовлена не лише властивостями самого препарату, а й низкою потенційно коригованих чинників, які впливають на його всмоктування, метаболізм, системну експозицію та регулярність прийому (табл. 3).

Таблиця 3. Потенційні причини недостатньої ефективності протинападової терапії при патології ШКТ та шляхи їх корекції [20, 21, 23]

Отже, погіршення контролю нападів на тлі патології ШКТ не слід автоматично трактувати як фармакорезистентність. Перед зміною терапевтичної стратегії доцільно оцінити прихильність до лікування, наявність блювання, діареї та ознак мальабсорбції, перенесені операції на ШКТ, функцію печінки й нирок, супутню фармакотерапію та потенційні лікарські взаємодії. За клінічної необхідності додаткову інформацію може надати терапевтичний моніторинг концентрації протинападового препарату в крові.

Вибір протинападових препаратів при захворюваннях ШКТ

У пацієнтів з епілепсією та супутньою патологією травної системи або печінки вибір протинападового препарату має ґрунтуватися не лише на його ефективності щодо певного типу нападів, але й на фармакокінетичному профілі. Практичне значення мають ступінь печінкового метаболізму, шлях елімінації, зв’язування з білками плазми крові, потенціал лікарських взаємодій та необхідність корекції дози при порушенні функції печінки або нирок (табл. 4).

Таблиця 4. Фармакокінетичні особливості окремих протинападових препаратів та їх практичне значення при супутній патології ШКТ і печінки [1, 11, 24, 25]

Окрім фармакокінетичного профілю, при виборі протинападового препарату для пацієнта із супутньою патологією ШКТ слід ураховувати спектр його небажаних реакцій з боку органів травлення. Гастроінтестинальні побічні ефекти належать до найчастіших причин поганої переносимості та зниження прихильності до лікування, а частина з них (нудота, блювання, діарея) може додатково погіршувати всмоктування препаратів. Вираженість і спектр таких реакцій істотно відрізняються між окремими протинападовими препаратами (табл. 5).

Таблиця 5. Найпоширеніші побічні ефекти протинападових препаратів з боку органів травлення [2]

Зміни у структурі застосування протинападових препаратів протягом останніх десятиліть відображають поступовий перехід до засобів зі сприятливішими фармакокінетичними характеристиками та нижчим потенціалом лікарських взаємодій. За даними аналізу, проведеного у США, у період 2004–2018 рр. кількість призначень фенітоїну зменшилася приблизно на 81%, вальпроату — на 91%, тоді як ламотриджину зросла на 238% — із 3,42 до 11,58 млн на рік [10] (рис. 2). Водночас знижувалася частота медикаментозного ураження печінки, пов’язаного з протинападовими препаратами, що автори частково пояснювали рідшим застосуванням засобів із вищим гепатотоксичним потенціалом. Суттєво, що в Україні призначення вальпроєвої кислоти тримаються на порівняно високому рівні протягом останніх 10 років. При цьому також зростає кількість призначень ламотриджину і, до того ж, — леветирацетаму (рис. 3).

Рисунок 2. Динаміка річної кількості призначень ламотриджину, фенітоїну, карбамазепіну та вальпроату у США у 2004–2018 рр. [11]

Рисунок 3. Кількість призначень лікарських засобів групи АТС N03 «Протиепілептичні засоби» у період 2015–2025 рр. в Україні (за даними проєкту «Rx test — Моніторинг призначень лікарських засобів» компанії «Proxima Research»)

Серед препаратів, представлених у табл. 4, леветирацетам вирізняється мінімальною залежністю від печінкового метаболізму та низьким потенціалом фармакокінетичних взаємодій. Близько 66% його дози виділяється нирками в незміненому вигляді, метаболізм не залежить від системи цитохрому P450 (CYP), а зв’язування з білками плазми крові становить менше 10% [24]. Такий профіль може бути перевагою при захворюваннях печінки та поліпрагмазії [26]. У проспективній когорті DILIN випадків медикаментозного ураження печінки, пов’язаного з леветирацетамом, не зареєстровано [10]. Через переважно ниркову елімінацію дозу препарату необхідно коригувати відповідно до функції нирок [27].

Важливе практичне значення має взаємодія ламотриджину з вальпроатом, який знижує його кліренс і підвищує експозицію, тому така комбінація потребує застосування нижчої початкової дози та повільнішої титрації. Додатковою практичною перевагою ламотриджину є наявність диспергованої форми, яку залежно від інструкції до конкретного препарату можна проковтнути цілою або попередньо розчинити у воді. Така форма може полегшувати прийом препарату в пацієнтів із дисфагією або труднощами ковтання таблеток [25].

Недостатній контроль нападів у пацієнта із супутньою патологією ШКТ не слід автоматично розцінювати як фармакорезистентність. Відповідно до визначення Міжнародної протиепілептичної ліги (International League Against Epilepsy — ILAE), фармакорезистентну епілепсію встановлюють у разі невдачі 2 переносимих, правильно вибраних і належно застосованих схем протинападової терапії — у монотерапії або комбінації — щодо досягнення стійкої відсутності нападів [28]. Перед таким висновком необхідно перевірити правильність діагнозу та класифікації нападів, відповідність обраного препарату типу нападів, адекватність дози й тривалості лікування, а також прихильність пацієнта. За наявності патології ШКТ додатково слід оцінити можливі порушення всмоктування, блювання або діарею, супутню терапію, лікарські взаємодії та функцію печінки й нирок (рис. 4).

Рисунок 4. Практичний алгоритм ведення пацієнта з епілепсією та супутньою патологією ШКТ [1, 20, 27]

На завершення слід зазначити, що патологія ШКТ і печінки може змінювати ефективність та безпеку протинападової терапії. Тому вибір препарату має бути індивідуалізований з урахуванням типу нападів, функції печінки й нирок, особливостей всмоктування, шляху елімінації та потенціалу лікарських взаємодій.

UA-LAMO-PUB-102026-625 від 14.10.2026

Список використаної літератури

• 1. Vidaurre J, Gedela S, Yarosz S. Antiepileptic drugs and liver disease. Pediatr Neurol. 2017;77:23–36. https://doi.org/10.1016/j.pediatrneurol.2017.09.013
• 2. Obaid S, Zerouali Y, Nguyen DK. Insular Epilepsy: Semiology and Noninvasive Investigations. J Clin Neurophysiol. 2017 Jul;34(4):315-323. doi: 10.1097/WNP.0000000000000396.
• 3. Al-Beltagi M, Saeed NK. Epilepsy and the gut: perpetrator or victim? World J Gastrointest Pathophysiol. 2022;13(5):143–156. https://doi.org/10.4291/wjgp.v13.i5.143
• 4. Avorio F, Cerulli Irelli E, Morano A, et al. Functional gastrointestinal disorders in patients with epilepsy: reciprocal influence and impact on seizure occurrence. Front Neurol. 2021;12:705126. https://doi.org/10.3389/fneur.2021.705126
• 5. Chen CH, Lin CL, Kao CH. Irritable bowel syndrome increases the risk of epilepsy: a population-based study. Medicine (Baltimore). 2015;94(36):e1497. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000001497
• 6. Camara-Lemarroy CR, Escobedo-Zúñiga N, Ortiz-Zacarias D, et al. Prevalence and impact of irritable bowel syndrome in people with epilepsy. Epilepsy Behav. 2016;63:29–33. https://doi.org/10.1016/j.yebeh.2016.05.041
• 7. Liu X, Wei T, Shi L, et al. Causal relationship between gastroesophageal reflux disease, Barrett’s esophagus, and epilepsy: a bidirectional Mendelian randomization study. Brain Behav. 2023;13(9):e3117. https://doi.org/10.1002/brb3.3117
• 8. Żochowska-Sobaniec M, Jarocka-Cyrta E, Lotowska JM, Sobaniec P. Effects of a gluten-free diet on brain bioelectrical activity and neurological symptoms in children with celiac disease: a study using EEG assessment. J Clin Med. 2025;14(3):725. https://doi.org/10.3390/jcm14030725
• 9. Zamani M, Ebrahimtabar F, Alizadeh-Tabari S, et al. Risk of common neurological disorders in adult patients with inflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis. Inflamm Bowel Dis. 2024;30(11):2195–2204. https://doi.org/10.1093/ibd/izae012
• 10. Bunch M, Klocke S, Woodrich N, et al. Antiseizure treatments and liver injury: expect (and prevent) the unexpected. Epilepsy Curr. 2026. https://doi.org/10.1177/15357597251403348
• 11. Chalasani N, Bonkovsky HL, Stine JG, et al. Clinical characteristics of antiepileptic-induced liver injury in patients from the DILIN prospective study. J Hepatol. 2022;76(4):832–840. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.12.013
• 12. Kamitaki BK, Minacapelli CD, Zhang P, et al. Drug-induced liver injury associated with antiseizure medications from the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS). Epilepsy Behav. 2021;117:107832. https://doi.org/10.1016/j.yebeh.2021.107832
• 13. Petrović S, Kovačević M, Kovačević SV, Miljković B. Hepatotoxicity of newer antiseizure medications in children: an overview and disproportionality analysis of VigiBase. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2024;20(3):165–173. https://doi.org/10.1080/17425255.2024.
  2322114
• 14. Zhu H, Wang W, Li Y. The interplay between microbiota and brain-gut axis in epilepsy treatment. Front Pharmacol. 2024;15:1276551. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1276551
• 15. He X, Zhang Y. Changes in gut flora in patients with epilepsy: a systematic review and meta-analysis. Front Microbiol. 2024;15:1480022. https://doi.org/10.3389/fmicb.2024.1480022
• 16. Mousavi SM, Younesian S, Ejtahed HS. The alteration of gut microbiota composition in patients with epilepsy: a systematic review and meta-analysis. Microb Pathog. 2025;199:107266. https://doi.org/10.1016/j.micpath.2024.107266
• 17. Fujishiro A, Tsuji S, Akagawa S, et al. Analysis of treatment-naïve gut microbiota in children with new-onset epilepsy. Pediatr Res. 2026. https://doi.org/10.1038/s41390-026-04996-4
• 18. Mazarati AM, Million M, Larauche M, Galanopoulou AS. Gut-microbiota-brain axis as a potential source of susceptibility/risk biomarkers for post-traumatic epilepsy: an opinion review. Exp Neurol. 2026;405:115940. https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2026.115940
• 19. Yan R, Zhang L, Chen Y, et al. Therapeutic potential of gut microbiota modulation in epilepsy: a focus on short-chain fatty acids. Neurobiol Dis. 2025;209:106880. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2025.106880
• 20. Мар’єнко ЛБ. Про вплив коморбідної патології травної системи у хворих з епілепсією на терапевтичний патоморфоз захворювання. Український медичний альманах. 2013;16(4, додаток):47–51.
• 21. Brown CS, Rabinstein AA, Nystrom EM, et al. Antiseizure medication use in gastric bypass patients and other post-surgical malabsorptive states. Epilepsy Behav Rep. 2021;16:100439. https://doi.org/10.1016/j.ebr.2021.100439
• 22. Triplett JD, Simpson HD, Clemmons RS, et al. The effect of weight reduction surgery on the efficacy and tolerability of epilepsy pharmacotherapy. Epilepsy Behav. 2021;124:108307. https://doi.org/10.1016/j.yebeh.2021.108307
• 23. Lau C, van Kesteren C, Smeenk R, et al. Impact of bariatric surgery in the short and long term: a need for time-dependent dosing of drugs. Obes Surg. 2023;33(10):3266–3302. https://doi.org/10.1007/s11695-023-06770-5
• 24. Patsalos PN. Pharmacokinetic profile of levetiracetam: toward ideal characteristics. Pharmacol Ther. 2000;85(2):77–85. https://doi.org/10.1016/S0163-7258(99)00052-2
• 25. Compendium. Ламотрин^® таблетки дисперговані: інструкція для медичного застосування. Київ: ТОВ «МОРІОН». https://compendium.com.ua/dec/557541/
• 26. Brockmöller J, Thomsen T, Wittstock M, et al. Pharmacokinetics of levetiracetam in patients with moderate to severe liver cirrhosis (Child–Pugh classes A, B, and C): characterization by dynamic liver function tests. Clin Pharmacol Ther. 2005;77(6):529–541. https://doi.org/10.1016/j.clpt.2005.02.003
• 27. Patsalos PN. Clinical pharmacokinetics of levetiracetam. Clin Pharmacokinet. 2004;43(11):707–724. https://doi.org/10.2165/00003088-200443110-00002
• 28. Kwan P, Arzimanoglou A, Berg AT, et al. Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia. 2010;51(6):1069–1077. https://doi.org/10.1111/j.1528-1167.2009.02397.x

Надійшла до редакції/Received: 03.09.2026
Прийнято до друку/Accepted: 07.09.2026